帕金森病PD及其发病机制的研究进展

• 4、DA的合成、释放和失活。 • 先是人体从食物中摄取酪氨酸，在外周 酪氨酸羟化酶的作用下转化为左旋多巴。 酪氨酸羟化酶（TH）是一种重要的限速 酶。左旋多巴被CNS的多巴胺神经元摄 取后，经多巴脱羧酶转化为多巴胺，储 存在多巴胺神经元的囊泡中。多巴胺的 释放有两种方式：一种是钙离子依赖过
• 程；一种是弥散过程。多巴胺的灭活有 两种途径：一是通过多巴胺神经元重吸 收；另一种是通过MAO 和COMT的破坏 使其分解。多巴胺的主要代谢产物为二 羟苯乙酸（DOPAC）和高香草酸 （HVA）。 • 5、神经递质的生理作用 • 神经系统要发挥正常的生理功能，往往
• 需要不同递质的协调作用。当递质间作 用不平衡时就会出现各种临床症状。正 常情况下，黑质纹状体DA能神经通路对 纹状体的胆碱能神经元起抑制作用， GABA则对DA能神经元起抑制作用，而 GABA是由谷氨酸合成。PD的发生与 DA-Ach 、5-HT-组胺两大系统平衡失调 有关。
• 6、PD的病理生化改变 • PD最早的病理研究始于1895年。它的 主要病理生化改变是：黑质致密部含色 素的DA能神经元变性、缺失（70%~ • 80%），胞浆内出现特异的Lewy 小体 （细胞浆嗜酸性包涵体）。
• PD患者：黑质致密部神经元变性死亡， DA减少，从而使通过直接通路D1受体的 兴奋运动不能（相当于直接通路抑制）， 同时使通过间接通路D2受体的运动易化 也发生困难（相当于间接通路激活）， 纹状体Ach 能神经元过度活动，从而使 患者产生运动不能。
• Ach ：增强间接环路抑制功能。Ach 神 经元上有D2受体（抑制性），所以DA通 过与D2受体结合来抑制其Ach 的功能， 即不能增强抑制功能，使其运动功能去 抑制，而使其兴奋。如DA减少，Ach 功 能得以释放，又增强了间接环路的抑制 功能。所以PD患者可以用抗胆碱能药物 等治疗。
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其它因素有锰矿工人、长期饮用井水 者、长期接触CO、Mg、二硫化碳、氰化 物的人。但这些环境因素主要影响苍白 球，而非黑质。
• 3、可能是多因素的，环境+遗传。目前， 多数学者认为，家族性与散发性有不同 机制，家族性可能是单基因控制的遗传 性疾病，而散发性可能是遗传易感性与 一种或多种环境触发因素的共同作用， 其中环境因素主要指毒素MPTP。
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PD的发病年龄在40~70岁之间，好发于 60岁左右，多为散发型。遗传不起重要 作用。20岁以前发病的称为青少年型， 多与遗传有关。在PD中，男性的比例比 女性高，约为3：2。
锥体外系的解剖和神经递质
• 1、锥体外系由基底节和脑脚核（红核、 黑质、丘脑底核、网状结构）组成。基 底节包括新纹状体（尾状核、壳核）和 旧纹状体（苍白球）。黑质是与纹状体 联系的多巴胺能神经元的所在地，壳核 主要和运动功能有关（手足徐动症、扭 转痉挛、舞蹈病等），尾状核则更多涉 及情感和认知过程（Huntington 病），
MPTPMPP+多巴胺能神经元进 入线粒体抑制复合物Ι活性氧化应激 反应产生了大量氧自由基神经元变性 死亡。 • DA 氧化为半醌衍生物，在MAO-B 的作用下，产生过氧化氢，损伤细胞。 •
• 4、危险因素：头部外伤和家族史是重要 的危险因素（意大利），在职业与PD的 关系中发现（加拿大）从事林业、矿山、 石油工业、医务、教育工作增加患病危 险因素，而从事家务的妇女患病率较低。 另外，吸烟、饮咖啡、喝绿茶等能降低 患病的危险性。
多巴胺能神经元死亡的 可能机制
• 1、氧化应激 • 人体内抗氧化机制（GSH、GSH过氧化 物酶、SOD等）和促自由基因子（MPTP 的代谢产物、元素铁、过量的DA）的失 衡，使人体内如氧自由基、过氧化氢、 羟自由基等对黑质DA都有损伤。
• 3、神经递质 • 神经递质是神经元突触传递信息的化学 物质，与基底节有关的递质有Glu 、DA、 GABA、Ach 和5-HT等。 • Glu 是皮质纹状体兴奋性纤维和丘脑底 核兴奋性神经元的递质。 • GABA大量存在于纹状体、苍白球和黑 质网状部，为抑制性递质。
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Ach 在纹状体中的含量最高，对纹状 体神经元有兴奋作用。 • 儿茶酚胺（DA、NA、Adr ）中，DA 最受重视。DA在黑质及纹状体中的含量 最高。它分为D1受体簇（D1和D5）及 D2受体簇（D2、D3和D4）。除D5受体 外，其余4种均发现与临床疾病有关。 • 5-HT在脑干中缝核处最多，它的减少， 使组织胺的兴奋作用相对增强。
• 苍白球与肢体的肌张力、姿势有关，丘 脑底核与偏身投掷症有关。
• 2、基底节的直接通路和间接通路（调节 锥体外系的运动功能） • 直接通路：对丘脑神经元去抑制，兴奋 运动。 • 间接通路：抑制丘脑神经元活动，抑制 运动。 • DA：兴奋直接通路的D1受体，使运动 兴奋；兴奋间接通路的D2 的研究进展
概述
• PD是中老年人的慢性神经系统变性疾 病,主要表现为肢体震颤和少动。1817年， 英国医生James Parkinson 报告了6例病例， 称之为“震颤麻痹”。为纪念这位科学 家，后改称“帕金森病”。PD的发病率 随年龄增高而增高，50岁以上发病率为 500/10万人口，60岁以上1000/10万人口。
• PD危险性（患者肝细胞色素P450中缺乏 一种酶），Nurrl 基因缺陷可能是PD的危 险因子，DAT的基因突变可能增加PD的 易感性。
• 2、环境暴露因素？ • 如含有MPTP基团成分的除草剂或杀虫 剂的使用（如百草枯等）。MPTP本身并 无毒性，但它的氧化物对黑质含黑色素 的神经元有特殊的选择性毒性。它主要 通过抑制线粒体膜上的呼吸链与复合体I 而产生神经毒性。
PD的病因
• 1、遗传性 • PD的遗传不起重要作用，少数家系呈 AD遗传。1996年，美国发现一AD遗传 家系的PD致病基因位于4q 21~23上。 1997年和1998年相继发现-Synuclein 基 因的突变可引起AD遗传性家族性PD。 Parkin 基因突变是早发性AR遗传性家族 性PD的常见原因，解毒酶基因突变增加