大容量注射剂参数放行的意义及其重点环节

（湖北省鄂州市妇幼保健院， 湖北 鄂州
问题提出了改进建议。 关键词： 药品包装； 药品说明书； 问题； 建议 中图分类号： 文献标识码： !"#$ % 药品包装和药品说明书是提供药品信息的重要工具， 也是药 品使用过程中医务人员和患者用药参考的重要依据。 因此， 药品包 装和药品说明书对保证药品质量和药品使用的安全、 有效起着非 常重要的作用。 但笔者通过调查发现， 目前相当多的药品生产厂家 & 的药品包装和药品说明书都存在一些问题， 现提出几点改进建议。 “贮藏 ” 药品包装上的 项应放在显眼的位置 药品不同于普通商品， 它对贮藏条件的要求非常严格。 如果不 严格按照要求贮藏， 就很难保证药品的质量， 也难以保证药品使用 的安全和有效。 比如生物制品一般要求 & ’ ( ) 贮藏， 大部分注射 抗 剂、 栓剂、 气雾剂、 软膏剂、 眼膏剂、 滴眼剂要求 &% ) 以下贮藏， 生素制剂要求 &% ) 以下贮藏等等。 但目前大多数生产厂家的药品 “ 贮藏 ” “贮 包装上的 项都很不显眼， 很容易被忽视。 笔者认为应把 藏” 项放在药品通用名的下面， 并把字体增大、 加粗， 以引起医务人 员和患者的注意。 项的文字说明应更具体、 更准确 , “贮藏 ” “ 贮藏 ” 不少药品包装和药品说明书中 项的文字说明很模糊， “冷处 ” “ 阴凉处 ” “凉暗处 ” “干燥处 ” “ 室温 ” “ 常温 ” 如 、 、 、 、 、 等。 为了 让医务人员和患者都能准确理解这些说明， 笔者认为应更具体、 更 ” “常 ” “ 阴凉处 （&% ) 以下 ） “冷处 （& ’ *% ) ） 、 、 准确地加以补充， 如 （% ’ #% ) ） ” 温 等。 紧袋口妥善保管， 以防止潮湿结块或细菌污染的发生。 !" # 灭菌工艺验证及人员操作监控 参数放行依赖于科学完整的验证工作的支持， 只有工艺过程 始终处于良好的监控状态， 才能确保大容量注射剂的无菌特性。 灭菌工艺验证包括灭菌设备的热分布试验， 产品的热穿透试 验， 用已知数量和耐热性的标准生物指示剂确定被验证工艺的杀 （时间、 （ 冷却时间、 灭效果、 关键性参数 温度、 压力 ） 、 非关键性参数 加热时间 ） 等。 实施参数放行时， 如果不合格的关键参数超过 * 个， 则相应的灭菌批不予放行， 作报废处理。 大容量注射剂申请参数放行时应提供： * - 灭菌方法的详细描 （时间、 述， 包括循环类型、 装载方法及具体循环标准 温度、 压力及 !. 值等 ） 和所用的化学指示剂， 必须保证产品灭菌后 /01$*% 2 $； &-产 品在线监控的具体标准、 方法和程序， 如灭菌前的生物负载测定， 循环参数检测以及装载灭菌的核实； # - 工艺验证报告包括至少 # （指示剂类型、 次的热分布及热穿透试验、 生物指示剂的相关信息 " （ 数量、 值、 、 生物负载有关特点 类型及热抵抗性 # 值及稳定性等 ） 等） ； 每批产品放行之前， 必须符 " - 大容量注射剂完整性相关数值。 合以下条件： 灭菌柜进行预期维修和定期检查， 所有与生产有关的 （ 或专 仪器设备维修及调试均应获得无菌保证生产现场的工程师 业技术人员 ） 及微生物学专家的批准， 所有的仪器都要经过校正， 灭菌柜经过验证， 产品容器的密封完好性通过验证。 严格监控灭菌前产品中的微生物污染， 每批灭菌前的半成品 （ 包括需氧菌总计数和耐热孢子总计数 ） 均需进行含菌量检查 ， 严 格控制含菌量标准， 过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微 文章编号： &’’( ) $"*& + ,’’" - ’, ) ’’’" ) ’& “ 用法用量 ” 项应详细且通俗易懂 * 不少药品说明书中只注明了成人的用量， 儿童用量只注上 “ 小儿酌减 ” “ 儿童用量请咨询医师 ” 或 等字样， 这样的说明显然不 具体， 不易准确掌握。 还有的药品说明书虽然注明了儿童用量， 但 “ 大 多 是根 据体重 来计 算的， 如 小儿 每日 每公 斤体 重 #% ’ "% +, （# ’ " 万单位 ） ， 分 # ’ " 次服用 ” 等， 这样的用量说明医生计算起来 都十分费力， 更何况缺乏医学知识的普通患者呢？ 因此， 药品说明 书上关于用法用量的描述， 既要准确， 又要通俗易懂， 尤其是非处 方药。 笔者认为， 应既保留根据体重计算用量的方法， 又增加根据 年龄段直接给出用量的方法， 如 % ’ $ 个月婴儿每次几包， 每日几 次； 每日几次， 这种表示方法既直观、 易 $ ’ *& 个月婴儿每次几包， 懂， 又容易准确掌握。 项应更详细、 全面 $ “不良反应 ” 有些药品说明书没有将药品的不良反应详细、 全面地列出， 只 避重就轻地轻描淡写， 致使患者使用某种药品出现了不良反应时 不知所措， 造成不需停药的停药， 或应停药而未停的现象， 轻者影 “ 响药物疗效， 重者危及患者健康甚至生命。 因此， 不良反应 ” 项应 尽可能详细、 全面， 这样才能真正起到指导临床用药的作用， 以确 保临床用药的安全、 有效。 + 收稿日期： ,’’. ) ’/ ) ,$ 滤材孔径一般不应超 生物数量比的常用对数值 134 应不小于 5 ， 过 %6 && !+， 除菌过滤器的使用时间不应超过 ( 7。 用指示剂监控每个灭菌批次。 每个灭菌批次的每一柜架、 托盘 或装置内均需放置化学或生物指示剂， 以有效监控无菌情况。 操作人员素质是无菌保证系统正常、 稳定运行的关键。 大容量 为此操作 注射剂生产过程中操作人员导致的污染率超过 5%8 9 " : ， 人员素质尤为重要。 操作人员应该是掌握微生物学专业知识， 熟悉 灭菌工艺 、 熟 练操作 设备和 ;<= 管理的 专业技 术人员和 技术工 人， 他们应经过培训合格后持证上岗， 并参加经常性继续教育以不 断提高其业务素质。 !" $ 严格区分已灭菌与非灭菌产品的存放 产品在灭菌前后应有明显的状态标志， 待灭菌区产品与已灭 菌区产品要进行严格的物理隔离， 灭菌后的产品必须在已灭菌区 卸载并计数。 解封封签应由两人负责， 严格杜绝已灭菌产品与未灭 菌产品发生混淆而引发的差错事故。 参考文献：
大容量注射剂的生产必须要有规范的厂房以及相配套的水系 （=>)?） 、 电、 气、 照明、 通风、 卫生安全等设施。 统及净化空调系统 原辅料的称量、 配制工序的动态生产环境为 #$ $$$ 级， 灌装工序的 （#$$ 级的要求是 生产环境为动态 #$ $$$ 级背景下的 #$$ 级层流 每立方米空气中含有 # $@ ’ !A 的粒子应不得超过 , ’$$ 个， 每立 。 洁净区的温度、 湿度、 方米空气浮游菌的含量应不得超过 ’?-B） 压差、 风速、 换气次数、 悬浮粒子、 沉降菌等符合要求。 #" # 注射用水及原辅料、 包装材料质量控制 注射用水是生产大容量注射剂的主要原料， 也是与产品接触 的容器密封材料、 药液过滤器和其他生产设施的清洁剂。 因此必须 有效地控制水系统的微生物污染及细菌内毒素水平， 要从注射用 水的制备、 贮存、 分配系统和水系统微生物控制等方面加以防范与 评估。 注射用水要在 &" C 内使用， 已消毒用品用具要在 "! C 内使 用。 对于供应商提供的原辅料、 包装材料， 除执行正常的验收程序 外， 应至少提供 , 批样品检验合格证明。 当内包装材料的理化性质 可能影响到产品的密封完好性时， 应进行密封完好性试验。 所用物 料可能影响产品的稳定性时， 应对产品进行加速稳定性试验或长 期稳定性试验。 同时， 还应严格控制原辅料、 包装材料的微生物， 将 配制用的原辅料储存在通风干燥处， 每次启用后， 多余的一定要扎 这就给 D5E 够， 操作员业务素质低， 做 D5E 相关记录的质量不高， “ ” 出现问题埋下了 伏笔 。 参考文献：
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中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.
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食品药品监管
对药品包装和药品说明书的改进建议
廖胜斌
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摘要： 该文阐述了参数放行的意义， 提出了实施大容量注射剂参数放行中应重点把握的环节。
标准， 涉及的产品主要是采用湿热灭菌法灭菌的大容量注射剂， 批 准广州百特医疗用品有限公司和无锡华瑞制药有限公司使用湿热 灭菌法生产的大容量注射剂进行为期 & 年的参数放行试点。 &$$/ 《 年 / 月 0 日， (-.) 又下发了 关于继续进行参数放行试点工作的 通知 》 ， 批准上述两家公司继续进行为期 , 年的参数放行试点。 试 点期间仍实行参数放行和无菌检查放行两种方法， 无菌检查结果 不合格和不符合参数放行规定的产品均不得出厂。 + !" ! 参数放行的意义 参数放行的定义 我国对参数放行的定义是： 根据有效地控制、 监测以及无菌工 艺验证的数据资料， 对产品无菌保证进行评价， 以替代根据成品无 菌检查结果的放行系统 1 # 2 。 参数放行体现的是质量控制以生产过程 控制为中心的基本思想， 实施参数放行的实质是控制生产过程， 其 源于 345 思想而高于 345 标准。 !" # 无菌检查放行的局限性 《中国药典 》 规定大容量注射剂无菌检查每批抽样检 &$$’ 年版 1& 2 （ 取最少量 ） 品为 #$ 个 。 无菌检查抽样量和未抽到污染检品而使 “通过 ” 受污染批 无菌检查的概率之间的关系， 按照二项分布定律 1 , 2 表示为 ! 6 7 # + " 8 9: 7 其中 " 为无菌产品污染率， ! 为无菌检查通 过的概率， 假设该批产品污染率为 #; ， 则 # 为无菌检查抽样量 8 。 “ ” 该批产品经计算 通过 无菌检查的概率竟高达 0$; ， 也就是说该 批产品无菌检查抽不到污染检品的概率或者是无菌检查误判率竟 高达 0$; 。 从计算公式可以推断， 产品的污染率越低， 根据无菌检 查结果来判断该产品是否无菌的风险性就越大， 说明无菌检查放 行可信度低。 大容量注射剂生产过程中， 微生物的污染属非均匀性污染， 检 品的无菌检查结果不能完全代表同批其他产品的无菌水平， 只能 推断同批其他产品合格与否。 即使假设在检查过程中抽到了污染 品， 仍不能排除由于产品污染率低或试验方法不当导致无菌检查 笔者发现， 药品生产企业 D5E 在生产现场存在的问题主要有： 真实性问题。 数据采集不可靠 ， 表现在记录不整洁， 字迹不清 #） 晰， 记录撕毁和任意涂改； 在更改处没有签名确认， 原数据不可辨 “回忆录 ” 实时性问题。 不及时作记录， 使记录变为 。 规范性 认。 &） ,） 问题。 已经形成较完善的基本格 D5E 经过国内外企业多年探索， 式， 但一些企业不照此操作， 使得企业 D5E 格式不规范， 标准不统 一， 给记录、 归整和装订 D5E 带来了困难。 操作员对生产工艺规程的理解和岗位操作技能的熟练程度是 做好 D5E 工作的基础。 而生产企业在对员工培训方面普遍做得不