帕金森病发病机制最新国内外研究进展_国华
帕金森病的病因研究进展及治疗新策略探析
帕金森病的病因研究进展及治疗新策略探析帕金森病是一种神经系统退行性疾病，主要由于脑部神经细胞的丧失而引起的。
这种疾病会导致运动障碍、肌肉僵硬、震颤以及其他一系列症状。
虽然帕金森病的确切原因至今尚不清楚，但研究者们对其病因的研究取得了一定的进展。
同时，针对帕金森病的治疗也在不断地发展和改进。
本文将对帕金森病的病因研究进展以及治疗新策略进行探析。
一、帕金森病的病因研究进展1.1 遗传因素遗传因素被认为是导致帕金森病的重要原因之一。
研究发现，某些基因突变可以增加患者患帕金森病的风险。
例如，α-突触核蛋白（SNCA）突变与早发性帕金森病的发生有关。
此外， Parkin基因、LRKK2基因以及PINK1基因等也被认为是帕金森病遗传因素的重要基因。
1.2 环境因素除了遗传因素外，环境因素也被认为与帕金森病的发病有关。
一些研究指出，长期接触农药、重金属以及其他化学物质可能增加患帕金森病的风险。
同时，高温、自由基和氧化应激也可能导致神经细胞损伤，从而引发帕金森病的发生。
1.3 炎症反应炎症反应在帕金森病的发生过程中起到了重要的作用。
研究发现，患者患帕金森病时，脑部的炎症反应明显增强，导致神经细胞的丧失。
抑制炎症反应可能有助于减缓帕金森病的发展进程。
二、帕金森病的治疗新策略2.1 药物治疗药物治疗是帕金森病的主要治疗方式之一。
目前常用的药物治疗包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂以及深部脑刺激等。
左旋多巴是一种常用的药物，可以补充大脑中缺少的多巴胺。
多巴胺受体激动剂可以直接刺激多巴胺受体，增加多巴胺的效应。
深部脑刺激则可以通过电极刺激来改善帕金森病患者的症状。
2.2 细胞治疗近年来，细胞治疗成为帕金森病治疗的新策略之一。
将来源于胚胎干细胞或成年人体细胞的多能干细胞转化为多巴胺神经元，然后植入到患者的脑部，以替代丧失的神经细胞。
细胞治疗有望成为帕金森病治疗的重要突破，但目前仍面临许多挑战，如细胞来源的选择、移植效果以及免疫排斥等。
帕金森病的发生机制及其治疗研究进展
帕金森病的发生机制及其治疗研究进展帕金森病，也称为帕金森氏症、震颤麻痹，是一种常见的神经系统疾病。
严格来说，帕金森病并不属于老年人疾病，它的发病年龄范围非常广泛，大多数患者出现的年龄在50到70岁之间，但也有个别患者在30～40岁等年龄段内出现。
帕金森病的病因至今还不是非常清楚，但是已经有一些研究者发现，帕金森病与多种因素有关，包括遗传因素、环境因素以及免疫因素等。
其中，遗传因素被认为是帕金森病的主要因素之一。
遗传因素的作用主要表现在两个方面。
第一方面，帕金森病的患病率随着亲属间关系的亲密程度的增加而逐渐升高。
这意味着，如果一个人的直系亲属中有一人患有帕金森病，那么他自身罹患帕金森病的风险也相应增加。
第二方面，有些基因突变与帕金森病的发生密切相关。
如PARK2基因、PARK7基因、LRRK2基因以及SNCA基因等，它们是帕金森病遗传变异的主要目标。
帕金森病的发生机制目前还不够清楚，但是有研究者认为，帕金森病与脑内的多巴胺水平变化有关。
在正常情况下，脑内多巴胺的水平是由黑质神经元的合成、分泌及清除过程所调节的。
然而，在帕金森病患者身上，黑质神经元开始逐渐死亡，导致多巴胺水平逐渐降低。
这种情况下，人们的肌肉变得僵硬，行动变得缓慢，说话变得困难，以及颤抖等症状。
目前，对于帕金森病的治疗主要是通过药物治疗。
早期的药物通常包括多巴胺及其衍生物，它们可以有效地增加脑内多巴胺的水平。
不过，这些药物治疗的效果会随着时间的推移逐渐减弱。
因此，研究者开始寻找新的治疗方法。
针对帕金森病的治疗研究已经有了一些新的进展。
例如，干细胞的研究进展已经引起了研究者的广泛关注。
干细胞具有很强的自我更新能力和分化潜能，可以分化为各种类型的细胞。
为了治疗帕金森病，研究者已经将干细胞转化为多巴胺神经元并成功植入病人体内，取得了一些积极的效果。
此外，脑深部电刺激（DBS）也已成为帕金森病治疗的一项可行技术。
DBS利用电刺激去刺激某一特定区域脑神经元，以改善病人的症状。
“帕金森病发病机制”资料汇总
“帕金森病发病机制”资料汇总目录一、帕金森病发病机制与诊治的基础与临床研究进展二、帕金森病发病机制国内外研究进展三、帕金森病发病机制与治疗研究十年进展四、帕金森病发病机制及针灸治疗进展五、DNA甲基化在帕金森病发病机制中的研究六、帕金森病发病机制及治疗药物的研究进展帕金森病发病机制与诊治的基础与临床研究进展帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等症状。
虽然多年来对帕金森病的研究取得了很大进展，但其发病机制仍不完全清楚，给治疗带来很大困难。
本文将就帕金森病的发病机制、诊断和治疗方法的研究进展进行综述。
帕金森病患者黑质多巴胺能神经元选择性死亡，与氧化应激反应有关。
线粒体功能异常和自由基清除系统失衡导致氧化应激反应增强，进一步导致神经元死亡。
近年来研究发现，炎症反应在帕金森病发病中起重要作用。
帕金森病患者脑内存在慢性炎症反应，激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放炎性因子，导致多巴胺能神经元死亡。
帕金森病患者脑内存在蛋白质异常折叠和聚集现象，如α-突触核蛋白的聚集形成路易小体等。
这些异常蛋白质的聚集会导致细胞内蛋白质降解途径崩溃，引发细胞死亡。
帕金森病的典型临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等。
通过观察患者的症状表现，结合神经影像学检查结果，可以对帕金森病进行初步诊断。
寻找敏感性和特异性较高的生物标志物是当前研究的热点。
研究发现，通过检测患者脑脊液中的α-突触核蛋白、tau蛋白和β-淀粉样蛋白等生物标志物，有助于早期诊断帕金森病。
目前药物治疗仍是帕金森病的主要治疗手段。
常用的药物包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂等。
这些药物可以改善症状，提高患者的生活质量。
但长期使用会出现疗效减退、剂末现象等副作用。
细胞治疗是一种新兴的治疗手段，主要包括干细胞治疗和神经细胞移植治疗等。
帕金森病发病机制及诊断、治疗和预防研究的进展分析
中外医疗China &Foreign Medical Treatment帕金森病属于中老年常见疾病,同时也是典型的神经系统慢性退行性病变,无法治愈;患者以“肌强直、运动迟缓、静止性震颤”等症状为主要临床表现。
近年来,在多因素的联合作用下,帕金森病临床患病率、致残率居高不下,对患者身心健康、家庭经济以及生活质量造成严重影响[1]。
目前诊断方法局限性较大,所以临床医师主要根据自身经验、患者具体表现辅助生物标志物检查来确诊该病,但误诊率较高。
据流行病学显示,全球帕金森病患者已超400万,且随年龄的增长,帕金森病临床发病率呈攀升趋势;其中>50岁人群,帕金森病发病率高达0.7‰,>60岁人群,帕金森病发病率高达3%~5%[2]。
为更好地对帕金森病患者开展治疗,明确帕金森病发病机制至关重要。
此文从分析帕金森病发病机制入手,对帕金森病的临床诊断和治疗措施进行研究,现报道如下。
1帕金森病发病机制经临床研究证实,帕金森病是遗传因素、环境因素以及人口老龄化共同作用的结果,线粒体功能障碍和氧化应激等,是目前临床证实其的具体机制。
1.1线粒体功能障碍线粒体为细胞提供能量,线粒体会通过呼吸作用、氧化磷酸化作用合成三磷酸腺苷,为细胞生命活动给予能量。
具有线粒体呼吸抑制功能的神经毒素会导致帕金森病患者出现临床表现,从而确定了线粒体功能障碍同帕金森病发病密切相关,此结论首次确认是上世纪80年代。
研究发现,出现帕金森病临床症状的患者,均进食了含有副产物的毒品,致使成分通过静脉注射从而通过脑血屏障并生成MPP 物质,MPP 物质联合多巴胺转运体被中脑神经元摄取[3]。
截至目前,MPTP 及其他线粒体复合物抑制剂(鱼藤酮),仍是目前制备帕金森病动物模型的常用环境毒素。
提取帕金森病患者前额叶线粒体,给予检测后发现,线粒体组分内羰基化DOI:10.16662/ki.1674-0742.2021.06.192帕金森病发病机制及诊断、治疗和预防研究的进展分析吴彩葵南宁市第八人民医院神经内科,广西南宁530001[摘要]帕金森病多见于老年人,而在多因素的共同作用下,该病已成为中枢神经第二大退行性疾病,患者以“静止性震颤、肌强直”等症状为主要临床表现;中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失(进行性)是帕金森病的典型病理特征。
新方法揭示帕金森病的发病机制
新方法揭示帕金森病的发病机制近年来，随着人们生活水平的提高和医疗技术的进步，老年人患上帕金森病的比例逐渐增加。
帕金森病是一种神经系统退化性疾病，常导致运动功能障碍，严重影响患者生活质量。
然而，关于帕金森病的发病机制至今仍不完全清楚，并且迄今为止还没有根治该病的药物。
最近伦敦大学学院一项新的科学研究表明，通过使用先进方法揭示了帕金森病发病机制中新颖而重要的洞察力。
这项研究成果被视为解决帕金森病治愈难题的关键突破。
（一）寻找导致神经细胞死亡的原因在此次研究中，科学家们聚焦于寻找导致帕金森病中特定神经细胞死亡的原因。
通过对受影响区域脑组织进行详尽分析和实验验证，他们发现了一个与帕金森氏体形成有关的异常细胞蛋白碎片。
这些异常蛋白碎片在帕金森病患者的大脑中积累并形成堆积物，从而引发了神经细胞死亡的连锁反应。
（二）解析神经细胞死亡的机制了解导致神经细胞死亡的机制对于治疗帕金森病至关重要。
该研究团队通过基因编辑技术和显微成像技术，揭示了帕金森病中异常蛋白碎片如何导致神经细胞的损害。
他们发现，这些异常蛋白碎片进入神经细胞后与其内部运输通路产生相互作用，阻碍细胞内分子的传递和代谢过程，最终导致神经细胞无法正常工作并最终死亡。
（三）发现新型治疗方法基于以上发现，科学家们进一步探索是否存在能够减少或防止异常蛋白碎片积累的方法。
他们进行了一系列药物筛选实验，并最终找到了一种新型化合物，能够有效降低帕金森氏体的形成和神经细胞死亡。
这种新型化合物通过干预异常蛋白分子的聚集过程，阻断了其对神经细胞正常功能的干扰。
实验结果表明，这种化合物能够显著减少帕金森病模型小鼠中神经细胞的死亡率，并改善其运动功能障碍。
（四）临床前研究及应用前景虽然该项研究尚处于临床前阶段，但这一突破性发现为帕金森病的治疗提供了新方向和思路。
科学家们表示，他们将进一步完善该种新型化合物的效果验证，以期在未来数年内开展人体试验。
如果成功，在药物研发及临床应用上都将带来巨大意义。
帕金森病的病因学研究进展及症状管理策略
帕金森病的病因学研究进展及症状管理策略帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统退行性疾病，其主要特征包括运动障碍，如震颤、肌肉僵硬、运动迟缓以及姿势平衡障碍等，同时还可能伴有非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁和认知功能下降等。
随着人口老龄化的加剧，帕金森病的发病率逐年上升，给患者的生活质量和社会医疗负担带来了巨大挑战。
因此，深入研究帕金森病的病因学以及探索有效的症状管理策略具有重要的意义。
一、帕金森病的病因学研究进展（一）遗传因素越来越多的研究表明，遗传因素在帕金森病的发病中起着重要作用。
目前已经发现了多个与帕金森病相关的基因，如α突触核蛋白基因（SNCA）、Parkin 基因、PINK1 基因和 DJ-1 基因等。
其中，SNCA基因的突变或扩增会导致α突触核蛋白的异常聚集，这被认为是帕金森病发病的关键环节之一。
Parkin 基因、PINK1 基因和 DJ-1 基因的突变则会影响线粒体的功能和细胞的自噬过程，从而增加神经元的易损性。
（二）环境因素环境因素也被认为是帕金森病发病的重要诱因之一。
一些常见的环境毒素，如农药、除草剂、重金属（如锰、汞、铅等）以及工业溶剂等，可能通过损伤线粒体功能、诱导氧化应激和促进神经炎症等途径导致神经元的死亡。
此外，长期暴露于电磁场、头部外伤和病毒感染等也可能增加帕金森病的发病风险。
（三）神经炎症神经炎症在帕金森病的发病过程中扮演着重要的角色。
小胶质细胞和星形胶质细胞的激活会释放大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等，这些炎症因子会进一步加重神经元的损伤和死亡。
同时，炎症反应还会促进α突触核蛋白的聚集和传播，形成恶性循环。
（四）线粒体功能障碍线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能障碍与帕金森病的发病密切相关。
线粒体复合物Ⅰ的活性降低、线粒体 DNA 突变以及线粒体自噬异常等都可能导致能量供应不足和活性氧的积累，从而引起神经元的损伤和死亡。
帕金森病的发病机制及治疗研究进展
Ｈ） 降低 Ｇ Ｔ Ｐ酶 的 活 性 ， 而 在 激 酶 结 构 域 的 突 变 （ Ｇ ２ ０ １ ９ Ｓ ， Ｉ ２ ０ ２ ０ Ｔ ） 增 加 激 酶 活 性 １ 。Ｌ Ｒ Ｒ Ｋ ２疾 病 的
作用 ， 尤 其 是 高度 折 叠 的膜结 构 ， 如囊 泡 。 因此 ， 一 突触 核蛋 白可 能在 囊泡 神经 递质 释放 的 过程 中起 到 重要 作 用 。在 水溶 液 中 ， 一 突触 核蛋 白没有 固定 的
状构 象 。 研究 表 明 ， 病 理性 一 突触 核 蛋 白种 类包 括 翻译
变的Ｐ Ｄ患 者认 知功 能下 降 出现 的时 间更 早 ， 恶化 速 度更 快 。这 表 明 Ｇ Ｂ Ａ基 因突 变 可 能 影 响 Ｌ ｅ ｗ ｙ 小
体 的病理发 展 过程 。
２ 治 疗研 究进 展
１ 发病 机 制
１ ． １ 一 突 触核 蛋 白与 帕金 森 病 Ｌ ｅ ｗ ｙ 小 体 的主要 成
分是 一 突触 核蛋 白。Ｏ ｒ ． 一 突触 核蛋 白由 １ ４ ０ 个 氨基 酸
基 因是富含亮氨酸重 复序列的激酶 ２ （ １ ｅ ｕ ｅ ｉ ｎ ｅ — ｒ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｐ ｅ ａ ｔ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ２ ， Ｌ Ｒ Ｒ Ｋ ２ ） ｌ Ｓ ｌ ｏ Ｌ Ｒ Ｒ Ｋ ２ 包含 Ｇ Ｔ Ｐ酶 和激
后修 饰 、 突变 、 低 聚和 聚合 多种 形式 。这 些病 理形 式
可 能通过 以下几个 机 制影 响细 胞正 常 的生理 机能 并
最终 导 致 细胞 损 伤 和死 亡 ： ①损 伤 仅 一 突触 核蛋 白蛋 白在 多 巴胺 释 放过 程 中 负性 调 控 因子 的功 能ｌ ２ ’ ； ② 损 害线 粒 体 的 结构 和 复 合体 Ｉ的活性 ， 以及 线 粒 体
防治帕金森病的最新进展和研究热点
防治帕金森病的最新进展和研究热点引言帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，其特征是运动功能障碍、肌张力增高和静止性震颤等症状。
该疾病严重影响了患者的生活质量，并给家庭和社会造成了巨大负担。
随着人口老龄化问题的日益突出，帕金森病的发病率也呈现上升趋势。
因此，寻找防治帕金森病的最新进展和研究热点成为当前医学界关注的焦点。
近年来，随着科技的不断进步和医学研究的深入，对帕金森病的认识不断加深。
通过对帕金森病的病因与发病机制的研究，我们逐渐了解到这是一种与遗传和环境因素密切相关的疾病。
同时，帕金森病的临床表现也有了更加清晰的描述，包括运动障碍、非运动症状和认知功能障碍等方面。
针对帕金森病的诊断和鉴别诊断问题，医学界也取得了一定的进展。
通过临床症状、神经影像学检查和特殊实验室检查等多种手段结合使用，可以较为准确地诊断出帕金森病，并排除其他类似疾病的可能性。
在治疗方面，药物疗法仍然是帕金森病的主要治疗方式，包括多巴胺促动物质和抗胆碱药物等。
此外，深部脑刺激术和运动疗法等新兴治疗方法也在不断发展和应用中，为患者提供了更多的选择。
除了治疗，预防帕金森病的措施也备受关注。
适度的锻炼、健康的饮食和减少环境污染等都被认为是有效预防帕金森病的方法。
此外，最新的研究还发现，早期干预和个体化治疗可能对预防帕金森病的发生和发展具有重要意义。
总之，本论文将对防治帕金森病的最新进展和研究热点进行深入探讨。
通过对帕金森病的病因、临床表现、诊断、治疗和预防等方面的综述，以期为医学界提供更多有益的信息，促进该疾病的防治工作取得更好的成效。
帕金森病的概述帕金森病是一种神经系统退行性疾病，其特征是运动功能障碍、肌张力增高和静止性震颤等症状。
这是一种以多巴胺能神经元损失为主要病理特征的疾病。
帕金森病的发病机制尚不完全清楚，但遗传和环境因素被认为是其发生的主要原因之一。
帕金森病的临床表现可以分为三个主要方面：运动障碍、非运动症状和认知功能障碍。
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流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化 学品、饮食习惯、吸烟等可能是 PD 发病的危险因素。外界环境 和体内某些化学物质可以选择性破坏神经元，诱发帕金森病的 症状。大多数病例对照研究发现暴露于杀虫剂的乡村人群、工 作在铜、锰、铁、铅矿的工人 PD 患病率明显增高。20 世纪 80 年 代初，在美国发现吸毒者误用 l-甲基-4-苯基 － 1，2，3，6． 四氢吡 啶（ 1-methyl-4·phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine。MPTP） 后产 生特殊的临床症状与原发性 PD 极为相似。随后发现，用 MPTP 可以制备出 PD 动物模型，以及对 MPTP 引起的 PD 病例的研究 表明，MPTP 诱导的 DA 能神经元损害与 PD 患者神经元机制障 碍明显有关。Wang［1］等研究表明，1-甲基-4-苯基吡啶离子（ 1 － meth． y］－ 4-phenyl pyridinium，MPP + ） 诱导神经毒性的潜在机 制为多元通路，包括细胞凋亡、氧化应激、铁结合、细胞代谢和信 号转导，且这种神经毒性与 PD 的发病有着共同的分子机制。 与 MPP + 结构相似的百草枯、代森锰、鱼藤酮及其他吡啶类物 质，即 MTPT 样 物 质，在 农 村 用 作 除 草 剂、杀 虫 剂，均 具 有 与 MPTP 相似的神经毒性作用。由于很难收集到特异杀虫剂使用 和数量的信息，所以人们还不能获得个体暴露或杀虫剂种类与 PD 发病率关系的定量数据。此外，还发现在自然环境中存在着 与诱发 PD 有关的异喹啉类化合物，它们广泛存在于日常食物、 动物体内及人体内，虽然现在还没有它们导致 PD 产生的直接 证据，但这类化合物的体外试验的毒性作用与鱼藤酮非常相似， 提示环境因素不但可以通过职业接触引发 PD，而且也能通过饮 食习惯的方式引发 PD。Ascherio 等［2］ 新近研究得出经常规律
2 免疫学异常
免疫学异常与 PD 的发病机制有关的观点是由 Abramsky 等 于 1978 年提出的。近年来许多研究结果支持了这一观点。Appel 和 Le 等建立了实验性免疫介导的黑质损伤模型． 他们分别 应用牛脑黑质致密部组织匀浆和 DA 能细胞株从 ES 23． 5 膜蛋 白免疫豚鼠，可产生不同程度的中脑黑质 DA 能神经元减少和 变性，甲状腺激素（ TH） 活力降低，黑质可见大量 IgG 抗体沉积。 某学者将 PD 病人的 IgG 或免疫刺激物脂多糖（ LPs） 立体定向 微量注入至大鼠一侧黑质，发现注射侧黑质的 TH 免疫阳性细 胞和 DA 能神经元损害，DA 递质降低 50% ～ 70% 。这些结果均 提示免疫学机制，尤其是体液免疫在 PD 黑质细胞损伤过程中 可能起着一定的作用。研究认为，在 PD 的病理生理过程中，胶 质细胞和细胞因子的变化在其中起重要作用。激活的小胶质细 胞和星形胶质细胞的亚群参与了黑质纹状体系统的炎症反应。 这些细胞具有吞噬功能、释放中性蛋白酶和分泌细胞因子的功 能。而持续过度 激 活 的 小 胶 质 细 胞 和 细 胞 因 子 如 肿 瘤 坏 死 因 子-a（ TNF-a） 、白介素-6（ IL-6） 、上皮生长因子（ EGF） 、转移生长 因子-a（ TGF-a） 等均可对 DA 能神经元产生毒性作用［5］。
国华，宋军平 GUO Hua，SONG Jun-ping
内蒙古医学院附属人民医院神经内科，呼和浩特市 010020
关键词： 帕金森病； 发病机制； 研究进展
中国图书资料分类号： R742
文献标识码： A
文章编号： 1004 － 1257（ 2012） 04 － 0490 － 03
帕金森病（ Parkinson's disease，PD） 是一种较为常见的中 枢神经系统变性疾病，其病变主要是由于中脑黑质致密部多巴 胺（ DA） 能神经元变性以及残存神经元细胞 DA 生物合成能力 下降从而导致纹状体区 DA 缺乏引起的。随着社会逐步进入老 龄化，PD 患者的人数也在日趋增加，但其确切的发病机制迄今 尚不十分清楚，PD 可能与环境因素、免疫学异常、线粒体功能障 碍和氧化应激过度、年龄老化、细胞凋亡等诸多因素有关，是多 种机制协同作用的结果。笔者就该病近年发病机制的研究进展 作一概述。
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·综 述·
帕金森病发病机制最新国内外研究进展
Latest research progress at home and abroad of pathogenesis of Parkinson＇s disease
路中发挥重要作用，参与细胞内异常蛋白质降解，是一种多用途 的神经保护剂［13-14］。Parkin 基因突变常导致 Parkin 蛋白功能 障碍，酶活力减弱或消失，造成细胞内异常蛋白质沉积，最终导 致多巴胺能神经元变性。Parkin 基因突变是早发常染色体隐性 家族性帕金森病的主要病因之一。PINK1 基因最早在 3 个欧洲 帕金森病家系中发现，该基因突变分布广泛，在北美、亚洲及我 国台湾地区均有报道［15-17］； 对该基因的功能研究发现，它与线 粒体的融合、分裂密切相关，且与 Parkin、DJ-1 和 Htra2 等帕金 森病致病基因间存在相互作用［18］，提示其在帕金森病发病机制 中发挥重要作用。DJ-1 蛋白是氢过氧化物反应蛋白，参与机体 氧化应激。DJ-1 基因突变后 DJ-1 蛋白功能受损，增加氧化应 激反应对神经元的损害。DJ-1 基因突变与散发性早发性帕金 森病的发病有关。ATP13A2 基因与常染色体隐性遗传性早发性 帕金森病相关，该基因突变在亚洲人群中较为多见，但具体功能 尚不清楚。尽管上述基因的作用已相对明确，但大多数学者认 为，帕金森病散发病例是遗传易感性和环境等多重因素联合作 用的结果。遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传学机 制。目前表观遗传学与帕金森病发病之间关系的研究还不够深 入，但是已有的研究提示： 遗传因素致帕金森病的发病可能并非 DNA 序列的改变，而是表观遗传改变所致，这在一定程度上具 有重要意义，因为表观遗传改变是可逆的，可以为治疗所逆转。 目前，表观遗传学已成为基因转录调控研究的一项新热点，进一 步的研究必将为帕金森病的诊治提供有价值的线索。
3 遗传因素
流行病学、病例对照、双胞胎研究均提示 PD 可能存在某些 遗传倾向。此外，不同个体对 PD 的易感性（ 遗传易感性） 可能
职业与健康 2012 年 2 月第 28 卷第 4 期 Occup and Health，Feb． 2012，Vol． 28，No． 4
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不相同，不同个体接触相同的一种或多种环境毒素后其结果并 非一致，提 示 可 能 存 在 着 一 种“个 体 选 择 性 ”。随 着 研 究 的 深 入，现已相继发现了与 PD 有关的多个基因。近年来，在 PD 基 因多态性研究中，被选作研究的基因已有 30 多 种，主 要 包 括 ①代谢中解毒物质基因： 细胞色素 P450 酶、谷胱甘肽转移酶、人 血红素氧化酶、对氧磷酶、锰 － 超氧化物歧化酶等基因； ②多巴 胺代谢物质及多巴胺受体、多巴胺转运体基因： 单胺氧化酶 A、 B、儿茶酚胺-O-甲基转移酶、酪氨酸羟化酶、多巴胺受体、多巴胺 转运体等基因； ③线粒体代谢物质基因： 线粒体 tRNA、复合酶 I 亚单位等基因； ④家族性 PD 基因： α-突触核蛋白、Parkin 基因、 泛素羧基端水解酶 L1 等； ⑤其他与 PD 发病相关物质的基因： 载脂蛋白 1、低密度脂蛋白受体相关蛋白、神经胶质细胞相关神 经营养因子、雌激素受体、胆囊收缩素、免疫调节因子、神经生长 相关蛋白、线粒体 DHA、血管紧张素转换酶［6-7］等。关于上述基 因多态性与 PD 发病的关系，目前尚无定论。对家族性帕金森 病相关基因研究的较多，通过对家族性帕金森病相关基因的研 究，迄今已发现 9 个基因、13 个基因位点与帕金森病的发病相 关，分别被命名为 PARK 1 ～ 13。在已知的 9 个基因中，α-synuclein 基因（ PARK1 / PARK4 ） 、UCH-L1 基因 （ PARK5 ） 、LRRK2 基 因 （ PARK8 ） 、GIGYF2 基 因 （ PARK11 ） 和 Htra2 / Omi 基 因 （ PARK13） 为常染色体显性遗传性帕金森病致病基因，Parkin 基 因（ PARK2 ） 、PINK1 基 因 （ PARK6 ） 、DJ-1 基 因 （ PARK7 ） 和 ATP13A2 基因（ PARK9） 为常染色ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ隐性遗传性帕金森病致病基 因。α-突触共核蛋白为一小蛋白质，在许多脑区中含量丰富，多 集 中 于 神 经 元 突 触 前 末 梢。 α-synuclein 基 因 Ala53Thr 和 Ala39Pro 的突变导致 α-突触共核蛋白异常沉积，最终形成路易 小体。在小鼠或果蝇体内过量表达 α-synuclein 可产生典型的帕 金森病症状。尽管 α-synuclein 基因突变仅出现在小部分家族性 帕金森病患者中，但由于该基因所表达的蛋白质是路易小体的 主要组成成分，提示它在帕金森病发病过程中起重要作用。泛 素羧基末端水解酶 L1 （ UCH-L1） 在脑组织内含量丰富，路易小 体中也存 在 该 蛋 白，为 硫 醇 蛋 白 酶，属 于 去 泛 素 化 酶 家 族。 UCH-L1 基因突变可导致 UCH-L1 活性降低，异常蛋白质聚集， 进而引起神经元变性。目前，多数学者认同该基因突变仅为一 罕见的致病突变。富亮氨酸重复序列激酶 2（ LRRK2） 基因是目 前为止帕金森病患者中突变频率最高的帕金森病常染色体显性 致病基因，与晚发性帕金森病相关。该基因突变在家族性帕金 森病与散发性帕金森病中均有报道，具有显著的地域、人种差异 性，其中 LRRK2 G2019S 基因突变在南非及北欧帕金森病患者 中的突变频率为 30% ～ 40% ，而 LRRK2 G2385R 基因突变在亚 洲人群中多见［8］。我们的研究表明，LRRK2 G2019S 基因突变在 中国内地 帕 金 森 病 患 者 中 的 突 变 频 率 约 为 5． 96%［9］。由 于 LRRK2 结构功能复杂，其具体的生理学功能与致病机制尚不清 楚。GIGYF2 基因是近期新发现的帕金森病致病基因，但是我们 的研究发现，该基因突变在中国帕金森病患者中极为罕见，与帕 金森病发病无直接相关性［10］。越来越多的研究证据显示，该基 因突变可能为帕金森病的罕见突变或多态性。Htra2 / Omi 基因 编码一种线粒体相关蛋白质，其基因敲除小鼠具有帕金森病的 表型，然而该 突 变 除 在 德 国 家 系 报 道 外 其 余 研 究 均 无 阳 性 报 道［11］。对其功能研究表明，该基因可能作为 PINK1 基因的下游 基因发挥功能［12］。Parkin 蛋白在正常大脑组织中尤其是黑质 区表达丰富，具独特的分子结构，在泛素—蛋白水解酶复合体通