仿制制剂的处方工艺研究
制剂工艺研究指导原则
制剂制备工艺研究指导原则药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。
若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。
因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。
为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。
本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。
一、剂型选择的依据研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。
同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。
二、处方前工作在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。
（一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。
同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。
（二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。
以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。
必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。
制剂处方工艺的变更研究思路
意：
●普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑
溶出 （制剂）
溶解性 （药物）
渗透性 （药物）
快速溶出-保证体内溶出不会 成为吸收的限速步骤
高溶解性-保证药物的溶解性 不会限制药物溶出，进而影 响体内药物吸收
高渗透性-保证药物在一定的 转运时间内在小肠内可以被 完全吸收
变更及分析
※原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。
※为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。 ※崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微
晶纤维用量。 ※制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特
性，改用乙醇制粒。
修改前后的处方存在明显差异！
× 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。
√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积 测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。
√pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中 新旧产品药物释放曲线基本一致。
√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。
讨论
当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究 等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物 方面研究工作。
II类变更：生产设备
§具体变更情况 √无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替 代另一种设备 √非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备 替代另一种设备 √改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切 机变更为低速剪切机，或相反变更
§前提条件
√药品生产工艺没有根本性改变。
√变更前后药物溶出/释放行为保持一致， 或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
制剂处方及工艺研究课程
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
实例2:罗格列酮 依替膦酸罗格列酮胶囊
❖ FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信 息:
❖ 2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的 骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;
❖ 2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重 肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。
❖ 双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛 的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上 市后有关不良反应 。
❖ 适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛， 帮助入睡并延长睡眠。
❖ Advil PM的两个活性成分均为速释。
❖ 该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡 眠者, 对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速 止痛和入睡。
❖ 而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海 拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此 剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。
❖ 其中不良反应表现为溶血性贫血的有11 例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。
❖ 2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利 巴韦林专题讨论会”。
❖ 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专 业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安 全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了 对利巴韦林产品的处理建议 。
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究摘要：药物稳定性易受到其他因素影响，如果改变药物的性质、质量，会严重影响其疗效，甚至对患者健康造成威胁。
化学药物的处方与工艺较为特殊，对其进行科学管控有助于提高化学药物制剂的生产质量，因此加强对化学药物制剂处方与工艺的研究十分重要。
但是目前化学药物制剂工艺研究存在一定的不足，对化学制剂生产质量造成影响，基于此本文结合制剂处方技术发展现状，提出有效的解决对策。
关键词：化学药物；制剂；处方；工艺近些年来化学制剂技术水平不断提高，在制药工业中的地位也在不断提高。
临床治疗过程中，需要明确用药剂量，在保证疗效的基础上，确保处方工艺和处方的合理性。
处方与工艺是确保化学药物质量安全的重要基础，只有加强对制剂处方及工艺的管理，才能有效提高制剂生产质量。
基于此，本文对化学药物制剂处方与工艺展开分析。
1.化学药物制剂处方的研究1.处方设计处方设计主要指以临床为指导，在药物研究的基础上，制定多套设计方案，再进行合理筛选与优化的过程。
例如化学药物片剂类处方由稀释剂、黏合剂等组成。
研究人员研究处方设计的过程中，如果药物的溶解性较低，需要采用能够改善其溶解性的辅助材料，如果药物稳定性不佳，首先考虑采用金属离子络合剂进行调和。
制剂处方设计的原则十分简单，需要在确保药物功效作用的做题下简化设计方案，避免发生材料浪费情况，同时避免引入辅助材料对药物功效造成影响，或者造成其他严重影响[1]。
1.2处方优化处方优化主要指对化学药物制剂在优化与筛选方面的研究，具体评估指标包括药物制剂的稳定性、临床效果等。
研究人员在研究化学药物制剂的过程中，如果采用的辅助材料存在指标异常情况，需要加强对辅助材料指标的控制，进一步保证药物的质量。
制剂基本性能评价是药物制剂的一项主要环节，因此在实际研究阶段，研究人员不但需要认真考虑主药的性质，同时还需要了解体现药剂特征的相关因素。
例如细菌内毒素、pH值以及不溶性微粒等。
在具体研究过程中，不同类型药物制剂类型需要分析的内容也各不相同，比如说片剂中具有割痕并且能够分割的药剂，需要认真分析分割后药剂含量的均匀性；对混悬剂来说，需要加强对其分散性、沉降体积以及粒度的分析。
制剂处方工艺小试研究流程
制剂处方工艺小试研究流程
一、引言
二、研究目的
三、实验设计
1.确定实验方案：根据研究目的和资料分析确定制剂的小试研究方案，包括制剂配方的选择、实验样品的制备和分析方法的确定等。
2.原料准备：根据实验方案，准备所需的原料和药物。
3.实验装置准备：准备好所需的实验装置和仪器设备，包括称量仪器、混合设备、反应槽、温度控制设备等。
4.实验分组：根据实验方案，将实验样品分为不同的处理组和对照组，以比较不同工艺参数条件下的制剂特性。
四、实验步骤
1.制备药物：按照药物配方的比例，准确称取所需的原料和药物，进
行预处理和加工。
2.成分配伍：根据实验方案，将制备好的原料和药物按照一定的配伍
次序进行混合。
3.掺蜜和粉碎：根据实验方案，将混合好的原料进行掺蜜和粉碎处理，使其更加均匀。
4.试样制备：根据实验方案，将加工好的试样按照要求进行分装和标识。
5.实验操作：根据实验方案，对试样进行一系列的操作，包括溶解、滴定、过滤等。
5.结果分析：根据实验操作得到的结果，进行数据处理和分析，比较不同工艺参数下的试样特性。
六、结果讨论
1.结果分析：根据实验操作得到的结果，比较不同工艺参数下试样的性能差异。
2.问题分析：分析实验中遇到的问题和困难，并提出解决方案。
3.结论和建议：根据实验结果，得出结论和建议，为进一步优化制剂工艺提供依据。
七、结论
制剂处方工艺小试研究是确定制剂合理工艺的重要手段，通过小试研究可以优化制剂的制备过程，提高产品的质量和稳定性。
该研究流程包括了实验设计、实验步骤、结果分析和结论讨论等环节，可以帮助研究者确定最佳的制剂配方和工艺参数。
制剂处方和工艺研究的关系
制剂处方和工艺研究的关系制剂处方是指药物配方中所使用的原料及其比例。
制剂处方的设计是药物制剂研究的基础，对于药物的疗效和安全性有着重要的影响。
而工艺研究则是指制剂的生产工艺及生产条件的研究，主要包括工艺优化、制剂工艺流程、工艺参数的确定等。
制剂处方和工艺研究密切相关，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究提供支持。
首先，制剂处方是药物制剂研究的起点。
在制剂处方设计过程中，需要根据药物的物理化学性质、药理学特性和剂型要求等因素，选择合适的原料及其比例。
通过制剂处方的设计，可以提供药物制剂研究的方向和基本条件，为后续的工艺研究提供指导和基础。
其次，工艺研究对于制剂处方的实现和改进起着关键作用。
工艺研究主要包括制剂工艺流程设计、工艺优化和工艺参数的确定等。
通过工艺研究，可以确保制剂处方中所选择的原料能够被充分溶解、混合和稳定，从而保证制剂的质量和效力。
工艺研究还可以根据制剂处方的要求，确定合适的工艺参数，如温度、压力、速度等，以保证制剂的生产过程符合规范要求。
制剂处方和工艺研究之间还存在一种相互促进的关系。
在制剂处方设计的过程中，会考虑到工艺的可行性和可操作性，避免选择复杂和昂贵的原料以及不符合生产要求的工艺条件。
而在工艺研究中，也会根据制剂处方的要求对工艺进行优化，例如改进生产流程、放大生产规模等，以提高制剂的生产效率和质量。
此外，制剂处方和工艺研究的关系还体现在不断推动药物制剂技术的发展上。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够开发出新型的药物制剂，提高药物的生物利用度、稳定性和安全性等性能，从而为临床治疗提供更好的选择和效果。
总之，制剂处方和工艺研究的关系密切，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究和生产提供了重要的支持。
制剂处方为工艺研究提供了方向和基本条件，而工艺研究则保证了制剂处方的实现和改进。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够推动药物制剂技术的发展，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更好的选择和效果。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节，它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤：1. 药物特性评估：首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估，包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计：基于药物特性评估的结果，设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发：根据配方，开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中，需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发：制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求，并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产：在工艺流程和质量控制方法开发完成后，进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标，判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读：制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面：1. 药物特性的准确评估：对药物特性进行准确的评估，为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计：根据药物的特性和要求，设计合理的配方，确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化：优化工艺流程，确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节，如溶解、混合、过滤等，确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性：开发可靠的质量控制方法，确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求，并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证：通过试验批生产，验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
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注射剂原辅料的质量控制
v 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射 剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
v 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。
案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60
年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。
【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试
验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
仿制药处方工艺研究的基本思路
v 基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工 业化生产，质量符合相应要求，工艺和质 量稳定。
相容性：药物与辅料间，不同辅料间
注射剂原辅料的质量控制
v 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
仿制药处方工艺研究的基本思路
v 基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
§ 可获得被仿制品详细处方组成 § 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数）
对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产） 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：
本品与国外产品体外透皮试验比较研究， 也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标： 粘附力等）。
处方研究及案例分析
80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇用 量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。
国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？
处方研究及案例分析★ 被仿制品处方未知源自继续进行考察确定处方
筛选优化后确定处方
仿制制剂的处方工艺研究
目录
1 前言 2 仿制制剂处方工艺研究的基本思路 3 处方研究及案例分析 4 制备工艺研究及案例分析 5 总结
前言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制
工艺难于放大
新注册办法实施 相关指导原则
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
案例分析
v 某药物薄膜衣片 本地化生产
【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异
经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加幅 度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%）明 显高于国外产品。
v 辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
v 详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？
★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂 工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的过 程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
v 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证研
究，确定使用； 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。 如该处方不采用，进行详细的处方研究。
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则
》
1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制；
重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。
关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
辅料相容性研究是必要的。
处方筛选和优化
v 制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察
v 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
处方组成的考察------原辅料
v 调研原料药的理化性质和生物学性质
理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
v 原料药的选择及质量控制
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
v 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
辅料相容性研究
v 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 物理混合 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25
1：0.05 物理混合
【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？
【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，