帕金森病的病因及发病机制
帕金森病发病机制的研究现状
氢吡啶 （－ ｔｙ－一ｈ ｎｌ ， ， ，－ ｔ ｈｄｏｙｉｉｅＭＰ Ｐ 后 ， １ｍｅ ｌ ｐ ｅｙ １２ ３６ｔ ｒ ｙｒｐｒ ｎ ， Ｔ ） ｈ ４ 一 ｅａ ｄ
其行为症状 、 生化改 变 、 药物治疗 反应 和某 些病 理 变化 与原发
ｍｔＮ Ｄ Ａ参与 Ｐ Ｄ发病机制 ， 不是 主要 因素。 也
１４ 其 它遗 传 因素 ．
遗传 因素致病 除基 因机制 外 ， 包括表 观遗传机 制。 目前 还 对 表观遗传 学与 Ｐ Ｄ发病机 制 的关 系 的认 识还 不够深 入 ， 是 但
已有的研究 提示 表观遗传学 的改变 ， 能通过影 响多 巴胺 合成 可 基因的转 录调控 、 或者通过影响细胞凋亡 ， 而影响 Ｐ Ｄ疾 病的进
究 对 １ 个常染色体显性遗传 Ｐ １ Ｄ家系进行 了 Ｕ Ｈ Ｌ Ｃ ．１的整个编
码 区测序 ， 发现了 ３号外 显子 区 Ｓ ８ １Ｙ多态 性 。随后 的研究 也 证 实 Ｓ８ １ Ｙ多态性 与 Ｐ Ｄ发病呈 负相关 』 ａｋｎ基 因异 常首 。Ｐ ｒｉ
２ 环 境 因素
除遗传 因素外 ， 环境因素也是帕金 森病发 病机制研 究的另
张艳玲 ， 苏炳银 ， 文 灿 ， 梁亚 杰
（ 第三军医大学基础医学部神经生物学教研室， ４ ３ ） 重庆 ￣ ８
［ 关键词］帕金森病 ； 发病机制 ； 因 病
［ 中图分类号］Ｒ ４ ． ；７ ４ １ ［ ７ ２ ５ Ｒ １ ．４ 文献标识码 ］Ｂ ［ 文章编号 ］１７ ． ４ （０ ８ ０ － ２ － ６ ２５ ２ ２０ ） ６０ ００ ０ ４ ２
种变性疾病 ， 中老年发病 ， 病缓 慢 ， 起 慢性 进行性 发展 ， 以静止
性震颤 、 肌强直 、 姿势 异常 和运 动减少 为 主要表 现。主要 病变 在黑质致密带 ， 可累及 蓝斑 、 走神经 背核 等 。尽 管病 理改变 迷
帕金森病(Parkinson’sdisease)
生化病理
黑质中DA最后被 • MAO(单胺氧化酶，神经元内) • COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶
质细胞内) • 分解成高香草酸(HVA)
• 尾核、壳核、苍白球与丘脑 底核、黑质在结构与功能上 是紧密相联系的。其中苍白 球是纤维联系的中心，尾核、 壳核、丘脑底核、黑质均发 出纤维投射到苍白球，而苍 白球也发出纤维与丘脑底核、 黑质相联系。
概念
帕金森病 ≠ 帕金森综合症
帕金森病和帕金森综合征的鉴别
• 帕金森病和帕金森综合征不是一个概 念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑 质纹状体变性，而帕金森综合征继发 于感染、中毒和脑血管疾病，患者出 现了类似于帕金森病的临床表现。
流行病学
• PD在60岁以上人群中患病率为1000/10 万，并随年龄增长而增高，两性分布差 异不大
• 纹状体中的多巴胺受体主要有D1 型和D2 型两种，纹状体分为两部 分：纹状体D1 和纹状体D2，它们 都会受到黑质致密部释放的多巴 胺的作用。多巴胺会提高纹状体 D1 的突触作用效率而降低纹状体 D2 的突触作用效率。
• 当没有行为需要执行时，苍白球 内核/黑质网状部处于活跃状态从 而抑制丘脑的输出，而需要执行 行为时，苍白球内核/黑质网状部 就会受到抑制，也就造成丘脑的 去抑制，从而使相应的行为得以 执行。
帕金森病
(Parkinson’s disease)
帕金森病的概念
• 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震 颤麻痹(paralysis agitans)。
• 本病由Parkinson(1817)首先描述。
从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆 斯·帕金森博士的生日。
关于帕金森病的常见问题解答
关于帕金森病的常见问题解答帕金森病是一种神经系统退化性疾病，常见于中老年人。
它主要表现为肌肉僵硬、震颤和运动障碍等症状。
随着人口老龄化问题的日益突出，人们对于帕金森病的认识也越来越重要。
在本文中，我将回答一些关于帕金森病的常见问题，以便更好地了解这个疾病。
一、什么是帕金森病？帕金森病是一种慢性进行性神经系统退行性变的疾病，被认为是由于多种原因导致脑内多巴胺生成减少所引起的。
此类细胞受到损害时，会导致运动控制中枢产生异常，从而引发相关的运动障碍。
二、帕金森病有哪些典型表现？典型的帕金森病表现为四大主要特征：静止性震颤（通常发生在手指和手腕）、肌肉僵硬、运动缓慢和姿势不稳定。
这些表现可能逐渐开始，并在进展过程中逐渐加重。
三、帕金森病的病因是什么？目前尚不清楚导致帕金森病的确切原因，但遗传、环境和生活方式等因素都可能与其发病有关。
一些研究表明，遗传突变和环境毒素可能是导致帕金森病的重要因素之一。
四、帕金森病能否治愈？目前尚无治愈帕金森病的方法，但通过合理的治疗和管理，可以有效缓解症状并提高患者的生活质量。
药物治疗、物理治疗、手术干预以及康复训练等方法都可以用于控制和减轻相关症状。
五、对于患有帕金森病的患者来说，日常生活中有哪些需要注意的问题？对于患有帕金森病的患者来说，以下几个方面需要特别注意：1. 保持规律而丰富多样的饮食：均衡饮食有助于维持身体健康，增强免疫力和抵抗力。
建议摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质，同时避免过度摄入脂肪和高热量食物。
2. 注重运动和锻炼：虽然帕金森病会导致肌肉僵硬和运动障碍，但适量的锻炼对于保持关节灵活性和肌肉力量非常重要。
适合的运动方式包括散步、游泳、太极等低强度有氧运动。
3. 跟踪用药情况并按时服药：定时服药对于缓解帕金森病症状非常重要。
患者应该按照医生嘱咐的剂量和时间来服用药物，并及时就医调整治疗方案。
4. 维护心理健康：帕金森病可能给患者带来焦虑、抑郁等心理问题，因此重视心理健康至关重要。
帕金森病(ParkinsonDisease
亨廷顿病：如患者运动障碍以肌强直、运动减少为主， 应与PD鉴别，据家族史，遗传学检查可鉴别
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5. 帕金森叠加综合征：
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• 随着老龄化社会的到来，我国帕金森 病患者急剧增加，
• 但就诊率却严重偏低。
• 调查显示，北京、上海等大城市约有 47.６％的帕金森病人从未上医院就诊， 西安则高达８１％，农村和西部地区 的情况更为严重。
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• 医学专家表示，对抗帕金森病， • 只有早发现、早治疗，才能早获益。
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•姿势步态异常：
特殊屈曲体姿（头前倾，躯干俯屈，肘关节屈曲， 腕关节伸直，前臂内收，髋和膝关节略弯屈）
起步困难，自动摆臂动作消失，转弯时连续小步
慌张步态：极小的步伐前冲，愈走愈快，不能立 即止步
•其他症状：
Myerson征 发音过弱、讲话缓慢、流涎、吞咽困难，
顽固性便秘
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辅助检查 无特异性
• ,SPECT 和PET 在PD 的诊断中有一定的 参考意义,因其技术含量较高和检查费用 昂贵而限制了临床应用。
• 因此,人们期待能发现一种简单、实用、 客观的生物学指标用于PD 的早期诊断
• 嗅觉测量对PD 的早期诊断有重要意义。
多系统萎缩：主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及 自主神经系统，对左旋多巴不敏感
帕金森病
临床表现
帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主 要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍 等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。
静止性震颤（static tremor）
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，帕金森病（青年型、早发 型）被收录其中。
2022年，帕金森病相关脑细胞最终敲定。
疾病简介
1817年英国医生James Parkinson首先对此病进行了详细的描述，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟 缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病 史、临床症状及体征。一般的辅助检查多无异常改变。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍 是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改 善症状。应用的治疗手段虽然只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高 患者的生活质量。PD患者的预期寿命与普通人群无显著差异。
抗帕读物
2022年4月1日，作为国内首部词典类抗帕读物，《抗帕词典》正式发布，即日起面向帕金森病患者和家属免 费开放申领通道。该书由美敦力出品，邀请中国帕金森病领域的25位专家参与编审工作，旨在提升帕金森病患者、 家属、基层医生和普通大众对帕金森病和科学治疗手段的认知，避免陷入误区。
帕金森病发病机制、临床表现、治疗措施和健康提示
帕金森病发病机制、临床表现、治疗措施和健康提示帕金森帕金森病是一种以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。
帕金森病的病因仍不明确，帕金森病致病因素包括年龄老化、生活环境、化学制剂、遗传等。
研究推测大脑黑质细胞退化，无法产生足够的神经递质——多巴胺，多巴胺调控大脑的运动功能来控制肌肉活动，缺乏足够的多巴胺就会产生各种活动障碍。
临床表现(一)运动症状1.运动迟缓（1）运动启动困难和速度减慢：日常生活不能自理，坐下后不能起立，卧床时不能自行翻身，解、系鞋带和纽扣，穿脱鞋袜或裤子、剃须、洗脸及刷牙等动作都有困难。
重复运动容易疲劳。
（2）多样性运动缺陷：表情缺乏、眨眼减少，“面具脸”为特有面貌。
严重者出现构音、咀嚼、吞咽困难，因患者不能把唾液自然吞咽出现大量流口水。
步行中上肢的伴随动作减少，甚至消失。
（3）运动变换困难：从一种运动状态转换为另一种运动变换困难，出现运动中止或重复，如行走中不能敬礼，回答问题时不能扣纽扣、系鞋带等精细动作困难，连续轮替动作常有停顿。
患者上肢不能做精细动作，书写困难，所写的字弯曲不正，越写越小，称为“写字过小症”。
2.运动迟缓当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。
患者自诉肢体发僵、发硬。
3.静止性震颤肢体处于完全静止状态时每秒出现4～6次（运动起始后被抑制）。
常见于上肢远端，患者自诉“越是放着不动手越抖，干活或睡觉反而不抖”。
4.姿势平衡障碍由于全身肌肉受到影响，患者会出现头前倾，改变体位如站起、迈步缓慢，不能及时转弯、停步的情况。
(二)非运动症状非运动症状包括嗅觉减退、睡眠障碍、便秘和抑郁等症状。
1．嗅觉减退主要表现为嗅觉辨别、嗅觉识别和嗅觉阈值的异常。
2．睡眠障碍包括失眠、睡眠片断化、快速动眼期睡眠行为障碍、白天过度嗜睡或睡眠发作、睡眠呼吸异常等。
3．便秘是在排便通畅的情况下，每周的排便次数少于 3 次。
在帕金森病的患者群里，大约 70% 患者以上会出现不同程度的便秘。
2024帕金森病指南
家族聚集性
虽然大部分帕金森病患者为散发病例 ，但仍有不到10%的患者有家族史。 遗传因素在帕金森病的发病中起一定 作用。
人群分布
帕金森病多发生于中老年人，平均发
病年龄为60岁左右。男性发病率稍高
于女性，但女性患者的症状进展可能
更快。
临床表现与分型
临床表现
帕金森病的典型症状包括静止性震颤 、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍 等。此外，患者还可能出现非运动症 状，如嗅觉减退、便秘、抑郁等。
掌握沟通技巧
与患者交流时，家属应保持平和的语 气和表情，避免使用刺激性语言，以 免引起患者情绪波动。
鼓励患者表达感受
鼓励患者说出自己的需求和感受，家 属应认真倾听并给予积极回应，增强 患者的归属感和安全感。
共同制定护理计划
家属应与患者共同制定护理计划，明 确护理目标和措施，确保家庭护理的 针对性和有效性。
疾病修饰治疗药物
疾病修饰治疗药物是帕金森病药物研发的重要方向，旨在减缓或阻止疾病的进展，而不仅 仅是缓解症状。
神经调控技术在治疗中应用前景
01
深部脑刺激（DBS）
深部脑刺激是一种通过植入电极对大脑特定区域进行电刺激的治疗方法
，已被证明对部分帕金森病患者有效。
02
重复经颅磁刺激（rTMS）
重复经颅磁刺激是一种非侵入性的神经调控技术，通过磁场对大脑皮层
豆类等。
饮食调整
患者应根据自身情况调整饮食结构 ，如采用低脂、低盐、低糖饮食， 避免辛辣刺激性食物等。
特殊饮食需求
对于有特殊饮食需求的患者，如吞 咽困难或咀嚼困难等，应给予相应 的饮食调整建议，如选择软食、半 流食等。
PART 04
患者教育与家庭护理指导
帕金森的病原理
帕金森的病原理帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，通常表现为肌肉僵直、震颤、运动缓慢和姿势不稳等症状。
它的病因尚不完全清楚，但已有一些关于帕金森病的病因学研究成果。
下面将详细介绍帕金森病的病理机制。
帕金森病的主要特征是黑质多巴胺能神经元的退化。
多巴胺能神经元是大脑黑质区域中的一种神经元，负责产生多巴胺这种重要的脑部神经递质。
多巴胺在大脑中起到控制运动、情绪和行为的重要作用。
然而，在帕金森病中，多巴胺能神经元死亡导致多巴胺水平下降，从而引发运动障碍等症状。
帕金森病的发病机制可能与多个因素相关。
首先，基因突变可导致遗传性帕金森病。
多种基因突变，如α-突变体、β-突变体和γ-突变体，与帕金森病的遗传性形式有关。
这些突变可能引起细胞质聚集或改变蛋白质的结构和功能，从而导致多巴胺能神经元的损伤和死亡。
其次，氧化应激也被认为是帕金森病的一个重要因素。
氧化应激是细胞内氧自由基和其他活性氧物质超过抗氧化系统的能力，从而引起细胞损伤和死亡。
在帕金森病中，多巴胺能神经元所处环境中可能存在高水平的活性氧，这会导致线粒体功能损伤、蛋白质氧化、DNA损伤等。
这些氧化应激可能是导致多巴胺能神经元逐渐退化的原因之一。
此外，蛋白质异常聚集也与帕金森病的发病机制有关。
α-突变体和β-突变体的蛋白质形成堆积，并在多巴胺能神经元中形成不可溶性的蛋白质聚集物，称为Lewy小体。
这些Lewy小体的存在破坏了细胞内的正常蛋白质功能，促进了多巴胺能神经元的损伤和死亡。
最后，炎症反应也被认为与帕金森病有关。
炎症反应是一种机体对外界刺激或损伤的免疫反应。
在帕金森病中，患者的脑部组织中存在多种炎症相关的细胞和细胞因子。
这些炎症反应促进了氧化应激和其他细胞损伤的发生，从而加速了多巴胺能神经元的退化。
总结而言，帕金森病的发病机制是复杂的，涉及到基因突变、氧化应激、蛋白质异常聚集和炎症反应等多个方面。
这些机制相互作用，在多巴胺能神经元中引起功能改变和死亡，导致了帕金森病的发展和进展。
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• 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经 元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引 起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑 质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减 少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。
• 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可 能是PD的病因之一。
病因
3. 遗传： • PD患者绝大多数为散发病例，仅10％为家族性帕金森病。
家族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性 遗传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失 调、锥体束损害及起病早、病程短等。
• 遗传因素在年轻（年龄﹤40岁）的PD患者中起重要作用。 • 目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有13个，
• 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完 全清楚，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白 质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多 巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。
发病机制
• 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病 的始动因素。
外源性和内源性毒素
氧化应激
帕金森病的病因及发病机制研究 进展
吉大二院神经内科 胡国华教授 博士生导师
概述
• 帕金森病（PD），又称震颤麻痹， 由英国医生James Parkinson首先 描述，是一种中老年人常见的运动 障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元 变性缺失和路易小体形成为病理特 征，临床表现为静止性震颤、运动 迟缓、肌强直及姿势步态异常等。
破坏线粒体功能或线粒 体的功能缺陷
α- 突 触 核蛋白基 因突变
α- 突 触 核 蛋 白 异 常 表 达和聚集
发病机制
1.氧化应激： • 过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过
氧化反应，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞 变性死亡。 • 帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱 甘肽的含量减少50%，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足， 细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴 胺能神经元受损死亡。 • 而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、 代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进 一步加重氧化应激。
年龄老化只是帕金森病的一个促发因素
病因
2. 环境因素：
• 20世纪80年代，发现吸毒者应用MPTP可出现PD的症状和病 理表现，具体机制如下：
MPTP B型单胺氧化酶
MPP＋ DA能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内
抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少 氧化应激反应 DA能神经元死亡
• 某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使ATP生成减 少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变 性死亡。
发病机制
2.线粒体功能缺陷： • 自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能
受损，就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，导致 氧化应激。 • 研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒 体呼吸链复合物I活性降低。 • 线粒体呼吸链复合物I缺陷的发现提示线粒体DNA功能异常 可能与帕金森病的发病有关。
帕金森病的发病机制
发病机制
• 多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能 相互拮抗，
• 帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体 内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进， 导致肌张力增高、运动减少等临床表现。
• 65岁以上老年人群患病率为2%。 目前我国PD患者人数已超过200万。
与帕金森病发病相关的因素
目前发病机制尚未明确---研究表明下列因素均与PD发生有关
• 基因突变（遗传因素） • 氧化应激 • 蛋白降解功能障碍 • 炎性/免疫反应
• 环境毒素
• 线粒体功能障碍
• 年龄老化
• 兴奋性氨基酸
• ……
发病机制
3.蛋白过度表达和聚集： • Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的α
突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，因此α突触核蛋 白与帕金森病的发病具有密切的关系。 • 目前已经证明在α突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复 制出帕金森病的主要病理变化，如Lewy小体样细胞内包涵 体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退 变等。 • 与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的Parkin基 因和DJ-1基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参 与了氧化应激的发生过程。
• 此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的 神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。
发病机制
• 上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损 害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启 动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进 行性神经元变性死亡。
帕金森病的病理及生化病理
病理
• PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是 致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残 存。
研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、DJ-1基因、 a-突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。 • 有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代 谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引 起发病。
病因
•总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。
•遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄 老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、 兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质D A能神经元大量变性并导致发病。
帕金森 病
帕金森病的病因
病因
帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可 能与下列因素密切相关：
年龄老化 环境因素
遗传
帕金森病
病因
1. 年龄老化： • 40岁以下发病率为10%，40-50岁为20%，50-60岁为40%，
60岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。 • McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长