帕金森病发病机制的研究现状(一)

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帕金森病的研究进展

帕金森病的研究进展doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.010帕金森病(pd)又称震颤麻痹，是一种好发于50岁以上的中、老年人的中枢神经系统的变性疾病。

其病因尚不清楚，主要病理改变是黑质多巴胺(da)能神经元变性缺失；左旋多巴一直是治疗pd的金标准，但长期使用会出现开关现象甚至出现运动障碍或精神改变。

因此pd的研究也就成了国内外研究热点课题之一，现就pd的研究进展综述如下。

病因学病因迄今未明，pd的发病机制可能与遗传变异、环境因素和年龄等诸多因素有关，是多因素共同作用的结果［1～4］。

遗传因素：绝大多数pd患者为散发性，10%～15%的pd有家族史，呈不完全性外显的常染色体显性遗传或隐形遗传，个别也有突变。

我国早在2003年首次在国际上发现了pd第二号染色体的蛋白基因，其突变点位于nr4a2，占有家族史的10%。

另有报道，pnk1基因的突变可引起遗传性早发性pd［5］。

polg基因的点突变可能与pd的发病有关［6］。

遗传变异因素在少数早发病例中有一定作用。

环境因素：主要为甲苯四氢基吡啶(mptp)毒性学说。

据研究，mptp 易通过血脑屏障，长期接触mptp的患者，黑质-纹状体中的da神经元变性死亡可能与mptp在胶质细胞中被单胺氧化酶mao-b作用成为mpp+有关，是其诱发因素［7］。

另外，空气和重金属的污染；病毒感染、氧化应激、自由基损伤、杀虫剂、除草剂及其他化学物质的暴露也可增加pd的发生。

散发病例与环境因素有关，尤其在50岁以后更明显。

年龄：年龄是pd发生的重要因素之一，正在60岁以上的老人中以1%的比例发生，且随年龄增长呈上升趋势。

治疗进展pd的治疗目标是减轻症状，延缓进程，提高生存质量。

除常用的药物、手术治疗方法外，还包括锻炼、物理治疗、语言治疗和心理治疗等。

pd的药物治疗包括三个方面：①对症治疗：以减轻症状，恢复功能为主；②保护性治疗：通过干扰神经细胞的死亡，阻止或延缓病情的发展；③修复性治疗：通过神经细胞移植，或通过神经营养因子刺激病变或正常神经元产生较多的多巴胺。

帕金森病发病机制

线粒体位分布异常线粒体形态结构异常
线粒体的形态结构异常与 PD的发生密切相关。在缺氧、射线、各种毒素和渗透压改变时,都可引起线粒体变大变圆,从而导致其形态结构异常。
研究进展
research progress
01 研究进展
PD患者的自主神经功能障碍是一项比较普遍的临床表现。了肠道微生物可以对帕金森病的病理过程进行修饰。即使肠道微生物并非起始原因，那也必然扮演者重要的角色。
1.老年人帕金森病吃哪些食物对身体好： ①食物多样、细软。 ②多吃谷类和蔬菜瓜果。 ③经常吃奶类和豆类。 ④每天喝6～8杯水及饮品。 ⑤注意进餐和服药间隔。
2、老年人帕金森病最好不要吃哪些食物： ①限量吃肉类。由于食物蛋白质中一些氨基酸成分会影响左旋多巴药物进入脑部发挥作用，因此需限制蛋白质的摄入。 ②尽量不吃肥肉、荤油和动物内脏。饮食中过高的脂肪也会延迟左旋多巴药物的吸收，影响疗效。
部位。
线粒体功能缺陷：PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使
黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素
05
有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码
翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。
07
降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，钙结合
蛋白与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。
免疫学异常：临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。
08
细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养
肠道菌群也与PD进展相关

帕金森综合征森综合症百度百科

帕金帕金森综合征森综合症_百度百科帕金森病友网帕金帕金森综合征森综合症_百度百科帕金森分析症，是发生于中年以上帕金森病症状黑质和黑质纹状体通路变性疾病。

美国APDA称年龄小于40岁便开始患病者为年老的帕金森病患者。

原发性震颤麻木的病因尚未明了，10%左右的病人有家族史；局部患者可因脑炎、脑动脉硬化、脑内伤、甲状旁腺功效减退，一氧化碳、锰、汞、氰化物、利血平、酚噻嗪类药物中毒及抗忧愁剂（甲胺氧化酶强迫剂等）作用等都可惹起类似帕金森病的浮现帕金森分析征。

该病起病缓慢，呈举行性减轻，浮现有：（1）姿势与步态面容死板，形若假面具；头部前倾，躯干向前倾屈曲，肘关节、膝关节微屈；走路步距小，初行缓慢，越走越快，呈焦虑步态，两上肢不作前后摆动。

（2）震颤多见于头部和四肢，以手部最昭彰，手指浮现为粗大的节律性震颤（呈搓丸样运动）。

震颤早期常在运动时出现，作恣意运动和睡眠中消灭，心思激动时减轻，早期震颤可呈持续性。

（3）肌肉生硬伸肌、屈肌张力均增高，主动运动时有齿轮样或铅管样阻力感，分别称为齿轮样强直或铅管样强直。

（4）运动障碍与肌肉生硬相关，如发音肌生硬惹起发音穷困，手指肌生硬使日常生活不能自理（如生活起居、洗漱、进食等都感穷困）。

（5）其他易激动，偶有阵发性鼓动感动行为；出汗、唾液、皮脂腺液等分泌增多；脑脊液、尿中多巴胺及其代谢产物消沉。

由于该病与脑组织中多巴胺含量淘汰，乙酰胆碱功效绝对亢进相关，故应补充多巴胺含量和消沉胆碱能功效，用法如下：（1）多巴胺替代休养选用左旋多巴，开始500毫克/天，分2次饭后口服，以还每隔3-5天增加250-500毫克/天，直到获得最大疗效且反作用尚轻为度。

一般最适宜剂量为2-4.5克/天，最大剂量不应跨越5克/天；金刚烷胺适用于较轻病例，可服100毫克，1日3次。

（2）抗胆碱能药物常用安坦2-4毫克，1日3次；东莨菪碱0.2-0.4毫克，1日3次；开马君5-10毫克，1日3次。

LRRK2基因与帕金森病的研究进展

以分布于神经细胞树突、轴突等部位。最近的研究还表明，ＲＫ能够ＬＲ２与脂筏关联，暗示ＬＲＺ白可能参与膜相结构的生物合成、ＲＫ￣降解、等运输过程，ＲＫ调节突触囊泡循环，起生长和维持高尔基的正常功能，ＬＲ２突溶酶体，导致线粒体功能障碍，这些作用可能损害多巴胺神经元生存。ＬＲ２ＲＫ蛋
医学悟息
２０
综
述
９ＢａｔＭ，ｏＷＰＣｏｅＮｍｉｌｉｎ —ｄｐｎｅｔＩｆｎｉｔｙ］ｒＢＫｌｄｂ，ｏｐｒＲＣｐｍｅｔｅｅｄｎｐＯｌｎａｌｎｉａｏ
早在１１年国医生ＪｍｅＰｒｉｓ通过《ｎｅｓｔｓａｉ是高尔基体，８７英ａｓａｎｋｎｏＡｓａｏｒｋｇｙｎｉｈｎｅ突触小泡质膜，酶体和线粒体外膜等细胞膜相结构。还可溶
ｐｌ＞ａｓ￣先报道了帕金森病 …。关于帕金森病病因与发病机制，ｙ目前较为流行的假说有遗传、内外环境毒素接触、氧化应激、粒体功能异常、线免疫因素、细胞凋亡等。帕金森病已成为第二大常见神经退行性疾病，临床特征是静止性震其
陆要】帕金森病是一种由于多种因素共同作用导致的神经变性疾病。关于遗传因素对帕金森病的发病作用已有１０年的研究，０多越来越多的研究证明遗传因素在帕金森病发病中的有着重要作用。近些年发现的ＬＲＫ基因与家族性及散发性帕金森病关系密切，Ｒ２已经成为研究热点。本文主要对ＬＲ２因及其与帕金森病研究进展进行综述。ＲＫ基陕键词ＩＲ￣；因帕金森ＬＲＩ基２ｄｋ１９９１ｉ￣１０ｏＱ３６／ｓｔ０６—１５．００ｏ３ｓ９９２１．９４０文章编号：０６— ９９２１）一９— ６０２１０１５（０００２５ —０

帕金森病发病机制研究

第３０卷第３期
２０１３年６月
医学研究与教育
ＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｄｕｃａｔｉｏｎ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ｖ＿ｏ１．３０Ｎｏ．３Ｊｕｎ．，２０１３
帕金森病发病机制研究
随着老龄社会的到来，神经退行性疾病的发病率正日益增高，将成为２ｌ世纪威胁人类的最严重疾病之一。研究这类疾病的机理并找出相应的治疗手段是科学家一直努力的方向¨ 。帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是中、老年最为普通的神经退行性疾病之一，其症状特点是：肌强直、静止性震颤、运动迟缓、步态困难、体位不稳等。其主要病理学改变是脑干的儿茶酚胺能神经元的进行性丢失。其神经病
中图分类号：Ｒ７４１文献标志码：Ａ文章编号：１６７４ — ４９０Ｘ（２０１３）０３ — ００８５ — ０４
ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓｄｉｓｅａｓｅ
ｆａｃｔｏｒｓ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｂｎｏｍａｒｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｉｒｏｎ，ｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ — ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＩｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｔｈｅｉｎｌｆｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｂａｓｅｄｏｎｓｅｖｅｒａｌａｓｐｅｃｔｓｍｅｎｔｉｏｎｅｄａｂｏｖｅｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ ’ Ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅｒｓａａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ Ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ

帕金森病大鼠模型常用行为学实验研究进展

帕金森病大鼠模型常用行为学实验研究进展帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要特征是多巴胺神经元的损失和运动障碍。

为了研究帕金森病的发病机制以及寻找有效的治疗方法，科学家们经过不断努力，发展了许多帕金森病大鼠模型，并利用行为学实验对这些模型进行研究。

本文将介绍帕金森病大鼠模型常用的行为学实验及其研究进展。

一、旋转行为实验（Rotational behavior test）旋转行为实验是帕金森病大鼠模型中最常用的行为学实验之一。

该实验通过观察大鼠的旋转行为来评估其运动障碍程度。

实验方法一般是给予大鼠多巴胺受体激动剂（如阿片类药物apomorphine）或多巴胺受体拮抗剂（如多巴胺受体拮抗剂haloperidol）后观察其旋转行为。

正常情况下，大鼠在注射多巴胺受体激动剂后会出现顺时针或逆时针旋转行为，而注射多巴胺受体拮抗剂后会抑制旋转行为。

而帕金森病大鼠在多巴胺神经元损失后，注射多巴胺受体激动剂后旋转行为会减少或消失。

旋转行为实验可以用来评估药物对帕金森病大鼠的疗效，以及揭示帕金森病的病理机制。

最近的研究表明，旋转行为实验可以用来评估帕金森病大鼠对脑电刺激的反应，这为脑电刺激治疗帕金森病提供了基础。

步态分析是评估动物步态功能的重要方法，也是帕金森病大鼠模型中常用的行为学实验之一。

该实验通过评估大鼠行走时的步态参数，如步幅、步频、支撑时间等，来评估其运动障碍程度。

正常情况下，大鼠的步态参数是稳定的，而帕金森病大鼠步态参数会表现出异常。

近年来，步态分析在帕金森病研究中的应用越来越广泛。

科学家们发现帕金森病大鼠的步态分析可以用来评估不同治疗方法的效果，如药物治疗、基因治疗和深部脑刺激治疗等。

步态分析还可以用来研究帕金森病的病理机制，如多巴胺神经元损失对步态的影响等。

三、旋转杆测试（Pole test）旋转杆测试是一种评估大鼠运动协调和平衡能力的行为学实验。

该实验通过观察大鼠在竖直杆上爬升和下降的表现来评估其运动能力。

中医药治疗帕金森病实验性研究进展

中医药治疗帕金森病实验性研究进展
帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，其主要特征是肌张力障碍、震颤和运动
缓慢。

目前，西药治疗是常用的方法，但长期使用会产生多种副作用。

中医药治疗帕金森
病的研究也得到了越来越多的关注。

本文就中医药治疗帕金森病的实验性研究进展进行综述。

1. 中药治疗
中药治疗帕金森病主要采用补肾益气、疏风理气、活血化淤等方剂，如肾气丸、回旋散、活血止痛片等。

近年来研究证实，催眠香附丸、复方异丙肝素锉等中药方剂对帕金森
病患者具有显著的临床疗效，能显著改善患者的运动功能和生活质量。

2. 针灸治疗
针灸治疗是一种传统的中医疗法，可以刺激人体经络和穴位，调节神经和内分泌系统
的功能，以达到预防和治疗疾病的目的。

研究表明，针灸治疗可以明显改善帕金森病患者
的震颤、僵硬和运动能力，同时还能改善睡眠质量和心理状态。

3. 拔罐疗法
总之，中医药治疗帕金森病是一种很有前途的治疗方法，可以有效改善帕金森病患者
的运动和生活功能。

但由于中医药治疗需要针对个体化的情况进行综合治疗，因此需要结
合实际疾病情况，分析治疗方案，准确用药。

此外，中医药治疗应在专业医生指导下进行，以保证疗效和安全。

帕金森病大鼠模型常用行为学实验研究进展

帕金森病大鼠模型常用行为学实验研究进展帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病，其主要症状包括肌肉僵硬、静止位置的震颤和运动迟缓。

针对这种疾病，医学研究人员已经发展出了一些实验模型，以便通过行为学实验研究其病理生理学机制。

本文将会介绍其中一些常用的实验模型及其对帕金森病的研究进展。

第一类模型：化学性帕金森病大鼠模型化学性帕金森病大鼠模型是目前在帕金森病研究领域中最为常用的模型之一。

这种模型通常是通过注射氯丙嗪和环丙嗪这两种药物来制造的。

这两种药物的作用方式是，通过抑制多巴胺神经元的释放，从而减少多巴胺的水平，使得大鼠出现运动障碍和其他帕金森病相关的症状。

在这种模型中，大鼠通常会卷曲成球状，出现颤抖、跑步不稳和行动缓慢等症状。

研究人员可以测量它们的步态、步幅和动作快慢度等因素，以评估其帕金森病状态的程度和进展情况。

此外，还可以通过对其行为的直接观察和记录，来研究神经肌肉系统的变化和神经元的退化程度。

毒性帕金森病大鼠模型是一种较新的实验模型，通过注射毒素物质如6-氨基嘌呤（6-OHDA）或甲基苯丙胺（MPTP）等，来损伤大鼠的多巴胺神经元，从而制造出类似于帕金森病的症状。

在这种模型中，大鼠通常会出现运动障碍、肌肉僵硬和震颤等症状。

研究人员可以利用这些症状，进行定量测量和观察。

此外，通过对神经元逝去的数量和位置进行研究，可以进一步了解神经元死亡的原因和机制。

遗传性帕金森病大鼠模型是通过基因工程技术，使得大鼠产生与人类帕金森病类似的遗传变异，从而制造出模拟人类帕金森病的模型。

研究人员可以通过对遗传突变基因的研究，发现与帕金森病相关的基因，并研究它们的作用方式和机制。

总结通过使用这些实验模型，研究人员可以更好地理解帕金森病的病理生理学机制，并开发出更有效的治疗方法。

未来，研究人员还可以使用新兴的技术，如光遗传学、单细胞转录组学和蛋白质组学等，深入探究帕金森病的神经科学机理。

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帕金森病发病机制的研究现状(一)
作者：张艳玲，苏炳银，文灿，梁亚杰
【关键词】帕金森病；发病机制;病因
帕金森病(parkinsondisease，PD)是中枢神经系统常见的一种变性疾病，
中老年发病，起病缓慢，慢性进行性发展，以静止性震颤、肌强直、
姿势异常和运动减少为主要表现。主要病变在黑质致密带，可累及蓝
斑、迷走神经背核等。尽管病理改变位置明确、局限，但帕金森病的
病因及发病机制目前仍不明确，本文就PD发病机制的进展作一综述。
1遗传因素
1.1PD致病基因的研究
在对家族性PD相关基因的研究中，已经发现10个染色体位点以孟德
尔遗传方式与PD连锁，分别命名为。其中5个涉及常染色
体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，另外1个可能与晚发
性散发PD有关。此外，以下位点的克隆也进一步确认了基因异常在家
族性PD发病中的作用。Polymeropolous等首次成功地将一个意大利PD
家系的致病基因定位于。进一步的研究中，仅有G88C、G209A
两个错义突变Ala53Thr和Ala30Pro)被确认。研究发现：突变的
基因即为致病基因，可能有利于形成淀粉样纤维结构，参
与Lewy小体形成。其他的种族和PD家系中未发现的突
变〔〕。基因于1987年被克隆，定位于4p14染色体，常
染色体显性遗传的一种基因。目前，仅发现一个来自德国的PD家系的
姐弟两人的单个突变(I93M)。有研究对11个常染色体显性遗传PD家
系进行了的整个编码区测序，发现了3号外显子区S18Y多态
性。随后的研究也证实S18Y多态性与PD发病呈负相关〔3〕。Parkin
基因异常首先在日本的常染色体隐性遗传的青少年型家族性PD(ARJP)
家系中被发现。parkin基因的突变频率随着发病年龄的增加明显下降；
而parkin相关性PD在全世界范围的广泛分布，也说明parkin基因突变
对PD发病机制方面的重要作用〔〕。
1.2PD易感基因的研究
目前，多数认为PD散发病例是在遗传易感性和环境双重作用的结果。
现已发现多种易感基因，如羟化缺陷相关基因(异哇胍羟化酶，
CYP2D6)、氧化应激过度相关基因（CYP2E1、单胺氧化酶B、超氧化物
歧化酶）、芳香胺的解毒障碍相关基因（乙酰转移酶，NAT）等。这
些易感基因的功能改变，将通过影响氧化应激及芳香胺类和肼类物质
的代谢等途径，使PD的发病增加〔〕。
1.3线粒体DNA与PD
PD患者黑质和血小板线粒体复合物Ⅰ活力下降，动物实验证实MPTP
的毒性作用机制是MPP+选择性地抑制了黑质细胞线粒体呼吸链中复
合物Ⅰ的活性，ATP合成障碍，最终导致细胞变性死亡。因此研究者一
直重视线粒体功能与PD关系的研究。线粒体复合物Ⅰ由核DNA(nDNA)
和线粒体DNA(mtDNA)共同编码。有研究表明mtDNA异常参与引起PD
患者线粒体复合物Ⅰ活力下降。但是研究没能证实PD患者mtDNA异
常，流行病学资料表明PD患者无明显性别差异，因此即使mtDNA参
与PD发病机制，也不是主要因素。
1.4其它遗传因素
遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传机制。目前对表观遗传
学与PD发病机制的关系的认识还不够深入，但是已有的研究提示表观
遗传学的改变，可能通过影响多巴胺合成基因的转录调控、或者通过
影响细胞凋亡，而影响PD疾病的进展。而表观遗传改变和基因改变的
主要区别在于，表观遗传改变是可逆的，能被治疗剂所逆转。因此表
观遗传学的研究，可能为控制PD提供参考。
2环境因素
除遗传因素外，环境因素也是帕金森病发病机制研究的另一焦点。美
国学者发现吸毒者误用甲基苯基四氢吡啶
后，其行为
症状、生化改变、药物治疗反应和某些病理变化与原发性PD病人的改
变十分相似，而且，接触MPTP后黑质DA能神经元会呈现渐进性损毁，
由此可能也会表现出与PD临床症状相类似的发展，但在病理上未发现
典型的lewy小体。MPTP本身不具有毒性作用，其神经毒机制为：MPTP
经单胺氧化酶催化转变为甲基苯基吡啶离子
，MPP+)后，MPP+经DA重摄取途径
聚积在DA能神经元内，再经主动运输进入线粒体。在线粒体内，选择
性地抑制呼吸链中NADHCoQ还原酶(复合物I)的活性，干扰ATP的合成；
MPP+也可以导致复合物I失电子，使其产生过氧化物，通过产生的大
量自由基，导致DA能神经元变性死亡。随着MPTP引起的PD病例的
研究，提出环境因素与PD发病机制有关的学说。与MPP+结构相似的
百草枯，以及其他吡啶类物质，均具有与MPTP相似的神经毒作用。其
他与PD有关的环境因素是兴奋性毒素、锰尘和一氧化碳等。
3兴奋性毒性
在PD动物模型中，发现丘脑底核谷氨酸能神经元放电增加，从而提出
了兴奋性神经毒作用可能参与PD的发病机制。如兴奋性氨基酸(EAA)
释放过多或灭活机制受损将对神经细胞有毒性作用。在EAA的受体中，
甲基天门冬氨酸(NMDA)受体介导的兴奋性神经毒作用与DA
能神经元变性有关。生理情况下，纹状体神经元的活动是由黑质DA能
神经元的抑制及大脑皮层Glu能神经元的兴奋相制约完成的，由于PD
黑质纹状体DA能神经元缺失，造成Glu能神经元的兴奋性活动增强。
NMDA受体活化后，引起了广泛的钙离子内流并在线粒体内快速堆积，
导致线粒体功能丧失。NMDA受体的兴奋还可增加一氧化氮合成酶的
活性，使一氧化氮合成增加，产生神经细胞的毒性作用。
4钙的细胞毒作用
维生素D依赖性钙结合蛋白广泛分布在中枢神经系
统，通过激活钙/镁酶的活性，充当神经细胞内钙缓冲剂的作用。
神经细胞内游离钙浓度增高可导致神经细胞变性，因此钙结合蛋白通
过降低游离钙的浓度，达到神经保护作用。Iacopino等报道PD病人黑
质钙结合蛋白含量及其基因表达较正常明显降低，由于基因表
达降低和钙结合蛋白含量减少造成细胞内的钙缓冲失去平衡，导致钙
离子介导的细胞毒作用，从而加重PD病人黑质神经元的死亡。