新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究
靶向HER2单克隆抗体H2-18在胃癌中的抗肿瘤作用及其机理
靶向HER2单克隆抗体H2-18在胃癌中的抗肿瘤作用及其机理人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是一种酪氨酸激酶受体,该受体在多种类型的肿瘤中过表达,HER2过表达与患者的不良预后密切相关。
曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin)是一株靶向HER2胞外段结构域Ⅳ区的人源化抗体,已获美国食品及药物管理局(FDA)批准用于HER2高表达的乳腺癌及胃癌的临床治疗。
然而,随后的研究发现,大部分HER2高表达乳腺癌患者对Trastuzumab不产生反应(即原发性Trastuzumab耐药),初期对Trastuzumab产生反应的患者有半数也会在1年内产生耐药(即获得性Trastuzumab耐药)。
在胃癌的治疗中同样存在这一情况。
帕妥珠单抗(Pertuzumab)是另一株靶向HER2胞外段结构域II区的人源化抗体。
Trastuzumab和Pertuzumab具有协同的抗肿瘤作用,故二者联合用药被FDA 批准为一线治疗方案。
尽管临床试验证实Trastuzumab和Pertuzumab的联合用药能部分克服Trastuzumab耐药,但仍存在客观反应率及完全反应率低的问题。
因此,克服Trastuzumab的原发性及获得性耐药问题仍是基础研究和临床治疗的迫切需求。
原发性Trastuzumab耐药与获得性Trastuzumab耐药在发生机制上并不相同,在治疗方案上也应区别对待。
前期研究中,我们课题组通过噬菌体展示技术筛选得到一株新的抗HER2全人源单克隆抗体H2-18,该抗体与HER2的胞外段结构域I 区特异性结合,可通过诱导细胞程序性死亡(Programmed cell death,PCD)的方式克服原发性Trastuzumab耐药。
本课题中,我们一方面研究了H2-18在获得性Trastuzumab耐药细胞中的抗肿瘤作用,另一方面研究了H2-18与Trastuzumab、Pertuzumab联用在胃癌中的抗肿瘤作用。
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
阿达木单抗原理
阿达木单抗原理阿达木单抗是一种新颖的抗体药物，被广泛应用于肿瘤治疗领域。
阿达木单抗是指人源化的单克隆抗体，它的主要作用是识别和抑制肿瘤生长因子受体，从而抑制癌细胞增殖。
本文将详细介绍阿达木单抗的原理、制备和应用。
1. 原理阿达木单抗的作用原理是识别和结合HER2/neu受体，进而抑制HER2/neu受体的信号传递，使肿瘤细胞不能正常生长和繁殖。
HER2/neu是一种胆固醇基于磷酸酰肽酰酶（tyrosine kinase）受体，表达在正常细胞和某些癌细胞表面。
当HER2/neu受体被激活时，它会激发肿瘤生长并促进癌细胞浸润和转移。
阿达木单抗识别HER2/neu受体表面的外部结构域，从而抑制肿瘤细胞的生长。
阿达木单抗的作用是靶向肿瘤，因此它是一种较为普遍的靶向治疗方法之一。
2. 制备阿达木单抗可以通过鸟嘌呤合成技术制备。
其基本生产方法包括以下步骤：a. 选择HER2/neu受体适合的抗体；b. 通过鸟嘌呤合成技术合成阿达木单抗。
鸟嘌呤合成技术是一种修饰化学物质的方法，它能够改变分子中的活性基团，以达到抗体活性的最大化。
该方法使用介体分子（carrier molecule）将药物载体引向特定的细胞，并通过鸟嘌呤键合成与药品结合。
阿达木单抗的制备过程需要高度的专业技能和设备。
制备过程需要重点关注药品结构的稳定性，以确保药品能够发挥最佳疗效。
3. 应用阿达木单抗被广泛应用于肿瘤治疗领域，主要应用于HER2/neu受体阳性乳腺癌治疗。
阿达木单抗主要与吉西他滨（chemotherapy drug）联合使用，可以显著提高HER2/neu阳性乳腺癌患者的治愈率。
除了乳腺癌，阿达木单抗还被用于其他部位的肿瘤治疗，如消化道肿瘤、前列腺癌和卵巢癌等。
在阿达木单抗应用中，复合治疗是主要的治疗模式，药物的个体化使用也成为一个热点研究领域。
阿达木单抗的应用有许多潜在的优势。
由于其靶向作用，它可最大限度地降低低效治疗的发生率，并减少患者不必要的痛苦。
信迪利单抗的作用机制
信迪利单抗的作用机制信迪利单抗是一种针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体药物。
它主要用于治疗HER2阳性乳腺癌，这是一种常见且侵袭性的乳腺癌亚型。
信迪利单抗以其独特的作用机制和显著的治疗效果而受到广泛关注。
1. 作用机制信迪利单抗的作用机制基于其针对HER2的特异性结合能力。
HER2是一种在细胞表面过度表达的蛋白质，它参与了细胞增殖、分化和生存的信号通路。
在HER2阳性乳腺癌中，HER2的过度表达会导致肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。
信迪利单抗通过结合HER2抑制了这些异常信号通路的活性，从而抑制了乳腺癌细胞的生长和扩散。
具体来说，它可以通过以下几个方面发挥作用：① 抑制细胞增殖：信迪利单抗的结合可阻断HER2与其他信号通路的配体结合，抑制细胞增殖和增殖信号的传递。
② 诱导细胞凋亡：信迪利单抗的结合还可促使肿瘤细胞进入凋亡程序，从而使癌细胞死亡。
③ 促进免疫反应：信迪利单抗还能通过激活机体的免疫系统，增强对肿瘤的免疫反应，提高治疗效果。
2. 从简到繁的探讨在探讨信迪利单抗的作用机制时，我们可以从简单到复杂的方式来逐步深入理解。
我们可以从基本的细胞信号传导通路开始讨论。
HER2是一种受体酪氨酸激酶，在正常情况下通过其配体结合激活细胞内的信号传导通路，从而促进细胞生长和分化。
然而，在HER2阳性乳腺癌中，HER2的过度表达导致信号传导的异常激活，从而促使肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。
信迪利单抗可以通过与HER2结合来抑制这些异常信号通路的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
我们可以深入探讨信迪利单抗与HER2之间的相互作用。
信迪利单抗是一种通过高度特异的抗原与抗体的结合来发挥作用的单克隆抗体。
它通过与HER2的结合位点发生亲和性相互作用，从而抑制了HER2与其配体（如表皮生长因子EGF）结合的能力，从而阻断了正常的信号传导通路。
这种结合还可能激活细胞中的免疫细胞，促进免疫反应，增加对肿瘤细胞的破坏。
her2抗体原理
her2抗体原理HER2（human epidermal growth factor receptor 2），也被称为HER2/neu，是一种膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族的成员。
HER2的过度表达与多种癌症的发展和进展相关，特别是乳腺癌。
因此，HER2成为了一个重要的治疗靶点。
HER2抗体疗法是一种针对HER2高表达癌细胞的治疗方法，其原理主要包含以下几个方面。
1. HER2抗体通过结合HER2受体来抑制信号转导通路：HER2抗体（如trastuzumab）结合到HER2受体表面上，阻断了HER2和其他同源受体的二聚化过程，从而抑制了其信号转导通路的激活。
HER2信号转导通路是一系列激酶的级联反应，包括蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路和RAS/MAPK通路等，这些信号通路的异常活化会导致癌细胞的过度增殖和生存能力的提高。
通过抑制HER2信号转导通路，HER2抗体能够抑制癌细胞的生长和增殖。
2.HER2抗体通过ADCC效应破坏肿瘤细胞：动态单能抗体依赖的细胞毒性（ADCC）是HER2抗体的重要作用机制之一、ADCC是一种免疫细胞通过Fc受体识别并灭活被靶向抗体识别的细胞的机制。
HER2抗体通过结合到HER2肿瘤细胞表面上的抗原位点，使其与癌细胞与免疫细胞接触。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞），通过其Fc受体（如CD16）识别被结合HER2抗体识别的细胞，并释放细胞毒素，如穿孔素和格兰酶B，破坏癌细胞的结构和功能。
3.HER2抗体通过降解HER2受体抑制肿瘤维持：HER2抗体通过内化途径可以降解HER2受体。
当HER2抗体结合到HER2受体后，复合物会通过内化进入癌细胞内部。
在溶酶体中，HER2受体会被降解和消耗，从而抑制了HER2信号转导通路的进一步活化。
此外，通过内化HER2受体抑制了肿瘤维持，可减少肿瘤的体积和增殖。
4.HER2抗体通过免疫刺激活化免疫系统：HER2抗体的保护效应可以通过刺激免疫系统来实现。
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｉｓａｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈａｔｔａｒｇｅｔｓａｔｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ ２（Ｈｅｒ２）ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎａｃｔｏｎＨｅｒ２ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｅｘｔｅｎｄｔｈｅｓｕｒ ｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｈｅｒ２；ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；ｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ；ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ
２０１８年 ５月 第 ３８卷 第 ５期
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ＆ ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
文章编号：１００１６３２５（２０１８）０５０７２２０５
Ｍａｙ２０１８ Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．５
短篇综述
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展
顾胜龙１，２，赵 蕊１，应苗法１，李明星１
（１浙江大学医学院附属邵逸夫医院 药剂科，浙江 杭州 ３１００１６；２杭州市下沙医院 药剂科，浙江 杭州 ３１００１８）
进而促进细胞的增殖及肿瘤的发生［２］。 曲 妥 珠 单 抗 （ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，商 品 名 赫 赛 汀 ，ｈｅｒ
ｃｅｐｔｉｎ）是一种 人 源 化 的 单 克 隆 抗 体 ，目 前 已 成 为 重要的肿瘤 靶 向 药 物，其 主 要 通 过 与 肿 瘤 细 胞 膜 上 Ｈｅｒ２癌基因表达产物 Ｐ１８５蛋白结合产生抗肿 瘤活性［３］。随 着 临 床 研 究 的 深 入，曲 妥 珠 单 抗 应 用于多 种 肿 瘤 的 治 疗，包 括：乳 腺 癌、卵 巢 癌、胃 癌、肺癌和 肾 癌 等，具 有 抗 瘤 谱 广、疗 效 确 切 和 副 作用小的特 点，但 其 抗 肿 瘤 的 作 用 机 制 目 前 仍 不 明确。因此，本 文 对 曲 妥 珠 单 抗 抗 肿 瘤 的 作 用 机 制及研究进 展 做 一 综 述，将 为 肿 瘤 的 治 疗 及 联 合 用药提供参考。
紫杉醇-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤活性的研究
紫杉醇-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤活性的研究张玲;郭晓雷;张秋影;佟青玥;曲成刚;施维;韩智星;张桂荣【摘要】目的研究紫杉醇(Paclitaxel,TAX)与抗HER2(Human epidermal growth factor receptor2,表皮生长因子受体2)单克隆抗体(Mab)偶联物(TAX-抗HER2MAb)体外抗肿瘤作用.方法实验细胞为MCF-7乳癌细胞,MTT法检测细胞增殖抑制作用,进行统计学分析;FCM检测细胞凋亡率;琼脂糖凝胶电泳分析凋亡细胞基因组DNA;Western-blot检测细胞HER2蛋白表达水平.结果在相同药物浓度下偶联物对肿瘤细胞抑制率明显高于TAX,具有统计学意义(P<0.05);半数抑制率药物浓度(IC50)相差20%,具有统计学意义(P<0.05);FCM和琼脂糖凝胶电泳DNA检测分析,偶联物作用的细胞凋亡效果明显高于TAX,Western-blot检测出偶联物作用的肿瘤细胞HER2蛋白表达量明显降低.结论 TAX-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤作用明显高于TAX.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2010(014)011【总页数】4页(P1732-1735)【关键词】紫杉醇;表皮生长因子受体2(HER2);免疫偶联物【作者】张玲;郭晓雷;张秋影;佟青玥;曲成刚;施维;韩智星;张桂荣【作者单位】吉林大学第一医院,检验科,吉林,长春130021;南航吉林分公司航卫室,吉林,长春130031;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室,吉林,长春130012;吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室,吉林,长春130012;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021【正文语种】中文【中图分类】R979.1利用单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的选择特异性,对抗癌药物进行主动靶向设计研究,可提高抗癌药物对肿瘤细胞的选择性,实现靶向治疗,降低对正常器官的毒性。
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新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor 2,HER2,也称为ErbB2)是受体酪氨酸激酶的ErbB受体家族成员。
约20%-30%乳腺癌患者的癌组织中有HER2基因的过度表达,HER2过表达的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。
HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,它没有天然配体,在单体状态下无活性,当与ErbB家族其他3个成员EGFR、HER3、HER4形成异源二聚体时可使酪氨酸激酶活化,激活MAPK和PI3K/Akt通路,最终导致肿瘤细胞增殖。
近年来以HER2为靶点的靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。
Trastuzumab(Herceptin,曲妥珠单抗,赫赛汀)是由美国Genentech公司开发的靶向HER2的人源化单克隆抗体,它于1998年获得美国FDA批准用于HER2高表达转移性乳腺癌的治疗。
HER2分子的膜外区包括I、II、III、IV四个结构域,Trastuzumab与HER2分子的细胞外结构域IV结合,可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。
即使在HER2高表达乳腺癌,Trastuzumab的有效率也仅为30%。
Pertuzumab(Omnitarg,帕妥珠单抗)是美国Genentech公司研制的另一株的抗HER2人源化抗体。
Pertuzumab可通过结合HER2分子膜外区的结构域II阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体非依赖的二聚体形成。
总的说来,Trastuzumab抑制配体非依赖HER2异源二聚体,而Pertuzumab抑制配体依赖的HER2异源二聚体,它们具有互补的抗肿瘤作用机理。
研究表明Trastuzumab和Pertuzumab的联合用药可以有效抑制体内外的肿瘤细胞增殖。
2012年6月美国FDA已批准trastuzumab联合pertuzumab用于临床治疗HER2过表达转移性乳腺癌。
但双抗体联合治疗的疗效仍有所不足,其客观缓解率仅为24%,完全缓解率不足8%。
因此,发展新型HER2靶向治疗性抗体或者提供新的抗体组合治疗策略显得迫切重要。
本课题首先构建了HER2分子胞外段基因的表达质粒,通过真核转染纯化制备了HER2分子胞外段蛋白,利用其免疫小鼠使并通过杂交瘤技术筛选得到一株全新的抗HER2单克隆抗体7C3,竞争结合实验表明Trastuzumab和Pertuzumab 均不能与7C3竞争结合HER2,提示7C3识别的抗原表位与Trastuzumab或Pertuzumab识别的表位均不相同。
我们利用免疫共沉淀实验对7C3抑制配体依赖的HER2异源二聚化的能力进行了评价。
在SK-BR-3和BT-474乳腺癌细胞系中,7C3可以有效抑制EGF刺激的
HER2:EGFR异源二聚化。
利用蛋白质印迹法对7C3抑制HER2下游信号通路的能力进行检测,实验数据显示7C3单抗可以显著降低MAPK磷酸化的水平,但对Akt 磷酸化的影响不明显。
细胞增殖抑制实验表明7C3抗体能够有效地抑制乳腺癌细胞的体外增殖。
为了确定7C3的抗原表位,我们对7C3和HER2膜外区蛋白进行了共结晶,在3.1埃分辨率下解析了7C3:HER2复合物晶体结构,结晶数据表明7C3主要与HER2分子的结构域III结合,部分残基与结构域II结合,但远离二聚化臂。
重要的是,与游离的HER2分子结构相比,当7C3结合HER2时,HER2的二聚化臂发生了明显的构象改变。
我们推测:尽管7C3不直接与HER2分子二聚化臂结合,
但可以通过与HER2结构域III的结合而使HER2分子发生构象改变,进而阻断HER2异源二聚化的形成及下游信号通路。
综上所述,本课题发现了一种新的抗HER2单克隆抗体,与以往所有的HER2抗体不同的是,它能诱导HER2分子发生构象改变。
尽管其不直接与HER2分子二聚化臂结合,仍能有效抑制HER2分子二聚化,继而阻断HER2分子下游信号通路,抑制HER2过表达乳腺癌细胞生长。
我们的研究结果还进一步阐明了HER2分子结构和功能的关系,为乳腺癌的治疗提供了新的HER2靶向抗体制剂。
这个新HER2抗体可能与以往的HER2靶向抗体联合应用提高HER2靶向治疗的疗效。