第三章外源化学物毒作用影响因素及机制

➢ 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； ➢ 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； ➢ 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； ➢ 小于0.1μm的颗粒因弥散 作用易沉积于肺泡壁。
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➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越
大，表面积越大，生物活性越强，如一 些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性 大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白 作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属 粉尘（锌尘和铜尘）无此作用
人类接触化学物时，这些因素并不能完 全控制，以动物实验结果外推人时，特 别在制订预防措施时，都应予以注意。
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影响毒性作用的因素
➢ 化学物因素； ➢ 机体因素； ➢ 环境条件； ➢ 化学物的联合作用。
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第一部分 化学物因素
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一、化学结构
研究意义 ➢ 开发高效低毒的新化学物； ➢ 推测新化学物的毒作用机制； ➢ 预测新化学物的毒性效应； ➢ 预测新化学物的安全接触限量。
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解 分配率，即化学物在脂相与水相达 到平衡时的常数。影响化学物透过 脂质膜结构的能力，与其在机体内 的生物转运和分布特征、代谢特征， 及作用部位或靶位点有关。
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➢ 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物 膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； ➢ 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理 pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收， 易随尿排出体外。
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外源化学物或其代谢产物必 须以具有生物学活性的形式到达 靶器官、靶细胞，达到有效的剂 量、浓度，持续足够时间，并与 靶分子相互作用，或改变其微环 境，才能够造成毒性作用。
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了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好；
研究各种对毒作用的影响因素是毒作用 机制研究的重要组成部分；
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化学物的化学结构
化学物的化学活性 化学物的理化性质
化学物的生物学活性
➢外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基 础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化 学结构决定了毒物的理化性质和化学活性， 进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过 程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。
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(一)取代基不同毒性不同 ➢苯
原因是卤素取代后，可使分子极性增 加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
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（二）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异。 ➢ 、-六六六急性毒性强； ➢ -六六六慢性毒性大； ➢ α、-六六六兴奋中枢神经系统； ➢ 、-六六六抑制中枢神经系统。
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NHO2
NHO2
NHO2
H
H
H
HNO2
H
H
H
H
HNO2
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某些酶和受体有立体构型的特异 性，从而生物转运和生物转化的各个 阶段都可能受到影响。
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酶通常以高度立体和对映体选择性 方式与其底物交互作用，对对映体区别 对待，不同的同分异构物代谢的比率可 能不同。
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（三）同系物的碳原子数和结构的影响 ➢ 甲烷和乙烷：惰性气体； ➢ 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；
第三章 外源性化学物毒作用影响
因素及机制
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第一节 外源性化学物毒作用
影响因素
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1、毒性：外源化学物造成机体损害的能 力。是物质一种内在的、不变的分子性质。
2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各 种生物学变化，包括微小的生理生化改变， 临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的 产生是化学物与机体交互作用的结果。
32Biblioteka 三）挥发性➢ 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸 气压，易于经呼吸道吸入。 ➢ 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而 减少接触剂量。 ➢ 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较 挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机 体的机会和在体内的代谢转化过程均 有重要影响。
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(一)溶解度 固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）
➢ 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
气态化学物（水溶性影响其作用部位） ➢ 氟化氢 (HF)、氨； ➢ 二氧化氮 (NO2)
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脂/水分配系数
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➢ -氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数 是偶数的毒性大于奇数； ➢ 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异 庚烷，正己烷 > 新己烷； ➢ 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
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分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，
其毒性亦增加。 乙烷 < 乙烯 < 乙炔
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CHH3
H
H
H
H
H
麻抑醉制作造用血不明显 抑麻制醉造作血用机增能强
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NH H2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
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NHO2
H
H
H
H
H
麻硝醉基苯作或用卤代苯 抑制具有造肝血毒机性能
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➢ 烷烃类 ✓ 取代基愈多，毒性愈大
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此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素 增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依 次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl
H
H
H
H
HNO2
H
带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞邻位＞间位
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三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性 神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去 了其迟发性神经毒性。
化学物同素异构体存在手征性，即对映体 构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生 物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的 S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
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烷、醇、酮等碳氢化合物
碳原子越多，毒性越大（甲醇和 甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时 （一般为7-9个碳原子），毒性 反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷， 但辛烷毒性迅速下降）。
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由于脂溶性随着碳原子数增多而增加， 水溶性下降，不利于经水相转运，在体 内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不 易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危 险反而逐步减少。
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（二）大小 ➢ 亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直 径为0.4nm)以滤过方式越过膜； ➢ 离子化合物（小离子）：钠离子为水 合物，则不能通过膜孔。
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分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积
越大，表面活性越大 ➢ 影响化学物活性； ➢ 影响进入呼吸道的深度； ➢ 影响进入呼吸道的溶解度
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