第5章.病例对照研究(王建华)

第五章病例对照研究

病例对照研究（case-control study）是分析流行病学方法中最基本、最重要的研究类型之一。近年来，在经典的病例对照研究基础上又衍生出若干种新的方法，克服了经典方法本身的一些缺陷，大大丰富和发展了病例对照研究的方法和内涵，成为现代流行病学方法学进展的重要部分。病例对照研究得到越来越广泛的应用，特别是在病因学研究中，不失为一个得心应手的工具。

第一节基本原理

病例对照研究的基本原理是以确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。这是一种回顾性的、由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某种程度上检验病因假说的一种研究方法（图5-1）。

图5-1 病例对照研究示意图

最早的病例对照研究见于1843年Guy向伦敦统计学会所做的报告，该报告分析了职业暴露与肺结核发生的关系。最早的病例对照研究的概念见于Louis的著作（1844）。但是符合现代病例对照研究概念的研究首推Lane Claypon（1926）报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。二次世界大战后，病例对照研究方法的应用大大增加，比较著名的有Schreck和Lenowitz（1947）的包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系；Hartwell（1947）对于输血与肝炎关系的研究；Doll和Hill（1950）关于吸烟与肺癌的研究。20世纪60年代以来，病例对照研究方法日臻完善，应用日益普遍。其中，孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形、母亲吸烟与先天性畸形、早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症、经期使用月经棉与中毒性休克综合征、小剂量电离辐射与白血病、以及母亲早孕期服用雌激素与

少女阴道腺癌等之间的关系，均是应用病例对照研究的经典范例。

第二节研究类型

一、病例与对照不匹配

在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。对照选择时没有特殊规定。

二、病例与对照匹配

匹配（matching）或称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。如以年龄做匹配因素，在分析比较两组资料时，可免除由于两组年龄构成的差别对疾病和因素关系的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。匹配分为频数匹配与个体匹配。

1. 频数匹配（frequency matching）频数匹配首先应当知道或估计出匹配变量每一层的病例数，例如做年龄匹配，应当知道20～24岁组、25～29岁组等各组的病例数，然后从备选对照中选择对照，直至达到每层所要求的数目，不一定要求绝对数相等，重要的是比例相同。例如，病例组中男女各半，则对照组中也应一样。

2. 个体匹配（individual matching）以病例和对照个体为单位进行匹配叫个体匹配。1 : 1匹配又称配对（pair matching），1 : 2、1 : 3、……1: R匹配时，直接称为匹配。

定量指标有时要在一定范畴内匹配。例如年龄匹配，病例为50～59岁组，则对照亦应为50～59岁组。有时对照应当在某定量指标的特定范围内与病例匹配。例如，对年龄进行匹配时，可要求对照在2岁以内、3岁以内或5岁以内匹配等。假定要求对照与病例的年龄之差在±3岁之内。一个39岁的病例，其对照的年龄应当在36～42岁之间。匹配指标范围的大小应当根据可行性而定，在预实验（pilot study）中可以从较窄的范围开始，探求多大的范围最合适。很显然，范围越宽，两组的可比性就会越差，造成较大的残余混杂（residual confounding）而达不到匹配的目的。

在病例对照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency），表现为每一研究对象提供的信息量增加。其次在于控制混杂因素的作用。所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混

杂因子，否则不应匹配。

匹配同时也增加了选择对照的难度。而且一旦某个因子做了匹配，我们将不能再分析它与疾病的关系，也不能充分分析它与其他因子的交互作用。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。这种情况称为匹配过头（over-matching），应当注意避免。有两种情况不应使用匹配，否则会造成匹配过头。一是研究因素与疾病因果链上的中间变量不应匹配。例如，吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，在研究吸烟与心血管病关系的病例对照研究中，按血脂水平对病例和对照进行匹配，则吸烟与疾病的关联消失。另一种是只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。例如，避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关系，因此不应将宗教信仰作为匹配因素。换句话说，上述两种情况中提到的因素都不符合混杂因素的特征，所以不应用来匹配。

匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量的性质、必要性与实际可能性。离散变量可以完全匹配；连续变量可以首先划分为若干类或组，再按组匹配，如按5岁一个年龄组进行的分组匹配。分得太细不一定必要，还会增加工作难度；分得太粗有可能达不到控制混杂的目的。一般除性别、年龄之外，对其他因素是否进行匹配，须持慎重态度，以防止匹配过头，且徒增费用和难度。

匹配在提高了研究效率的同时，也提高了检验无效假设所需的统计学功效，增加了比值比（反映关联强度的指标，参见后文）的精确度（即可信区间变窄）。

三、衍生的研究类型

近年来，在病例对照研究中衍生了多种改进的、非上述传统意义的病例对照研究类型。

1. 巢式病例对照研究（nested case-control study，case-control study nested in a cohort）1973年美国流行病学家Mantel提出了综合式病例对照研究设计，1982年正式命名为巢式病例对照研究。它是将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路进行研究分析。

巢式病例对照研究是在某特定队列中进行的，因此对应于队列研究的两种类型，可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究两类。

2. 病例队列研究（case-cohort study）又称病例参比式研究（case-base reference study），也是一种队列研究与病例对照研究结合的设计形式。在流行病学的队列研究中常常会见到，随访一段时间后只发生了少量病人，其他大多数对象只能得到截尾（censored）观察结果，这时如果要获得所有对象的协变量资料做统计分析，则需花费大量的资源。为此，Prentice在1986年提出了一种新的设计方法，即病例队列研究。病例队列研究的基本设计方法是队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。病例队列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于：(1) 对照是在基线队列中随机选取的，不与病例进行匹配。(2) 对照是在病例发生之前就已经选定，而巢式病例对照研究，选择对照是在病例发生之后进行。(3) 可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。

3. 病例交叉研究（case-crossover design）1991年美国学者Maclure提出了病例交叉设计的方法。该方法的基本原理是：如果暴露与某急性事件有关，那么在事件发生前较短的一段时间（危险期）内，暴露的发生应比事件发生前较远的一段时间（对照期）内更频繁。

病例交叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分，但两部分的信息均来自于同一个体。其中，“病例部分”被定义为危险期，该期是疾病或事件发生前的一段时间；“对照部分”为对照期，该期是指危险期外特定的一段时间。研究就是对个体危险期和对照期内的暴露信息（如服药、运动等）进行比较。例如，据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。

4. 单纯病例研究（case only study）由Piegorsch等于1994年首先提出，也称病例病例研究（case-case study）或病例系列研究（case series study）。近年来，该方法被广泛应用于疾病病因研究，仅利用某一疾病的患者群体来评价基因与环境的交互作用。该方法的基本原理是：确定某一患病人群作为研究对象，追溯每一成员的环境暴露资料，并收集病人的一般情况、混杂变量及其他宏观资料，采集病人的生物标本，采用分子生物学技术检测基因型。以具有某一基因型的患者作为病例组, 以无该基因型的患者作为对照组（当基因型别较多时，也可以分成多组资料），在调整其他协变量（如年龄、性别、种族、职业等）后，根

据基因型与环境暴露情况，按病例对照研究的方式处理资料。单纯病例研究应用的前提条件是：在正常人群中，基因型与环境暴露各自独立发生，且所研究的疾病为罕见病（此时可用OR来估计RR值）。

5. 病例时间对照设计（case-time-control design）1995年，Suissa提出了病例时间对照设计。该方法是在Maclure提出的病例交叉设计的基础上结合传统的病例对照研究设计的一种方法。在药物流行病学研究中，传统的病例对照研究往往不能完全控制疾病的严重程度造成的混杂。此时，病例自身作为对照就可以克服这个问题，因而Maclure提出了病例交叉设计。然而，病例交叉设计仅适用于效应短暂的研究，不适用于随时间的推移，暴露可能会变化的情况。例如，随时间的推移，药物的使用可能会“自然增加”。药物使用的“自然增加”不仅与研究的事件相关，而且与医疗措施改变、对药物益处的认识加深、对使用该药物信心增加、适应症扩大、病人对药物依赖增加以及市场的推广等均有关。这样，药物使用的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的OR值中。另设一组对照，对照组中每个研究对象也观测两次，则可以消除该影响。

第三节研究实例

一、研究背景

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到该院于1966～1969年间共诊断了7例15～22岁年轻女性阴道腺癌（adenocarcinoma of vagina）病例。这是一种罕见的女性生殖系统癌症。通常，阴道癌只占女性生殖系统癌症的2%，腺癌又只占阴道癌的5%～10%，且多发生于50岁以上的女性中。这种明显的时间和地点的聚集现象引起了Herbst医师探讨病因的兴趣。

Herbst最初想从7例病人的共同点找出线索，发现7例病人都没有使用阴道局部刺激物、阴道冲洗或阴道塞的历史。除一例发病后结婚外，均否认有性交史。病例发病前均未使用过避孕药。在描述性研究未获结果的情况下，Herbst 认为应当详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情况，以及她们的母亲在妊娠期的情况，如怀孕时出血史、流产史等，因此决定做一次病例对照研究。

二、研究方法

研究时，Herbst将1969年波士顿另一所医院的一名20岁女性阴道透明细胞癌患者也包括在内。这样，共收集到8个病例，每个病例配4个未患阴道腺癌

的病人做对照。对照候选人为出生时与病例在同等级病房中，出生时间前后不超过5天的女性，优先选择与病例出生时间最接近者为对照。由经过培训的调查员，使用统一的调查表，对病例、对照以及她们的母亲进行访问调查。

三、主要研究结果

在比较的诸多因素中，多数在两组间无明显统计学差别。但有三个因素表现出显著的组间差别。它们是母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗（P<0.00001）、母亲以前的流产史（P<0.01）和此次怀孕时的阴道出血史（P<0.05）。而三者的关系是，因为有后两个因素才使用己烯雌酚治疗。

通过8个病例与32个对照的病例对照研究，Herbst等做出结论，母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。一些主要结果见表5-1。

表5-1 病例对照研究部分资料

病例号

母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史

此次怀孕时使

用过雌激素

母亲哺乳

此次怀孕时照

射过X线病例

四个对

照平均

病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照

1 25 3

2 有2/4 否0/4 有1/4 有0/4 否0/4 否1/4

2 30 30 有3/4 否0/4 有1/4 有0/4 否1/4 否0/4

3 22 31 有1/

4 有0/4 否1/4 有0/4 有0/4 否0/4

4 33 30 有3/4 有0/4 有0/4 有0/4 有2/4 否0/4

5 22 27 有3/4 否1/4 否1/4 否0/4 否0/4 否0/4

6 21 29 有3/4 有0/4 有0/4 有0/4 否0/4 否1/4

7 30 27 否3/4 有0/4 有1/4 有0/4 有0/4 否1/4

8 26 28 有3/4 有0/4 有0/4 有0/4 否0/4 有1/4 合计7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32 平均26.1 29.3

χ2自由度为1*0.53 4.52 7.16 23.22 2.35 0 P 0.50 <0.05 <0.01 <0.00001 0.20

不显著**不显著不显著不显著

OR 5.7 8.0 10.5 28.0 10.0 3.0

注：*用Pike与Morrow的配对对照χ2检验公式。** 配对t检验，

x

s=1.7岁。

7

第四节研究设计与实施一、一般步骤

（一）提出病因假设

（二）制定研究计划

1. 明确研究目的，选择适宜的对照形式，选择病例与对照比较的类型；

2. 病例与对照的来源和选择方法，确定病例的诊断标准和诊断方法；

3. 估计研究样本大小；

4. 根据病因假设与研究所具备的条件，确定调查因素或暴露变量；

5. 设计调查表，特别要注意混杂变量；

6. 设计中要考虑整个研究过程中可能出现的偏倚，并预先设计好如何控制各种偏倚；

7. 考虑获取研究因素信息的方法；

8. 考虑资料整理与分析的方法；

9. 研究所需费用的概算；

10. 人员分工及与协作单位的协调；

11. 制定一套严格的、可行的、针对各个环节的质量控制措施。

（三）收集资料

1. 培训调查员与预调查制定培训手册和工作手册，对调查员进行培训考核，规范调查方法。小样本的预调查后应对整个研究计划（包括调查表）提出修改和完善的意见和建议；

2. 开展正式的调查严格按照已修改过的调查表与统一的调查方式进行，不得随意更改。

（四）对收集到的资料进行整理与分析

（五）总结并提交研究报告

二、具体实施

（一）提出假设

根据所了解的疾病分布的特点和已知的相关因素，在广泛查阅文献的基础上，提出研究假设。

（二）明确研究目的，选择适宜的对照形式

首先，如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配的方法。

其次，了解可供研究用的病例的数量，以确定是否采用匹配设计及匹配比。如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，例如10-20例，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。

第三，以较小的样本量获得较高的检验效率。如1 : R（或1 : M）的匹配方法，R值越大，效率越高。按Pitman效率递增公式2R / (R+1)，1 : 1配对的效率为1，1 : 2时为1.3，1 : 3时为1.5，1 : 4时为1.6。随着R值的增加，效率逐渐增加，但增加的幅度越来越小，而工作量却显著增大。因此，R值不宜超过4，否则将得不偿失。

匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。

（三）病例与对照的来源与选择

病例与对照的基本来源有两个。一个来源是医院的现患病人或医院和门诊的病案及出院记录记载的既往病人，称为以医院为基础的。相应地，这种设计称为以医院为基础的（hospital-based）病例对照研究。另一个来源是社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的。相应地，这种设计被称为以社区为基础的（community-based）病例对照研究或以人群为基础的（population-based）病例对照研究。

1. 病例的选择主要是确定判断病人的标准和如何获得符合标准的病人。

(1) 对疾病的规定有些疾病的诊断标准很容易确定，很少有争议，如唇裂。有些疾病则需制订具体而明确的诊断标准，尤其是只适用于本次研究的标准，并且应落实为文字形式作为研究计划的附件。制订疾病标准时应注意两点：

①尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人的工作比较；

②需要自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率的高低，宽严适度。如有定量指标时，一般要求诊断标准落在病人与非病人分布曲线的交叉点上（参见本书第7章）。

(2) 对病例其他特征的规定如性别、年龄、民族等。其目的是控制外部因素即非研究因素以增强两组的可比性。

在选择病例时有三种不同的情况，即新发病例（incident case）、现患病例（prevalent case）与死亡病例（death case）。比较而言，新发病例由于刚刚发

病，对疾病危险因素的回忆可能比较清楚，提供的信息较为准确可靠。现患病例则不然，而且易于掺入疾病迁延及存活的因素在内。死亡病例则主要由家属或他人提供信息，准确性较差。

(3) 如何保证病例达到有关规定的标准可要求具备某一级医院或实验室的诊断，或病人必须经过某项检查等。有时需要另组织专家对病例复查，以保证符合规定的标准。

病例一般以社区来源为优，代表性较强，但实施难度较大。使用医院来源的病例，可节省费用，容易获得，合作好，信息较完整、准确，但容易发生选择偏倚。

2. 对照的选择在病例对照研究中，对照的选择往往比病例的选择更复杂、更困难。对照选择是否恰当是病例对照研究成败的关键之一。对照的选择应满足以下4个原则：(1) 排除选择偏倚；(2) 缩小信息偏倚；(3) 缩小不清楚或不能很好测量的变量引起的残余混杂（准确测量的混杂因素在分析阶段可以控制）；

(4) 在满足真实性要求和逻辑限制的前提下使统计把握度达到最大。对照最好是全人群的一个无偏样本，或是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本，而未患该病的状态也经过相同诊断标准的确认。实际上，这种理想的对照很难得到。过分强调病例与对照的代表性，假定病例代表所有该病病人，对照代表全部非病人群是不恰当的。一项病例对照研究可以限于研究者感兴趣的任何类型的病例，如女性病例、老年病例、严重病例、发作后迅速死亡的病例、轻型病例、某城市的病例、工厂工人中的病例等。这些例子中没有一种病例是代表该病所有病人的。根据病例的定义可以确定病例的源人群（source population），对照应当是从该源人群中抽取，代表的是整个源人群，而不是未患病的人群。对照组的样本的暴露率应当能够反映源人群的暴露水平。

实际工作中的对照来源主要有：(1) 同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；(2) 病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人；(3) 社会团体人群中的非该病病人或健康人；(4) 社区人口中的非该病病人或健康人；

(5) 病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。其中以第(4)种最接近全人群的无偏样本，而以第(1)种使用最多。

对照应当来自产生病例的人群，能代表产生病例的人群。在医院为基础的病例对照研究中，常常不能识别源人群，因为它代表了一组人，这些人如果发生了

所研究的疾病将会去一定的医院治疗。这种情况下，总人群的随机样本不一定与源人群的随机样本一致。当使用医院病例时，对照组个体可以限制为那些与暴露没有联系迹象的病人。例如，在吸烟与白血病的研究中，可以从对照组中排除那些因为已知与吸烟有关的疾病入院的人。也就是说，对照除了应具有和病例一致的某些特征而与病例具有可比性之外，同时还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同已知病因的疾病。例如，在研究吸烟与肺癌的关系时，不能以慢性支气管炎病人作为对照，因为吸烟同时是这两种疾病的可能病因；研究胃癌的病因时，不能以慢性胃炎病人为对照，因为二者的病因可能有密切关系，前者可能是后者病因链上的一环。这样做的目的是为了减少混杂偏倚。因此，以医院为基础的病例对照研究选择对照时应遵循以下原则：(1) 对照应由尽可能多的病种的病人组成，避免因过多地代表某一类病人，而该病种恰与所研究疾病具有共同的危险因素，从而影响研究结果的真实性。多病种的选择对这种意外有一定的稀释作用；

(2) 从新发病人中选取对照，避免研究的暴露因素受疾病迁延的影响；(3) 不选择当前患有多种疾病的病人；(4) 因已知与所研究的危险因素有关的病种入院的病人不能作为对照。

不同来源的对照要解决的问题不同，而且各有其局限性。例如，邻居对照可能有助于控制社会经济地位的混杂作用；同胞对照可能有助于控制早期环境影响和遗传因素的混杂作用；配偶对照则主要考虑控制环境的影响。

为了保证研究的真实性，在选择对照时必须考虑对照的代表性、对照与病例的可比性、以及可能出现的选择偏倚等问题。就对照而言，没有哪一种对照一定优于其他对照，不同的对照要解决不同的问题。病例与对照和研究人群严格可比时，不存在选择偏倚。当对照来自产生病例的源人群，而且是一个有代表性样本时，即可做到这一点。这时研究人群不需要代表任何特定的人群。

3. 以社区为基础的和以医院为基础的病例对照研究的比较（表5-2）

表5-2 以社区为基础的和以医院为基础的病例对照研究各自的相对优点

以社区为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究

(1) 可以较好地确定源人群；(1) 研究对象的可及性好；

(2) 容易保证病例和对照来自于同一源人(2) 研究对象更易合作；

群；

(3) 对照的暴露史更可能反映病例源人群的暴露情况。 (3) 可以平衡病例和对照的背景特点；

(4) 比较容易从医疗记录和生物标本收集暴露信息。

（四）确定样本量 1. 影响样本量的因素

(1) 研究因素在对照组中的暴露率p 0；

(2) 预期的该因素的效应强度，即相对危险度RR 或暴露的比值比OR （其含义详见后文）；

(3) 希望达到的检验的显著性水平，即假设检验第Ⅰ类错误的概率α； (4) 希望达到的检验把握度（1-β），β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率。 2. 估计方法 不同匹配方式的样本量计算方法不同，除了利用公式计算外，还有现成的表可查。需要注意的是：(1) 所估计的样本量并非绝对精确的数值，因为样本量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的。(2) 应当纠正样本量越大越好的错误看法。样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担、费用。(3) 总的样本量相同的情况下，病例组和对照组样本量相等时统计学效率最高。

(1) 非匹配设计且病例数与对照数相等

22102()/()n pq z z p p αβ=+- 式（5-1）

其中：0101(1)

p RR

p p RR =

+-

100.5()p p p =?+

1q p =-

式中p 1为病例组的暴露率，p 0为对照组的暴露率，z α和z β可查表5-3得到，也可直接查表5-4得到n 。

表5-3 标准正态分布的分位数表

α或β z α（单侧检验） z β（单侧和双侧）

z α（双侧检验）

0.001 0.005 0.010 0.025 0.050 0.100 0.200 0.300

3.09 2.58 2.33 1.96 1.64 1.28 0.84 0.52

3.29 2.81 2.58 2.24 1.96 1.64 1.28 1.04

表5-4 病例对照研究样本量（非匹配、两组人数相等）

[α=0.05（双侧），β=0.10]

RR p 0

0.01 0.10 0.20 0.40 0.60 0.80 0.90 0.1 0.5 2.0 3.0 4.0 5.0 10.0 20.0

1420 6323 3206 1074 599 406 150 66

137 658 378 133 77 54 23 12

66 347 229 85 51 37 18 11

31 203 176 71 46 35 20 14

20 176 203 89 61 48 31 24

18 229 347 163 117 96 66 54

23 378 658 319 232 194 137 115

（Schlesselman 1982）

例如，拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与肺癌的关系。预期吸烟者发生肺癌的相对危险度为2.0，人群吸烟率约为20%，设α = 0.05（双侧），β = 0.10，估计样本含量n 。

先求得p 1：

()()()10.22/10.210.3330.20.333/20.26710.2670.733

p p q =?+?==+==-=

再用公式5-1求n ：

()()22

20.2670.733 1.96 1.282/0.3330.2232n =???+-= 即每组需要调查232人。 如查表5-4，得n = 229。

(2) 非匹配设计且病例数与对照数不等 设：病例数 : 对照数 = 1 : c ，则需要的病例数

2210(11/)()/()n c pq z z p p αβ=++- 式（5-2）

其中：()()10/1p p cp c =++ 1q p =-

式中p 1的计算同公式5-1。对照数 = c ?n 。 (3) 1 : 1匹配设计

此时病例与对照暴露状况不一致的对子对分析是有意义的（见资料的整理与分析一节）。Schlesselman 推荐的公式如下：

2

2

/2(1)/(1/2)m z z p p p αβ

??=+--??

式（5-3） 其中：()()/1/1p OR OR RR RR =+≈+ 式（5-4）

m 为暴露状况不一致的对子数 因此，需要的总对子数M 为：

()0110/M m p q p q ≈+ 式（5-5）

p 0和p 1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率：

[]100/1(1)p p RR p RR =+-

111q p =- 001q p =-

例如，研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设α = 0.05（双侧），β = 0.1，对照组的暴露比例为p 0 = 0.3，估计的RR = 2，估计样本含量M 。

则p 1 = 0.46；利用公式5-4，求得p = 2/3；代入公式5-3，得m = 90；代入公式5-5，得M = 186。

(4) 1 : r 匹配设计

如前所述，总的样本量一定的情况下，病例对照研究中病例数与对照数之比

是1 : 1时的统计学效率最高。当病例来源有限时，为了提高把握度，可以增加病例与对照比达1 : r 。可用公式5-6计算病例数与对照数之比为1 : r 时研究所需的病例数（n ），进而求得对照数为r ? n 。

2

2

110010(11/)(1)(1)/(1)/()n z r p p z p p r p p p p αβ

??=+-+-+--??

式（5-6）

其中：

1000()(1)p OR p p OR p =?-+? 10()/(1)p p rp r =++

例如，研究再生障碍性贫血的危险因素，实施一项1 : 4匹配的病例对照研究，假设对照组某种危险因素暴露率为20.1%，OR = 5，设α = 0.05（单侧检验），β = 0.10，试问病例组与对照组各需多少例数?

本例α = 0.05（单侧检验），则z 0.05 = 1.64；β = 0.10，则z 0.10 = 1.28；r = 4，OR = 5，p 0 = 0.201，则：

1(50.201)(10.20150.201)0.5571p =?-+?=

()()0.557140.201/140.2722p =+?+= 代入公式5-6得：

2

2

1.64(11/4)0.2722(10.2722) 1.280.5571(10.5571)/40.201(10.201)/(0.55710.201)

15.8916

n ??=+?-+-+--??=≈

即病例组需16例，对照组例数为64例。

（五）获取研究因素的信息

研究中需要收集的信息包括所研究的因素、其他可疑的因素、以及可能的混杂因素等。病例与对照的资料来源及收集方法应一致。变量信息的取得主要靠调查表，所以病例组和对照组应使用相同的调查表，询问和回答同样的问题。

1. 变量的选定 确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目是首要问题，它完全取决于研究的目的或具体的目标。与目的有关的变量不但绝不可少，如吸烟与肺癌关系的研究中，有关调查对象吸烟或不吸烟的信息绝不可少，而且应当尽量细致和深入。如还应调查开始吸烟的年龄、吸烟的年限、每日吸烟量、烟吸入的深度、烟的种类、戒烟的时间等，即从多个侧面反映该变量的特点，以获得较多的信息。反之，与目的无关的变量一个也不要。

2. 变量的定义 每项变量都要有明确的定义，尽可能地采取国际或国内统

一的标准，以便交流和比较。如规定吸烟者为每天吸烟至少一支而且持续一年以上者，否则即不视为吸烟。

3. 变量的测量测量是一个广义的概念，如定性的指标可通过询问获得是与否，经常、偶尔和不接触，常吃、偶尔吃和从不吃等信息。口头询问中也可采用半定量的测量，如询问：“你平均每天吃几次肉？”就带有定量化的成分；如果再补充询问：“你平均每次吃几两肉？”就更接近定量化。通过询问、仪器或实验室检查可获得定量的资料。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。

（六）资料的收集

对于病例对照研究来说，信息的收集主要靠询问调查对象并填写问卷，有时需辅以查阅档案、采样化验、实地查看或从有关方面咨询获得。无论什么方法，都应实行质量控制，以保证调查质量。如抽取一定比例的样本进行复查，然后进行一致性检验等。又如询问疾病史时，需用医疗档案，如门诊病历、住院病历、检验报告单来核对。询问职业史时，需核查工厂的档案。对污染因素的暴露需靠仪器的测量。对男人的吸烟量，还可同时询问其妻子或子女，综合考查加以评定。

第五节资料的整理与分析

流行病学研究中对资料的分析偏重于对暴露因素效应的估计和因果关联的分析。其中心内容是比较病例与对照中暴露的比例，并由此估计暴露与疾病的联系程度，而且要估计差别与联系由随机误差造成的可能性有多大，特别要排除由于混杂变量未被控制而造成虚假联系或差异的可能，进一步还可计算暴露与疾病的剂量反应关系，因素间的交互作用等。

一、资料的整理

1. 原始资料的核查收集的资料要经过核查、修正、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能的完整和高质量。

2. 原始资料的录入收集的资料经适当的编码后，输入计算机。

二、资料的分析

（一）描述性统计

1. 描述研究对象的一般特征描述研究对象的人数及各种特征的构成，例如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。

2. 均衡性检验 比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。对确有统计学显著差异的因素，在分析时应考虑到它对其他因素可能的影响。

（二）统计推断

病例对照研究中表示疾病与暴露之间关联强度的指标为比值比（odds ratio, OR ；又有译作比数比、优势比、交叉乘积比）。所谓比值（odds ）是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。

表5-5为病例对照研究资料整理表。

表5-5 病例对照研究资料整理表

暴露或特征

疾病

合 计

病例

对照 有 a b a+b=n 1 无 c d c+d=n 0 合计

a+c=m 1

b+d=m 0

a+b+c+d=t

根据表5-5，病例对照研究中病例组的暴露比值为：

/()

//()

a a c a c c a c +=+ 式（5-7）

对照组的暴露比值为：

/()

//()

b b d b d d b d +=+ 式（5-8）

因此，()()()//a c ad

OR b d bc

=

=

病例组的暴露比值比值比对照组的暴露比值 式（5-9） 病例对照研究（某些衍生类型除外）不能计算发病率，所以也不能计算相对危险度，只能用OR 作为反映关联强度的指标。OR 的含义与相对危险度类似，指暴露者的疾病危险性为非暴露者的多少倍。OR > 1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联；OR < 1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。但是，在不同患病率和不同发病率的情况下，OR 与RR 是有差别的。疾病率小于5%时，OR 是RR 的极好近似值（表5-6和5-7）。

无论以暴露比值和非暴露比值计算，或是以有病比值和无病比值计算，比值比的结果都是一样的，OR恒等于ad/bc。

表5-6 不同患病率时OR与RR的差异

非暴露组患病率

(%)

RR

1.5

2.0

3.0

4.0

5.0

0.1 0.1 0.1 0.2 0.3 0.4

0.5 0.3 0.5 1.0 1.5 2.1

1.0 0.5 1.0

2.1

3.1

4.2

5.0 2.7 5.6 11.8 18.8 2

6.7 10.0 5.9 12.5 28.6 50.0 80.0

表5-7 不同发病率和OR时的RR

OR

非暴露组发病率（I0）0.20 0.10 0.05 0.01

2 1.7 1.8 1.9 2.0

3 2.1 2.5 2.7 2.9

4 2.

5 3.1 3.5 3.0

5 2.8 3.

6 4.2 4.8

6 3.0 4.0 4.8 5.7

7 3.2 4.4 5.4 6.6

8 3.3 4.7 5.9 7.5

9 3.5 5.0 6.4 8.3

10 3.6 5.3 6.9 9.2

1. 不匹配不分层资料

这是病例对照研究资料分析的基本形式。

(1) 每个暴露因素可整理成表5-5的四格表形式

例如，一项关于口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究，结果如表5-8。表5-8 口服避孕药（OC）与心肌梗死（MI）关系的病例对照研究结果

病例 对照 合计 服OC 39 24 63 未服OC 114 154 268 合计

153

178

331

(2) 利用χ2（卡方）检验，检验病例组与对照组两组的暴露率有无统计学的显著差异

()()()()()

2

27.70ad bc n

a b c d a c b d χ-==++++

已知()

2

0.011 6.63χ=，本例27.70 6.63χ=>，则P < 0.01。结论为拒绝无效假设，即两组暴露率的差异有统计学显著性。

(3) 计算暴露与疾病的联系强度OR

/ 2.20OR ad bc == (4) Woolf 氏logit 近似法

ln 1/1/1/1/OR

Z a b c d

=

+++ 式（5-10）

如Z > 1.96，P < 0.05；Z > 2.58，P < 0.01；Z > 3.08，P < 0.001。本例，

0.7885/0.2874 2.74 2.58Z ==>，则P < 0.01。理论上，该检验应当与χ2检验的结论（即是否有统计学的显著意义）一致。

(5) 计算OR 的可信区间（confidence interval, CI ）

前面计算的OR 值是关联强度的一个点估计值，即用一次研究（样本人群）所计算出来的一次OR 值。考虑到抽样误差，可按一定的概率（称为可信度）来估计总体OR 的范围，即OR 的可信区间，其上下限的值为可信限。一般常计算OR 的95%可信区间。

① Woolf 自然对数转换法

此法是建立在OR 方差的基础上。OR 自然对数的方差为：

()ln 1/1/1/1/0.0826Var OR a b c d =+++=

()()ln 95%ln 1.96ln ln 2.2 1.960.28740.2252,1.3218 OR CI OR Var OR =±?=±?=

求上述值的反自然对数得：()exp 0.2252 1.25=，()exp 1.3218 3.75=，即OR

的95% CI 为（1.25，3.75）。

② Miettnen 氏卡方值法

()()

()2

11.96/11.96/

7.7

95% 2.2 1.26,3.84 OR CI OR

χ±±===

如果估计99% CI ，只需将以上二式中的1.96换成2.58即可。可信区间中不包括1.0，即可认为该OR 值在0.05（95% CI ）或0.01（99% CI ）水平上有统计学显著性。

2. 不匹配分层资料

分层分析是把研究人群根据某特征或因素分为不同层，如按性别可分为男女两层，按年龄可分为20～39岁、40～59岁及60岁及以上三层，然后分别分析各层中暴露与疾病的关联。用以分层的因素是可能的混杂因素，通过分层可以控制该因素的混杂作用。

(1) 分层资料的整理

首先根据表5-9的形式整理资料。

表5-9 病例对照研究分层资料整理表 暴露或特征

i 层的疾病情况 合计 病例 对照 有 无 a i c i b i d i n 1i n 0i 合计

m 1i

m 0i

t i

以表5-8的数据为例，考虑到年龄与口服避孕药的行为有关，也与MI 的发生有关，可能是个混杂因素。故可按年龄将研究对象分为<40岁和≥40岁两层，如表5-10。

表5-10 按年龄分层的结果

＜40岁 ≥40岁 服OC 未服OC 合计 服OC 未服OC 合计 病例 21(a 1) 26(b 1) 47(m 11) 18(a 2) 88(b 2) 106(m 12) 对照

17(c 1)

59(d 1)

76(m 01)

7(c 2)

95(d 2)

102(m 02)