房颤卒中预防

心房颤动抗栓治疗规范与进展

浙江省人民医院屈百鸣

房颤发病率随年龄增长而增高，60岁以上的人群中，其发病率可高达6％以上[1]。房颤的主要并发症是血栓栓塞事件，房颤患者的病死率是对照组的2倍，死亡的最主要原因是缺血性脑卒中，其发生率在50～59岁组为1.5%，而在80～89岁组为30%[2]。Framingham研究显示，非风湿性房颤引起脑栓塞发生的危险是对照组的5.6倍，风湿性瓣膜病房颤是对照组的17.6倍[3]。胡大一等对中国房颤现状首次进行了大规模流行病学研究。对14个自然人群的29079人进行了调查，其中房颤患病人数为224例，房颤患病率为0.77%，根据中国1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%。其中1/3为阵发性房颤，2/3为持续或永久性房颤。两组患者的脑卒中发病率相近（13.1％对14.7％），而非房颤人群脑卒中的发病率仅为2.36％，提示房颤是严重危害国人健康的疾病之一。

脑栓塞（缺血性脑卒中）是房颤引起的主要栓塞性事件，同时也是房颤患者致残率最高的并发症。房颤时左心房收缩功能丧失，左心房尤其是左心耳内血流滞缓易形成血栓，新形成的血栓容易脱落，随血流流入体循环动脉，形成动脉栓塞，其中绝大部分是脑动脉栓塞，造成脑梗死。

理论上维持窦性心律是防止房颤卒中的最有效方法，但实际上药物治疗维持窦性心律的效果并不理想，AFFIRM研究等显示以维持窦性心律为目标的长期抗心律失常药物治疗并不能降低房颤卒中发生。

一．房颤危险分层及抗栓药物应用

2006年8月，ACC／AHA／ESC更新了房颤(Atrial Fibrillation，AF)治疗指南，按照卒中危险分层作为选择抗栓治疗策略的标准，推荐除孤立性房颤或存在禁忌证外，其它所有房颤患者均使用抗栓治疗预防血栓。可以不考虑房颤的类型(阵发性/持续性/永久性)选用相同标准的抗栓治疗。心房扑动的抗栓治疗如同房颤[9]。07年AHA/ASA卒中预防指南按CHADS2积分对房颤进行危险分层处理，比较简便、实用。心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病，计分各为1分，卒中史(脑卒中、短暂脑缺血发作)为2分，CHADS2积分为0分者，可用阿司匹林抗栓，CHADS2积分≥2分，建议华法令抗凝，CHADS2积分=1分者，可用华法令或阿司匹林抗栓。有其他部位动脉栓塞、风湿性心脏瓣膜病、人工心脏瓣膜推荐华法令抗凝。

房颤阿司匹林抗栓治疗推荐75－325mg/d口服

华法令抗凝治疗推荐抗凝强度(使国际标准化比率INR 2.0～3.0，目标2.5)。

房颤抗栓药物有抗凝和抗血小板药物，抗凝药物主要有华法令；抗血小板药物主要是阿司匹林。肝素或低分子肝素为注射用药，一般用作华法令的短期替代治疗或华法令开始前的抗凝治疗。房颤产生的左房血栓以红血栓为主，在理论和实践上抗凝治疗的效果优于抗血小板治疗。5个临床试验（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）的荟萃分析结果显示，华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68％、死亡率下降33％、复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48％。阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36％。

房颤抗血小板治疗也有一定效果，血小板功能抑制剂，可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，最常用是阿司匹林。阿司匹林的作用机制，通过阻碍花生四烯酸（AA）衍变为血栓素（TXA2），抑制血栓素诱导的血小板聚集。口服阿司匹林后其抗血小板作用可持续5～7天。阿司匹林的优点是无需监测抗凝状态，出血危险性低。氯吡格雷通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，也可用于预防血栓栓塞。一项氯吡格雷加上阿斯匹林研究(ACTIVE-W)显示，其预防房颤脑卒中的效果不敌华法令[10]。09年公布的ACTIVE-A研究提示，氯吡格雷与阿斯匹林联用预防房颤卒中的效果优于单用阿司匹林。对于不适应华法令治疗的房颤患者的抗栓治疗两者联用也是一种选择。

抗凝药物华法令为维生素K拮抗剂，其抗凝疗效确切，缺点是易受食物、药物影响，存在明显的个体差异，需要定期监测INR。华法令为香豆素类抗凝药，香豆素类药物通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，而这种γ-羧化作用使这4种因子具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。

二.房颤华法令应用的监测

长期口服华法令者，应调整剂量使INR维持在2．

0—3．0，用药初始至少每周监测1次INR，稳定后每月监

测1次。可根据具体情况调整监测周期。华法令抗凝治疗

的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性[9]。欧美

国家的临床试验证实,抗凝强度为INR2.5左右（范围2.0～

3.0），使脑卒中年发生率从

4.5%降至1.5%，相对危险性降

低68%，但并不增加脑出血的风险。INR如低于2.0则出血

并发症少，但预防血栓形成的作用显著减弱；INR高于

4.0血栓形成减少，但出血并发症显著增多。在血栓形成

和出血危险性方面，亚洲人种可能和欧美人种存在差异，

日本的一项房颤患者脑卒中二级预防试验发现，保持INR1.5-2.1的抗凝治疗较保持INR2.2-3.0的抗凝治疗严重出血并发症显著减少，而缺血性卒中的发生率无明显差别[11]。国内也有学者支持这一观点，但缺乏较大规模的循证医学证据。中国人房颤可否采用低强度的抗凝治疗正在研究中。

长期华法林抗凝治疗的出血风险，主要与INR值过高有关。华法林治疗出血风险的危险因素有：年龄＞75岁，抗血小板药物的应用，未得到控制的高血压，有出血史或颅内出血史，贫血，多种药物合并应用。

抗栓治疗的选择应当在权衡患者中风危险与出血两者风险和获益基础之上。

保持INR2.0～3.0所需的华法令的剂量因人而异，对大部分患者来说，华法令2.5mg/d足以维持INR2.0～3.0，一些患者华法令需要量可能小于1.25mg/天，而另一些患者需要量可能大于9.0mg/天。华法令的需要量须根据INR的监测值调整。华法令的药物代谢受多种食物、药物、酒精等的影响，因此，华法令的治疗需长期监测和随访，控制INR在治疗范围内。

华法令的药理作用受机体和许多药物的影响。老年人、肝病患者及甲状腺功能亢进者对华法令的敏感性增高。水杨酸钠、奎尼丁、保泰松、奎宁、胰高血糖素、利尿酸、吲哚美辛、别嘌呤醇、甲磺丁脲、甲硝唑、磺胺甲异恶唑红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、水合氯醛等可使华法令抗凝作用增强。苯妥英钠、巴比妥类、西米替丁、奥美拉唑、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等可降低华法令的抗凝作用。

食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗生素能加强华法令的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。一些食物（大蒜、芹菜、番木瓜、葡萄柚汁、花茎甘蓝、芽甘蓝、）增强华法令抗凝作用。

一些中草药与华法令同服有增强或减弱华法令的抗凝作用。当归、丹参等活血化瘀药及含天然香豆素类药物具有增加华法令抗凝作用。其他中草药如和南非钩麻、银杏、生姜、人参、甘草、等增加华法令的抗凝作用。具有减弱其抗凝作用的中草药包括人参、西洋参及茶叶，贯叶、连翘、宁夏枸杞可通过对细胞色素P450的作用来增强华法令的代谢，而导致INR降低，使华法令抗凝作用减弱。接受华法令长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。增加饮食中维生素K的摄取能减弱华法令的抗凝作用。

三.特殊情况的抗栓治疗

可降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于房颤缺血性卒中和栓塞的一级预防:年龄>75岁出血风险增加，或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度（INR2.0-3.0）抗凝治疗者。