生物反应器比拟放大
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6反应器比拟放大.
模式分析
在模式分析中，必须解决好3个问题： ①该系统是否由单个机理控制？ ②起关键作用的是何模式？ ③反应器规模改变时，此机理将如何变
化？
进行模式分析有多种方法，可分成实验 方法和理论方法两大类
（四）经验放大方法
以试验为基础，按照主导因素相等或接近的原 则进行放大的方法。
通气发酵罐放大准则
放大准则
对动量方程进行简化，即选择主要影响因素 即主要因素的主要影响方面，建立数学方程， 以得到反应器放大的主要参数。
对搅拌槽反应器或鼓泡塔，已有不少流动模 型的研究进展，其共同点是只考虑液流主体的 流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复 杂流动。其流型有三类即活塞流、带液体微元 分散的活塞流和完全混合流动等。
通常在摇瓶培养或10～50L反应器进行
②中试阶段
1）参考摇瓶的结果，用中小型的发酵反应器进 行生物培养或发酵，进一步确定最优的培养基 配方和培养条件；
2）进行环境因素的最佳操作条件的研究，以掌 握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性；
3）试验影响溶氧速率的因素及其关系，发酵热 及其降温控制条件等反应器设计参数，为反应 器的工业化放大提供依据。
P0 VL
2NP n3Di5
Di3
据 P0／VL相等原则，
（P0／VL）1=（P0／VL）2
n2 n1
Di1 Di 2
2/3
放大步骤
按几何相似确定尺寸 计算放大罐的转速； 选择适当的通气速率，计算放大罐的轴搅拌
实际上却并不那样简单，虽然均相系统的 流动问题较易解决，但对于有传质和传热同 时进行的系统或非均质流动系统，问题就变 得复杂了。
生物反应器的因次分析放大过程
第六章_生物反应器的比拟放大
(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 =(HL1 /HL2 ) 2/3 =(D1 /D2 ) 2/3 (VVM) 2 /(VVM) 1 =(D1 /D2 ) 2/3
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
生物工程设备_第六章生物反应器的比拟放大
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大 • 以体积溶氧系数kLa(或kd)相等为基准的放大法 高好氧发酵通常应用等kLa的原则进行反应器放大 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式：
（1）不通气的搅拌功率P0＝NPρN3Di5
（2）通气搅拌功率Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39
Di2 L 350/ 60(0.125 ) 1020 Re 4.13104 3 2.2510
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
放大问题 否 是
衡算方程知否
否 是 否 分析解有否 否 是 是
参数都知道
因次分析
计算机求解
求解衡算方程
确定模式
有关参数研究 初拟放大规则
小型装置研究
进一步研究
确定最终放大原则
模式分析
• 1）该系统由哪些机理控制？ • 2）起关键作用的是何控制？ 反应控制 传质控制 混合控制 …… • 3）反应器规模改变时，此机理作何变化？
二 生物反应器放大方法
• 生物反应器的传递现象与控制受： 对流和扩散控制 • 对流传递过程的时间常数为： tf=L/v
• 式中 度,m/s L-反应器特征尺寸，m v----反应溶液对流运动速
• 反应器放大前后传递时间常数tf与反应转化常数tc（tc是基质浓度与反应 速度的比值）之比值维持不变，则放大前后反应器的性能可维持不变 • 对剪切敏感易受伤的细胞，放大过程还必须检测生物细胞对剪切作用的 影响
第七章 生物反应器及其工程放大7
7.6.2 通风发酵罐的放大 7-7生物反应器的比拟放大
例题：有一5m3 生物反应器，罐径为 1.4m，装液量4m3 ，液深2.7m，采用六弯叶涡 轮搅拌器，叶径为0.45m，搅拌转速 N=190r/min ，通风比 1:0.2 ，发酵液密度为 1040kg/m3 ，发酵液粘度为1.06×10-3Pa· s，现 需放大至 50m3 罐进行生产，试求大罐尺寸和 主要工艺条件。
PG 有Moo-Young提出的计算的kLa方程式 k a 0.025 L V L 可知，大小罐的气体空塔速度也相等。
0.4
w s 0.5
思考题
通用式发酵罐放大时，放大比例一般为10，若放大前后以 下参数中的一个保持一定不变，其余参数将如何变化？ (1)Pg/VL（单位体积功耗）；(2)N（搅拌转速）；(3)NDi（搅 拌浆顶端线速度）；（4）Di2Nρ/μ（搅拌雷诺准数）。
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
生物反应器放大的目的及方法 生物反应器放大的目的 一种生物制品的生产在实验室的小的生物反应器中取得 了好的成绩，如何将这种效果在大型反应器中实现，这就是 生物反应器放大要解决的问题。
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
计算流体力学法 任何流体的流动都服从动量、质量和能量守恒原理，这些 原理可由数学模型来表达。计算流体力学(Computational Fluid Dynamics-CFD)的方法就是用电子计算机和离散化的数值方法 对流体力学问题进行数值模拟和分析的一个流体力学新分支。 该方法具有与反应器规模及几何尺寸无关的潜在优点，并克服 了经验关联及流体结构模型所固有的缺点。但由于SBR中的流 动常具有三维性、随机性、非线性及边界条件的不确定性，使 得同时考虑气液固多相流动及其对生化反应的相互作用及实际 发酵物系的实验验证等存在很多困难。
生物反应器的比拟放大共59页
Thank you
ห้องสมุดไป่ตู้
生物反应器的比拟放大
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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生物反应器的比拟放大
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
第三章第四节 生物反应器的比拟放
Di gg ( Di ( • 则 n1 1 ) / ) 2n /
0 . 533 2 1
5
0 . 23 2
n2 由P2 P 1 n1
3
Di2 Di 1
P(2 ) /g Di ( Dig ) 2 P/ 1
3 . 40 1 1
液 膜 气 界 - 面 液 气 泡
细- 相面 胞 界 液
主流 体 细内 胞膜
细 胞
气 膜
细周液 胞围膜
高好氧发酵应用
KLa 相等的原则进行 反应器放大通常可获得良好结果。 应用亚硫酸钠氧化法测定 KLa 值。
2、以单位发酵液体积所消耗的功率为 基准的放大方法（ P / VL ）。 放大以不通气时单位体积发酵液所消 耗的功率不变。
几何尺寸放大 空气流量放大
搅拌功率放大及搅拌转速放大
求空气流量放大量的三种方法
（1）以单位培养液体积中空气流量相同的 VVM VVM 原则放大即 1 2
VVM
2
g P
D
21
2
VVM)P g ( )( D P D ) ( ( ) VVM P g ( )D D P ( )
（3）以KLа 值相同原则放大（常用）
L Ka2 K 1 L a
2 / 3 L
根据文献 :L (/ ) K a V LH Vg
2 / 3 L 1 2 / 3 L 2
(/ ) ( ) VgH D V 2 / L 2 13 则得： ) ( (/ ) ( ) VgH D V L 1 2
0.65 1.2 60 (273 28) 1.0133 10 g 1 2 0.785 0.8 273 138000 3 2 75 m / m hr
生物反应器的比拟放大
生物反应器的比拟放大 • 生物反应器的放大：
是指在反应器的设计与操作 上，将小型反应器中的最优反应 结果转移至工业规模生物反应器 中重现的过程。
生物反应器的放大的目的及方法
生物反应器的放大目的
应用理论分析和实验研究相结合的方法，总结生物反应系统的
内在规律及影响因素，重点研究解决有关的质量传递、动量传
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
k d 2.36 3.3n Pg / VL
0.56
vs 0.7 10 9 7.434 10 8 Pg0.56n 0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
生物反应器放大时的操作限制
生物反应器设计可 认为改变的参数： 几何结构 搅拌速度 通气速率
操作时只能改变： 搅拌速度 通气速率
生物反应器的放大的准则：
1、反应器的几何特征 2、氧的体积传递系数（kLa） 3、最大剪切力（对机械搅拌反应器，可用搅拌器叶 尖线速度表示） 4、单位体积液体的搅拌消耗功率（P/VL) 5、单位反应器有效体积的通气速率（VVM）
生物反应器的比拟放大
生物反应器的放大目的及方法
生物反应器的放大目的、内容
生物反应器放大的原理及方法
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大
气升式发酵罐的放大
生物反应器的比拟放大
传统上生物反应过程的开发周期必 须经历3个阶段：
（1）实验室阶段
（2）中试阶段 （3）工厂化规模
vs Q
八反应器放大
1.生物工程产品的研究开发周期必须经过3各阶段
2.生物反应过程的放大
3.生物反应器的放大目的
4.理论上，生物反应过程和生物反应器的开发和设计 过程应由下述三个步骤构成
理论放大方法 5.放大方法 半理论放大方法
因次分析法 经验放大规则
第二节 反应器比拟放大
• 比拟放大不是简单的按比例放大，而是建 立在几何相似、培养条件相同和微生物在 反应器中充分分散等基本假设之上的。
q（v cn cn1）Vn1 rn1 qv 体积流量,m3 / s V反应液体积m3
(三)因次分析法
• 定义：在放大过程中，维持生物发酵系统 参数构成的无因次群（准数）恒定不变。
1.因次分析法的机理
• 把反应系统的动量、 质量、热量恒算以及 有关的边界条件、初 始条件以无因次的形 式写出,用于放大过程 这就是因次分析方大 法。
系数 kLa ∝ (Q/V)HL 2/3 kLa------- 体积溶氧系数（1/h） Q--------- 通风量 (m3 /min); V--------- 发酵液体积 (m3 ) HL -------- 发酵液深度 (m)
体积溶氧系数kLa=k(Pg/V1)αvsβ
或kd=(2.36+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.7×10-9
1 ）确定试验设备的主要参数，并试算 kd 值
2 ）按几何相似原则确定放大设备的主要尺寸
3 ）决定通风量
4 ）按P/V相等的原则确定搅拌功率及转速
2、通气发酵罐的放大设计实例
• 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式 （1）不通气的搅拌功率P0=NpρN3Di5 式中，功率系数Np视搅拌强度及叶轮形式而定，当发酵 系统为湍流时即Re>104时对圆盘六直叶轮，Np=6.0；圆 盘六弯叶轮，Np=4.7；圆盘六剑叶轮，Np=3.7；
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n2
n
1
(
D D
1 2
2
)3
P2
P1
(
D2 D1
)3
对于通气式机械搅拌生物反应器，可取单位体积液体
分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大
n2
n1(D D21)0.75
(QG2 QG1
)0.08
Pg2
Pg1
(D2)2.77 D1
(QG2 )0.24 QG1
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11
（三）以体积溶氧系数KLa（或Kd）相等为 基准的放大法
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18
第三节 酶反应器的放大 酶反应器的放大基础和准则 酶反应器放大设计计算方法
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19
一、酶促反应动力学基础
与一般化学反应相比，酶促反应要复杂一 些，影响酶促反应的主要因素有：酶浓度， 底物浓度，温度压力，溶液的介电常数与 离强度，PH、内部结构因素等。
最根本的是浓度因素
1、零级反应：酶促反应速率与底物浓度无 关。
n2 ( D1 ) 1 4 n1 D2
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15
（六）以单位培养液体积的空气流量相同的原则进行放大
单位培养液体积在单位时间内通入的空气量（标准
态），即：
VVM Q0 VL
，m3/（m3·min）
操作状态下空气的线速度 u g ，m/h。
u g6 0 Q 04 (2 D 7 3 i 2 t7 )3 9 .p 8 L 1 0 42 7 4 6 5 .6 (V D V i2 M )p (L 2 7 3t)V L ，m3/（m3·min）
D1 pL2
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17
（七）以空气线速度相同的原则进行放大
以空气线速度相同的原则进行放大时有
ug1 ug2
(VVM)2 pL2 Di1 (VVM)1 pL1 Di2
由上式可知，当体积放大100倍时，即
D2 D1
4 .6 4
若忽略液柱压力，即
(VVM )2 1 (VVM )1 4.64
即通风量减少4.64倍，其结果是通风量过小。
P的生成速度可表示为：rp= k+2X
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21
三点据说：
（1）底物浓度[S]远大于酶浓度E时，X 的形成不会降低底物浓度[S]，底物浓 度以初始浓度计算；
Q0
ugpLDi2
27465.6(273t)VL
VVM
ugpLDi2
27465.6(273t)VL
，m3/（m3·min）
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16
以单位培养液体积的空气流量相同的原则 进行放大时，有
(VVM)2(VVM)1
ug(VV pL M D)i2VL
(VVM)Di pL
u g2 D2 pL1
u g1
第五章
生物反应器比拟放大
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1
本章重点
1、发酵罐的放大基础和准则 2、以体积溶氧系数KLa（或Kd）相等为
基准的放大法 3、以搅拌功耗P0 /VL相等的准则进行反
应器放大 4、酶反应器的放大基础和准则 难点：反应器放大设计计算方法
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2
放大过程中与培养-发酵环境相关的主要因素
与细胞形态学、细胞生理学和过程动 力学之间的关系
P0/VL ＝ 常数 1. 对于不通气的搅拌反应器 2. 对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体 分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大
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10
对于通气式机械搅拌生物反应器，可取单位体积
液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大，
即：
Pn3 D i5,VLD i3
对于不通气时的机械搅拌生物反应器，轴功率计算
2、一级反应：反应速率与底物浓度的一次 方成正比。即酶催化A→B的过程
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20
二、单底物酶促反应动力学
1、米氏方程
根据“酶-底物中间复合体” 的假设，对 酶E催化底物S生成产物P的反应S→P，其 反应机制可表示为
k+1
k+2
E + S ES
E+P
k-1
E [S] X [P]
k+1 k-1 k+2-----相应各步的反应速度常数 E [S] X [P]----对应物质的浓度
以KLa值相同 放大时，一定 要选一个合适 的KLa值，可 根据微生物发 酵产物的产率 与KLa大小的 关系
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13
(四)以搅拌叶尖线端速度相等的准则进行反应器放大
适用于生物细胞受搅拌剪切影响较明显的发酵 过程的放大，例如丝状菌的发酵。
搅拌叶尖线端速度（πDn）是决定搅拌剪切强 度的关键。
8
(一)几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。 放大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 常数 D1 D2
3
V2 V1
D2 D1
m
H1
1
m3
H2
D1
1
m3
D2
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9
（二）以单位体积液体中搅拌功率P0 /VL 相等的准则进行反应器放大
这种方法适用对于以溶氧速率控制发酵反应 的生物发酵，粘度较高的非牛顿型流体或高 细胞密度的培养
与生物反应器中的流体力学性质、传 递现象及发酵液的理化性质之间的关 系。
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3
第一节 生物反应器放大的目标及方法
一、放大目的 产品的质量高，成本低。必须使菌
体在大中小型反应器中所处的外界环 境完全或基本一致。
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4
二、生物学基础
末产物的 相对浓度
有效放大区
单位体积输入的功率P/V 或液相体积氧传递系数 KLa
在耗氧发酵过程中，由于培养液中的溶解 度很低，生物反应很容易因反应器溶氧能 力的限制受到影响，所以以反应器KLa的 相同作为放大准则，可以收到较好的效果。
这种方法适用于高好氧的生物发酵过程的反应器的放大。
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12
在耗氧发酵过程中，培养液中的溶解度很低， 生物反应很容易因反应器溶氧能力的限制受 到影响，以反应器KLa的相同作为放大准则， 可以收到较好的效果。
叶尖端线速度 n1D1 n2D2
n2 D1 n1 D 2
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14
（五）混合时间相同的准则
混合时间是指在反应器中加入物料，到它们被混 合均匀时所需的时间。在小反应器中，比较容易 混合均匀，而在大反应器中，则较为困难.
tM (n D i2)23g16D i12H L 12D i32
对于几何相似的反应器t，M1 tM2 时，从上式可以得出：
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5
三、放大准则与方法
1、放大准则 搅拌功耗P0/V、 体积溶氧系数KLa、
搅拌叶尖端线速度νs、
混合时间tM、 相等准则。
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6
2、放大方法
主要有经பைடு நூலகம்放大法、因次分析法、 时间常数法、数学模拟法
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7
第二节通气发酵罐的放大设计
一、机械搅拌通气发酵罐的功率计算 经验放大法
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