钛棒过滤器清洁验证方案

XX车间钛棒过滤器清洁验证方案
设备编号：
审批
验证实施小组成员及分工
验证方案目录1. 引言
1.1 概述
1.2 验证目的
1.3 人员培训
1.4 验证周期
1.5 验证进度安排
2. 清洁验证前的准备工作
2.1 验证所需文件
2.2 人员培训文件的检查
3. 执行的清洁规程
4. 最难清洁部位的确定
5. 可接受的残留限度
6. 取样
6.1 取样点的确认
6.2 取样方法
6.3 取样方法的验证
7.化学残留限度检验方法
8.清洁验证实施
9.清洁有效期的确定
10.偏差的处理
11. 评价与分析
1. 引言
1.1 概述：钛棒过滤器系指赋形剂制备系统的脱碳专用的滤器，滤器由套筒、套筒底座、套筒密封圈、O型圈、卡箍、卡箍夹组成，物料与套筒、套筒底座内表面直接接触。

1.2 验证目的：通过试验结果证明所制定的钛棒过滤器的清洁规程能够清除滤器表面上的活性药物残留，使设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。

1.3 人员培训
1.4 验证周期：
1.4.1 每年进行一次再验证。

1.4.2 出现下列情况之一时，必须进行清洁规程的再验证：
1.4.
2.1 增加新产品；
1.4.
2.2 钛棒过滤器、生产工艺或清洁规程发生变更；
1.4.
2.3 清洁/污染滤器保留时间发生改变；
1.4.
2.4 清洁剂发生变更。

1.5 验证进度安排：XXXX年XX月XX日——XXXX年XX月XX日
2. 清洁验证前的准备工作
2.1 验证所需文件
2.1.1 检查内容：
2.1.2 检查方法：在文件的存放处现场检查。

2.1.3 接受标准：清洁验证所需的文件齐全，且符合GMP要求。

2.1.4 结果：清洁验证文件记录见附表1。

2.2 人员培训文件的检查
2.2.1 检查方法：查看钛棒过滤器清洁验证人员的培训记录。

2.2.2 接受标准：
2.2.2.1 参与钛棒过滤器清洁验证的人员均接受了验证前的培训；
2.2.2.2 验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。

2.2.3 结果：人员培训检查记录见附表2。

3. 执行的清洁规程
XX车间钛棒过滤器清洁标准操作程序，文件编号：WS-SOP-DG-0007-00。

4. 最难清洁部位的确定
钛棒过滤器的进料口呈喇叭状，物料在此的流度迅速降低，残留物容易吸附于此。

据此，我们确定钛棒过滤器的套筒和套筒底座为最难清洁部位。

5. 可接受的残留限度
5.1 最终冲洗水目检可接受限度：
5.1.1 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异；
5.1.2 可见异物符合规定。

5.2 化学残留可接受限度：
由于钛棒过滤器仅用于20%右旋糖酐溶液脱碳过滤使用，不存在活性药物成分交叉污染的问题。

据此，我们以右旋糖酐在下一批次中的浓度限度10ppm（10mg/L）作为化学残留的可接受限度。

☆计算公式：
L=10BF/SA+B = 10×38L×50%÷1099cm2 = 17mg/100cm2
式中：B为下批产品的最小生产批量(L)；
SA+B为设备总内表面积（1099cm2）；
F为安全因子（F=50%）；
10为化学残留可接受限度（10ppm）。

5.3 微生物可接受限度：≤20CFU/棉签。

6. 取样
6.1 取样点的确认
以最难清洁的部位（套筒与底座）内表面为取样点。

6.2 取样方法
取棉签1支，用注射用水润湿（若供微生物限度检验用，则用无菌生理盐水润湿）。

将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直（如下图）。

擦拭完成后，将棉签放入10ml试管中(若微生物限度检验用，则用100ml灭菌三角瓶中）中，具塞密封。

在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的，送中心化验室检验。

在样品的传递和储存期间，应避免样品受热（≥25℃）或过冷（≤8℃），并在取样6小时内检测完毕。

6.3 棉签取样法的验证
6.3.1 测试方法
6.3.1.1 取平整、光洁的304不锈钢板一块，用钢锥划出9块10×10cm的方块；
6.3.1.2 取已知浓度的右旋糖酐40溶液适量，加水分别制成每1ml中约含3.2mg、4mg 和4.8mg的溶液；
6.3.1.3 精密量取右旋糖酐40溶液0.5ml，分别点于预先划出的方块内，适度倾斜钢板，使液滴较为均匀地涂布于100cm2钢板表面；
6.3.1.4 自然干燥4小时；
6.3.1.5 取棉签，用纯化水润湿，按取样方法擦拭取样；
6.3.1.6 将擦拭棉签分别放入已预先编号的试管中，加入5ml注射用水，超声处理2分钟；
6.3.1.7 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的相对标准偏差。

6.3.2 接受标准：
6.3.2.1 回收率应大于50%；
6.3.2.2 回收率的相对标准偏差（RSD）不得超过20%。

6.3.3 结果：棉签取样法的回收率测试记录见附表3。

7. 化学残留限度检测
7.1化学残留限度检测方法
对照溶液制备精密称取经105℃干燥至恒重的右旋糖酐40适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液。

供试品溶液：将擦拭棉签放入预先编号的试管中，加入4ml注射用水，超声处理2分钟，取棉签浸出液1ml，定量稀释至100ml，摇匀，即得。

测定法取上述两种溶液，照总有机碳测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ R）测定度。

8. 清洁验证实施
8.1 操作方法：
8.1.1按注射用鹿瓜多肽工艺规程项下的20%右旋糖酐40溶液的制备方法，连续进行3个批次的20%右旋糖酐40制备操作（38L）。

8.1.2钛棒过滤器使用结束后，放置4小时，再按钛棒过滤器清洁标准操作规程清洁该滤器。

8.1.3 按本方案规定的取样位置、取样方法、取样量，由经培训合格的取样人取样。

8.2 接受标准：
8.2.1 目检：洁净，无可见异物
8.2.2 化学残留：供试品溶液的总有机碳不超过对照品溶液（T供试品≤T对照溶液）；
8.2.3 微生物限度：≤20CFU/棉签
8.3 结果：
钛棒过滤器清洁取样记录见附表4，钛棒过滤器清洁检测记录见附表5。

9. 清洁有效期的确认
9.1 操作方法：
在钛棒过滤器清洁后的第24小时，按取样方法重新取样，检查微生物限度。

9.2 接受标准：≤20CFU/棉签。

9.3 结果：清洁有效期的测试记录于附表6。

10. 偏差的处理
10.1 根据验证结果超标情况，对清洁验证过程，包括清洁规程、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查；
10.2 分析清洁偏差的风险；
10.3 制定新的清洁方案；
10.4 重新进行清洁验证。

11. 评价与分析
由验证小组对钛棒过滤器的清洁验证结果做出客观的评价与分析。

附件附件1 清洁验证文件检查记录
附件2 人员培训检查记录
附件3 棉签取样法回收率测试记录
附件4-1 钛棒过滤器清洁取样记录
附件4-2钛棒过滤器清洁取样记录
附件5-1钛棒过滤器清洁检测记录
附件5-2 钛棒过滤器清洁检测记录
附件6 钛棒过滤器清洁有效期测试记录
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