拉米夫定耐药性研究进展
恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果与耐药性研究
类似物可通过抑制 乙型肝炎病毒 复制 ，降低 Ｈ Ｂ Ｖ—Ｄ Ｎ Ａ的作 用快速而 明显 ，口服 给药方便 ，且 药物 不 良反 应 比较 少 ，被
广泛应用于慢性 乙型肝 炎患者 的抗 病毒 治疗 中… 。但大 多数 接受核苷酸类似物治疗 的患者难 以在短 时间内实现持久应答 ， 必须接受长期 的治疗 ，这就增加 了出现抗 病毒 耐药 的风险 Ｊ 。 本研究患者在 用药后 ２ ４～４ ８周 ，拉米夫 定治 疗组 出现 １ １例 耐药 ，而恩替卡韦组未发现 耐药 病例 ，提示 恩替卡 韦较 少引 起耐药 ，临床使用较拉米夫定更安全 。
表 ２ 两组患者治疗后 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 转阴率比较 （ ｎ（ ％） ］
床 确诊 明确 ，符 合 ２ ０ ０ ５年 １ ２月 中华 医学 会肝病 学分 会 、感 染 病学分会 制定 的 《 慢性 乙型肝 炎防 治指南》 标 准 ；采 用 恩 替 卡韦或拉米夫定进行抗 病毒治疗 ，且在治疗前 １ ２个月 内未 接 受过其他抗病 毒药 物或免 疫调 节剂 治疗 ；病例 资料完 整可 靠 ；患者知 情同意 ，自愿参加 本次研究 。
界 的广泛重视 ，拉米夫 定是最 早被批 准用 于治疗慢 性 乙型肝 炎 的核苷酸类似物 。越来越 多 的循证 医学研 究表 明 ，核苷 酸
１ ． ２ ． ３ 观察指标
—
分别在 药 物治疗 后 ８周 、１ ２周 、２ ４周 和
４ ８周观察两组耐药情况 及 Ａ Ｌ Ｔ复常率 、Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ转 阴率 、Ｈ Ｂ Ｖ
临床合理用药 ２ ０ １ ３年 ９月 第 ６卷 第 ９ Ｃ期
・ ５ １・
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用 药指 导 ・
恩 替 卡 韦 和 拉 米 夫 定 治 疗 慢 性 乙型肝 炎 的效果 与 耐 药性 研 究
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察【摘要】拉米夫定 ( lamivudine, lam) 是核苷类似物，对慢性乙型肝炎有特殊效果。
乙肝患者长期服用拉米夫定将产生耐药性，从而影响治疗效果。
本文在研究拉米夫定临床疗效的基础上，辅以特殊药物取得较好的效果。
【关键词】拉米夫定；乙型肝炎；疗效观察慢性乙型肝炎是一种世界性疾病，也是发病率最高的传染病之一。
慢性乙型肝炎在我国的发病率是非常高的，据有关资料显示，我国约有1/10的人口为hbsag携带者，其中1/3有肝受损现象。
拉米夫定能够抵制乙肝病毒dna复制，从而起到对病情的控制作用，但长期的使用过程中，病毒部分基因发生变异，耐药性大大增加，甚至出现hbv dna水平升高或肝功能恶化的现象。
因此，探索一条以拉米夫定为主疗药物的全新治疗方案，提高治疗效果非常重要。
1资料与方法1.1一般资料。
从2008至2010年选择64例符合条件的耐药型慢性乙肝患者住院和治疗。
将40例患者随机分成两组，一组为观察组，另一组为对照组。
随机分组后的人员比例为：观察组共20例，男女各10例，平均年龄为37岁；对照组共20例，男女各10例，平均年龄38岁。
以上分组较均匀，具有良好的可比性。
1.2纳入标准。
（1）病例组的治疗方案符合国家2000年修订的病毒性肝炎防治及诊断标准；（2）拉米夫定治疗6个月以上，且患者年龄在20～50岁之间；（3）血清hbv dna转阴后出现hbv dna反弹至5log10拷贝/ml以上，伴丙氨酸氨基转移酶(alt)正常后再次上升大于正常高值2倍，实验室证实ymdd变异。
1.3排除标准。
（1）本试验只针对hbv的效果研究，提前排除hdv、hav、hiv等重叠感染其他传染性疾病（2）合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等；（3）排除使用过其它干扰素、核苷类药物或免疫调节剂等；1.4应用方案。
本试验在继续服用拉米夫定100 mg，1次/d的基础上，观察组辅以阿德福韦酯10 mg，1次/d，口服；对照组则继续按照上述剂量使用拉米夫定。
拉米夫定替诺福韦
拉米夫定替诺福韦过去国内对HIV暴露后预防（PEP）和暴露前预防（PrEP）的相关宣教都比较少，近2年，随着需求的增加，各种媒体关于药物预防的知识逐渐增多，专业机构也经常接到相关咨询。
最近国产拉米夫定替诺福韦（3TC+TDF）上市，为PEP药物方案提供了经济实惠的选择。
拉米夫定替诺福韦（3TC+TDF）于2019年1月15日获得CFDA认证。
生物等效性试验支持两种制剂具有生物等效性。
拉米夫定替诺福韦主要药代动力学参数均符合生物等效的判定标准。
已有研究表明，3TC+TDF+LPV/r方案在120周的随访期间能有效病毒抑制，病毒学抑制率分别达到70%（＜40 拷贝/mL）和90%（＜400 拷贝/mL）。
拉米夫定替诺福韦的优势✔ TDF和3TC为理想搭档3TCTDF联用可显著抑制病毒DNA链合成延长，抑制HIV-1反转录酶活性，有效控制病毒复制。
具有超过20年的疗效和安全性。
研究903对3TC+TDF+EFV 方案随访192周病毒学应答结果发现，每日一次TDF/3TC/EFV方案表现出持续的抗反转录病毒活性，且在HIV初治感染者中持续4年获得良好的耐受性。
✔疗效显著，不良反应少，安全性好我国一项前瞻性队列纳入300例HIV/AIDS成年患者，给予TDF+3TC+EFV初始HAART 48周，HAART 12周HIV病毒抑制率（VL＜40 拷贝/mL所占比例）为46.53%，48周时为98.58%。
48周时CD4+ T淋巴细胞≥350个/μL患者从基线42.55%上升到79.08%，说明能在短期内有效控制患者血浆中HIV病毒复制及升高外周CD4+ T淋巴细胞数量。
注：A组为高基线VL组（基线HIV VL≥105拷贝/mL），B组为低基线组（基线HIV VL＜105拷贝/mL）在对不良反应的研究中，TDF+3TC+EFV组合对初治患者48周的不良反应主要为神经系统症状、胃肠道反应、肝功能不全、皮疹、肾功能损害等，主要发生在前1个月，随后耐受不良逐渐下降。
恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙肝患者的疗效和耐受性:一项剂量范围研究
恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙肝患者的疗效和耐受性：一项剂量范围研究Gish R.G;Hadziyannis S.J.;陈云茹【期刊名称】《世界核心医学期刊文摘：胃肠病学分册》【年(卷),期】2006(0)4【摘要】Background &Aims: Entecavir is a nucleoside analogue with potent in vitro activity against lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV). This randomized, dose-ranging, phase 2 study compared the efficacy and safety of entecavir with lamivudine in lamivudine-refractory patients. Methods: Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and -negative patients (n = 182), viremic despite lamivudine treatment for ≥24 weeks or having documented lamivudine resistance substitutions, were switched directly to entecavir (1.0, 0.5, or 0.1 mg daily) or continued on lamivudine (100 mg daily) for up to 76 weeks. Results: At week 24, significantly more patients receiving entecavir 1.0 mg (79%) or 0.5 mg (51%) had undetectable HBV DNA levels by branched chain DNA assay compared with lamivudine (13%; P < .0001). Entecavir 1.0 mg was superior to entecavir 0.5 mg for this end point (P < .01). After 48 weeks, mean reductions in HBV DNA levels were 5.06, 4.46, and 2.85 log10 copies/mL on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg, respectively, significantly higher than 1.37 log10 copies/mL on lamivudine. Significantly higher proportions of patients achieved normalization of alanine aminotransferase levels on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg (68%,59%, and 47%, respectively) than on lamivudine (6%). One vir ologic rebound due to resistance occurred (in the 0.5 mg group). Conclusions: In HBeAg-positive and HBeAg-negative lamivudine-refractory patients, treatment with entecavir 1.0 and 0.5 mg daily was well tolerated and resulted in significa nt reductions in HBV DNA levels and normalization of alanine aminotransferase le vels. One milligram of entecavir was more effective than 0.5 mg in this populati on.【总页数】2页(P21-22)【关键词】恩替卡韦;慢性乙肝;耐药患者;核苷类似物;乙型肝炎;DNA;病毒血症;平均下降率【作者】Gish R.G;Hadziyannis S.J.;陈云茹【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R512.62【相关文献】1.阿德福韦联合拉米夫定与恩替卡韦治疗耐药性慢性乙肝疗效比较 [J], 邰立慧2.恩替卡韦联合替诺福韦与恩替卡韦联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎患者疗效比较 [J], 徐建明;李兵;游红勇;宿冬远;张玲;李富宇;周荣幸3.恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙肝患者研究 [J], 张玉泉4.医用臭氧联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的疗效观察 [J], 简希尧;廖晓辉;利旭辉;肖春花;陈海英5.恩替卡韦分散片联合不同剂量异甘草酸镁治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的疗效及安全性 [J], 高德群因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
乙肝病毒耐药性进展
表 体外交叉耐药性实验结果1
药物
拉米夫定
Lamivudine
恩曲他滨
Emtricitabine
拉米夫定耐药 株
耐药
阿德福韦耐药株
rtN236T rtA181V
有效
部分耐药
耐药
有效
部分耐药
恩替卡韦耐 药株 耐药
未知
替比夫定
Telbivudine
克拉夫定
Clevudine
耐药 耐药
有效 部分耐药
耐药 耐药
赖氨酸
K
lysine
NH2-CH2-CH2-CH2-CH2CH(NH2)-COOH
名称 丝氨酸
一.脂肪族氨基酸(4)
单字母 符号 S
全名 Serine
结构式 OH-CH2-CH(NH2)-COOH
苏氨酸 天冬酰胺
T
Threonine
N
Asparagi
-ne
CH3-CH(OH)-CH(NH2)COOH
• 1.4 rtM250V （rt蛋氨酸250缬氨酸）*（还有rtM204I/V/S）
附 • 常见氨基酸的分类【B】
（-OH羟基、-NH2氨基、-COOH羧基）
名称 甘氨酸 丙氨酸 缬氨酸
一.脂肪族氨基酸（1）
单字母 符号 G
全名
结构式
glycine
CH2-COOH
| NH3
A V
alanine Valine
因此，rtv173L和rtL180M变异经常与 YMDD变异同时发生在拉米夫定耐药 病毒株上。
• 恩曲他滨和替比夫定的分子结构与拉 米夫定十分相似。恩曲他滨和替比夫 定引起的耐药突变与拉米夫定耐药引 起的突变基本相同。
阿德福韦治疗拉米夫定变异耐药慢性乙型肝炎80例疗效观察
阿德福韦治疗 ６ 月时复查 Ｈ Ｖ—Ｄ Ａ定 量及肝功 能 个 Ｂ Ｎ
指标 ， 其中 ７ 例 （２５％） ｖ Ｎ ４ ９． 咖 ＿Ｄ Ａ水平不 同程度下降 ： 下
本组慢性 乙型肝炎患者 ８ ， ０例 曾用拉米夫 降 １ｏ ｇ拷贝／ ｌ ｌ ｍ 、 拷 贝／ ｌ ３例 、 ｏ 拷 贝／ ｌ ７ ６例 ２ｌ ｇ ｏ ｍ ４ ３ｌ ｇ ｍ １ 例 、 拷 贝／ ｌ ４ｌ ｇ ｏ ｍ ８例。 随着 Ｈ Ｖ—Ｄ Ａ水平 下降 ， Ｂ Ｎ 肝功 能
维普资讯
浙江临床医学 ２０ ０７年 ５ 月第 ９卷第 ５期
表 ３ 革兰阳性球 菌对抗生素的耐药率 （ 。 ｎ ％）
・
６６ ・ ９
使细菌产生 了超广谱 一内酰胺 酶 （ ｔ） ｍＳ ￣有关 ＿ ， ５ 超广谱 Ｊ
一
内酰胺酶水解青霉素类 、 头孢菌素类 、 曲南药物 ， 氨 造成这
２柳 继 光 ， 晓 英 ， 霞 ． 尿 生 殖 道 支 原 体 检 测 及 对 ８种 抗 生 素 的 邱 宋 泌
体外抗茵活性研 究 ． 中华医院感染学杂志 ，０５ １ （ ）１７～１８ ２０ ，５ ２ ：３ ３．
志 ２０ ．４ ４ ：７ ． ０ ４ １ （）４ １
谢 中华 医院感 染 学杂 南、 呱拉西林／ 他唑 巴坦最高 ， 次为丁胺卡那 ， 其 妥布 霉素 ， 氨 ３ 志祥 ．尿路感染病 原茵 分布及 耐 药性 分布 ． ４王倩 ， 云卓 ． 褚 尿路 感染连 续三年 茵谱监测及 耐 药性分析 ． 中国现 代医学杂志，０４ １ （ ）１４ ０ ２０ ，４ ５ ：０ ～１７．
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ｌ ｃａ ｓ ｓ ａ ｄ ｅ ｔ ｎ ｅ －ｓ ｏ １ ｌ －ｌｃａ ｓ ｓ ｐ ｏ ｕ ｉｇ Ｋ ｅ ｓｅｌ ａ ｔｍａ ｅ ｎ ｘ ｅ ｄ ｄ— ｐ ２ ＂ ｎ Ｂ— ａ ｔｍａ ｒ ｄ ｃｎ ｌｂ ｉｌ １ ｕ ｏ ａ
乙型肝炎病毒对拉米夫定耐药的研究进展
ｍｃ ｐ ｅｅ ｅｃｐｕａ ｄｇｎａ ｉｉ［ ｎｉ ｃｏ ｈｍ— ｉ ｍｓｈｒ－ ｎａ ｓｌ ｅ ｔ ｃ Ｊ ｔ ｅ ｍ ｎ ￣Ａ ｔ ｒｂＣ ｅ ｍｉ ｏｈｒ２０ ，８３： ９ ５ ６ ｔｅ，０ ６ ５ （ ５ — ５ ． ）４
【５ 国侠 ， １１张 柴植人 ， 马英华 ． 胸腺肽联 合氧氟沙星治疗慢性 活动 型布鲁 氏菌病疗 效分 析 【．中国地 方病学 杂志 ， Ｊ 】
录产 物 ， 因此 ，ｃＤ Ａ库难 以被彻 底 消 除 ， 药 后 ， ｃｃ Ｎ 停 易 出现 复 发 。研究 还 发现 ， Ｖ的 复制 率 和更 新 率 ＨＢ 均 较高 ， 清 中总病 毒 载量 可 达 １１ｃｐｅ／ ， 衰 血 ０１ｏｉｓ 半 ｍｌ
２ ０ ，０（ ： 页 ． ０ １２ ３ 插 ）
ｆ 】魏绍 振 ， １ ９ 张玉月 ． 针治疗慢 性布 氏菌病关节痛 的效果 水 观察ｍ． 中国地方病防治杂志 ，９８ １（） ５ １９ ，３３： ． ４ 【Ｏ ２ 】李智 君 ， 刘金涛 ， 郭继华 ． 复方甘草 酸单胺联 合利福平 、 吡嗪酰胺治疗 布氏杆菌病 ２ ３例临床研究【． Ｊ 临床军 医杂 】
李 文鹏 李 彤 庄 辉
北 京大 学 医学部 中图分 类号 ： ５ ２６ ， ３ ８ Ｒ １． Ｒ ７ ２ １０ ８ 北京 ００ ３ 文 章编 号 ：０ ７ ８ ３ （０ ７０ — ０ ２ ０ １ ０ — １ ４２ ０ ）１ ０ ３ — ４
文献标 识码 ： Ａ
ห้องสมุดไป่ตู้
拉 米 夫 定 （ａ ｖｄｎ ，ＭＶ） 第 一 种 用 于 治 １ ｕｉｅＬ ｍｉ 是 疗 慢 性 乙 型肝炎 （ 乙肝 ） 的核 苷 （ ） 似物 ， 新 酸 类 可 明显抑 制 乙肝病 毒（ Ｖ Ｄ Ａ复制 ， 高 Ｈ ｅ ｇ血 ＨＢ ） Ｎ 提 ＢＡ 清转换 率 ，并使 患者 获得 肝脏 生物 化学 和组 织学 改 善 ， 临床上部 分 患者可 表现 为无应 答 ， 随 用药 时 但 或 间延 长 出现反 弹 ， 即对 Ｌ Ｖ产 生耐 药 。近期 研究 结 Ｍ 果表明，Ｂ Ｈ Ｖ对 Ｌ ＭＶ产 生耐 药 可 能涉 及病 毒 、 主 宿 及治疗 方 案等 多因 素的相 互 作用 ， 在 复杂 的机 制 。 存
乙型肝炎病毒耐拉米夫定P基因变异的研究
慢 性 乙型肝 炎病 毒 （ Ｂ ） Ｈ ｖ 感染者 ， 中约 ３ ｏ 其 ｏ万是 ｏ
需要 进行抗 病 毒治 疗的慢性 进展 性肝病 患者 。以前
复发 ； 移植 后感染 Ｈ ｖ的治疗 ；３ 代偿 期 肝硬 化 肝 Ｂ （） 伴有 活 动 性 ｝Ｂ 玎ｖ复 制 者 ；４ 无 症 状 的 ｝Ｂ （） 玎ｖ携 带 者 ， 其是 肝脏组织 病理 学检 查有肝炎 证据 ， 尤 伴有 活 动性病 毒复制 ， 尔有 过 肝 功 能不 正 常 者 ；５ 失 代 偶 （） 偿期 肝硬化 。下列情 况不 适舍 拉米夫 定治疗 ：１ 自 （） 身免 疫性肝 病 ；２遗 传性肝 病 （ Ｗｉｏ 病 、 （） 如 ｌ ｎ 白血病 ｓ 等 ）（） 骨髓 抑 制 （ 红蛋 白 ＜１ Ｌ 白细胞 ＜４ ；３ 有 血 Ｏ 、 ×１ Ｌ 血 小 板 ＜８ Ｌ ， 有 明显 心 、 、 ／ 、 ０ｘ１ ／ ）或 脑 神 经 、 神性 疾病和 不 稳定 性 糖 尿病 ；４ 临 床急 性 乙 精 （）
治 疗措施 主 要 依 赖 于干 扰 素．， ａ 但干 扰 素一 效 并 ａ疗 不 理想 ， 且有一 些不 良反应 ， 一定 程度上 限制 了其应
用。新 近发 展 的核 苷类 似物可 抑制 Ｈ 复制 ， ｌ 是慢 性 乙型肝炎 治疗 的一大 突破 。 目前 已经 上市 的拉米
夫 定 （ａ ｉ ｅ３ ｃ 最具有代 表性 ， 可以显 著地 Ｌｍｎａ ，Ｔ ） 它 抑制 Ｈ ｖＤ Ａ水平 ， 轻 肝 脏 的炎 症 ， 善 临床生 Ｂ Ｎ 减 改
掺入 ｝Ｂ Ｎ 玎ｖ Ｄ Ａ并 导 致 链 延 伸 终 止。 但 ３ ｃ抑 制 Ｔ Ｈ Ｖ的确 切作用方 式 尚未完 全清楚 。 Ｂ
史者、 偶尔有过肝功能不正常者视 为观察对 象。并
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拉米夫定耐药性研究进展
【摘要】拉米夫定是临床应用最为广泛的抗病毒药，但是长期服用拉米夫定所导致的病毒耐药性一直是临床治疗chb的难题，本文从耐药性机制、耐药性原因和解决办法等几个方面综述了hbv拉米夫定耐药性的最新研究进展，重点概述了抗病毒新靶点和新机制的研究现状，如以同源热激蛋白70（hsc70）为靶点的苦参素和盐酸千金藤碱，以dna聚合酶为靶点的1-2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯呋喃糖基-5-甲基尿嘧啶（l-fmau），以及以蛋白启动复合物为靶点的km-1等，都具有非常大的研究前景和意义。
【关键词】慢性乙型肝炎；耐药性；拉米夫定
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.772 文章编号：1004-7484（2013）-09-5418-01
尽管乙肝疫苗的出现及普及已经有效延缓了乙肝的传播，但是目前全球仍有超过4亿的慢性乙肝病毒患者，每年有约120万患者死于乙肝病毒。
虽然干扰素和核苷类药物得以普遍应用于乙肝患者的临床治疗，但在过去的20年里，乙型肝炎预后复发的患者却不断增多，长期服用拉米夫定导致hbv病毒突变概率明显增高，且具有明显的不确定性和易产生耐药现象，可能导致肝代谢失常，使得慢性肝炎治疗失败并加速肝病的进程。
因此，消除耐药性以及开发有效的慢性乙肝治疗药物已经迫在眉睫。
1 耐药性产生的原因
三磷酸拉米夫定（3tc）是拉米夫定进入人体内的病毒宿主细胞
后被胞内磷酸化酶代谢的产物，也是其抑制病毒复制的活性物质。
三磷酸拉米夫定既可以作为hbv聚合酶的底物，与脱氧胞嘧啶核苷（dctp）竞争进入合成中的dna双链；又可以竞争性抑制hbv聚合酶的活性。
但是最近的临床研究发现14%-39%具有免疫能力的病人体内出现了拉米夫定耐药病毒，服用拉米夫定3年之后的chb患者约59%都出现了耐药性，5年之后上升到70%。
相关研究表明，hbv 病毒耐药性的产生与病毒本身、病毒与宿主之间的相互作用以及持续给药时间等因素密切相关。
2 突变类型与耐药性的关系
基因突变是拉米夫定临床治疗hbv病毒感染不可避免的小概率现象，也是拉米夫定耐药性出现的主要原因。
现有研究证实，在众多拉米夫定特异性突变中，发生在hbvdna聚合酶高度保守ymdd序列的rtm204v/i突变最为常见，此种突变最多可以使拉米夫定对病毒复制的抑制效率降低至1%，耐药性增强约50倍（与野生型比较）。
此外，一些其他位点的突变也相继被发现，这些“附属”突变看起来像是rtm204v/i突变对病毒本身所造成损害的补偿，实际上它们与拉米夫定耐药性仍有着千丝万缕的联系[1]。
例如：单一
rtl180m突变并没有因病毒复制能力减弱而导致宿主血液中病毒dna水平明显下降，但是当rtl180m和rtm204v同时发生的时候，可以使宿主血液中病毒的数目增加5倍，rtl180m和rtm204v双突变的病毒对拉米夫定的耐药可以增强约300倍（与rtm204v单一突变比较）。
据报道，伴随着rtl180m或rtm204v出现的rtv173l、
rts117f和rts213t也可能有相同的功能。
3 hbv基因型与耐药性的关系
hbv病毒的基因型与其ymdd序列的基因有着密切的关系。
现有实验已经证实，感染不同基因型hbv病毒的患者服用干扰素和拉米夫定时所引起的耐药性突变存在较大差异。
hans damerow等证实[2]，a型基因的hbv病毒在服用拉米夫定的过程中产生rtm204v突变的概率为80.9%；而基因型b-d则更容易产生rtm204i替换（53.2%，77%，56.8%），其中c型基因发生rtm204i的概率又明显高于b和d；相比较于a，b，d型（综上所述，拉米夫定耐药性病毒株的出现概率随着服用拉米夫定的时间不断延长而增加，如何消除hbv病毒耐药性、缓解患者肝硬化的进程和恢复肝功能是临床治疗chb的难题。
研究抗hbv病毒的新靶点和新机制为克服病毒耐药性甚至治愈chb 提供了新的思路和方向。
参考文献
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