20-拉米夫定片评价方法研究经验分享-杨永健
拉米夫定治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效评价
拉米夫定治疗ｅ抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效评价【摘要】目的评价e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者治疗前ALT、HBV DNA 水平以及治疗12周时，HBV抑制程度对拉米夫定治疗52周患者疗效评价。
方法97例HBeAg阳性成年慢性乙型肝炎患者进入研究，HBV DNA定量≥104拷贝/ml，血清ALT水平1．5~10倍正常上限（ULN）接受拉米夫定0．1 g/d共52周治疗，定期随访。
检测血清HBV标志物及HBV DNA,比较不同基线ALT,HBV DNA水平及治疗12周时HBV DNA水平患者，治疗52周时的疗效差异。
结果治疗52周时血清HBV DNA水平与HBeAg血清转换与治疗12周时血清HBV DNA相关（P＜0．01）。
结论HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治疗12周时血清HBV DNA水平对治疗52周的疗效：治疗12周时HBV DNA ＜103拷贝/ml，52周时疗效更佳。
【关键词】拉米夫定; e抗原阳性;肝炎1 资料与方法1．1 基本资料2004年5月至2007年10月西吉县医院感染科门诊及部分住院收治的120例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者参与研究，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断学标准，年龄18～55岁，HBsAg阳性至少6个月以上，HBeAg阳性，HBVDNA定量＞103拷贝/ml，ALT≥1．5倍正常上限（ULN），排除6个月内使用过干扰素、阿德福韦酯及拉米夫定治疗。
1．2 方法①给药方法和随访：口服拉米夫定0．1 g/d（葛兰素史克制药(苏州)有限公司提供）共52周分别于0、4、8、12、24、40、52周随访，每次随访留取血清统一检查肝功能，HBV血清标志物及HBV DNA；②HBV血清标志物及HBV DNA检测在本院检验科统一检测。
1．3 主要疗效指标治疗52周时各组中HBV DNA＜1．0×103拷贝/ml，HBeAg血清学转换及ALT复常比例。
拉米夫定的手性,质量和安全性
诸多因素均会影响药物的稳定性、药效和安全性
Genazzani AA and Pattarino F, Difficulties in the production of identical drug products from a pharmaceutical technology viewpoint. Drugs R D ,2008;9(2):65-72
0.18
右旋拉米夫定含量（mg）
0.16 0.14
0.12 国内某仿制品※
贺普丁
0.09 右旋拉米夫定含量
右旋拉米夫定含量 0.1
0.08 0.06 0.04 0.02 0
贺普丁
国内某仿制品
贺普丁
国内某仿制品
刁雨辉等.拉米夫定片质量比较研究和评价.药学与临床研究,2011,19(3):220-3
贺普丁：卓越的原研品质直接造福中国乙肝患者
贺普丁 右旋拉米夫定含量（mg） 1天 1月 0.009 0.270
拉米夫定仿制品 右旋拉米夫定含量（mg） 0.018 0.540
1年
3年
3.285
9.885
6.570
19.710
手性，药理差异的根源
拉米夫定的两种异构体
贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
影响药品品质的因素
药物活性成分差异：活性成分纯度和杂质含量 药物制作工艺：最大限度减少杂质的含量 非技术相关因素：个体差异、种族差异等
生产过程全程科学管理是造就高品质的基础
每一批次的药物生产前，生产结束后，必须接受挑战试验 中间体、成品、包衣、包装经取样检查后，方可投入生产 每一步骤的制造工艺，须经验证后，方可投入生产
严格的环境监控，设备、物料、储存间等处温、湿度严格监控
慢性乙型肝炎患者的拉米夫定治疗分析
慢性乙型肝炎患者的拉米夫定治疗分析摘要】目的：探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床方法及疗效。
方法：将30例慢性乙型肝炎患者给对照保肝及对症治疗的同时给予拉米夫定片治疗的临床方法资料进行分析。
结果：经临床治疗12个月后，ALT复常26例，HbeAg转阴8例，HBeAg/抗HBeAg转阳7例。
HBV-DNA阴转率3个月和12个月分别为76.66（23/30）和86.66(26/30)；不良反应发生率分别为3.33%(1/30)。
结论：拉米夫定广泛用于治疗乙型肝炎，对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎有较好的疗效。
【关键词】慢性乙型肝炎；拉米夫定；抗毒治疗【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）36-0092-02拉米夫定(3TC)为新一代核昔类高效抗HBV药物。
全称为2’，3’-双脱氧3-硫胞嘧啶核昔，具有抑制HBV复制逆转录过程及逆转录酶活性，可有效抑制HBV的复制，因此，可用于乙型肝炎的治疗[1]。
近几年，拉米夫定广泛用于治疗乙型肝炎成为继干扰素之后的热门药物。
现对院2014年1月—2015年1月收治的慢性乙型肝炎患者30例临床拉米夫定治疗的方法效果进行分析如下。
1.资料与方法1.1 一般资料本组收治的30例慢性乙型肝炎患者，其中男29例，女1例，年龄15～43岁，平均年龄28±2.5岁。
其中轻度10例，中度16例，重度4例。
HBeAg阳性19例，HBeAg阴性11例。
1.2 方法拉米夫定的使用方法为每日1次，每次100mg口服，口服，疗程1～3年，如治疗一年，HBV-DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常；HBeAg转阴，但未出现抗-HBe者，应继续用药治疗，直至抗-HBe转为阳性，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化和病毒学指标。
1.3 观察指标对血象、肝功能、肾功能、HBVM、HBV-DNA、B超检查。
拉米夫定治疗慢性乙肝的效果与药物不良反应观察
拉米夫定治疗慢性乙肝的效果与药物不良反应观察陈绪朋【摘要】目的：研究慢性乙肝通过拉米夫定治疗的效果和药物不良反应。
方法选取280例慢性乙肝的患者，随机分成两组，对照组进行常规的护肝、对症治疗，观察组在此基础上，用拉米夫定治疗，对比治疗的效果和药物不良反应。
结果观察组患者的 ALT、ALB、AST、CHE、HBV-DNA 定量检测等指标好于对照组，差异有统计学意义，P ＜0.05，观察组患者不良反应率为9.29%，对照组为12.14%，差异无统计学意义， P ＞0.05。
结论拉米夫定是治疗慢性乙肝的有效药物，可以促进患者肝功能的恢复，不会产生严重的药物不良反应。
%Objective To study the effect of chronic hepatitis B and the adverse drug reaction of the treatment of chronic hepatitis B by Mira. Methods A total of 280 cases of patients with chronic hepatitis B were randomly divided into two groups, the control group of conventional Hugan, symptomatic treatment, observe group on the basis of this, with lamivudine treatment, compared to the treatment effects and adverse drug reactions. Results The observation of alt, ALB, AST, CHE, HBV-DNA quantitative detection index of the patient group were better than that of the control group, the difference is statistically significant, P<0.05, observe the rate of adverse reactions of patients is 9.29%, 12.14% in the control group, the difference was not statistically significant, P>0.05. Conclusion Lamivudine is an effective drug for treatment of chronic hepatitis B, it can promote the recovery of liver function and can not cause serious adverse drug reactions.【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2015(000)025【总页数】2页(P160-161)【关键词】慢性乙肝;拉米夫定;不良反应【作者】陈绪朋【作者单位】130400 吉林省长春市榆树市市医院传染科【正文语种】中文【中图分类】R512.6+2作者单位： 130400 吉林省长春市榆树市市医院传染科the control group, the difference is statistically significant, P<0.05, observe the rate of adverse reactions of patients is 9.29%, 12.14% in the control group, the difference was not statistically significant, P>0.05. Conclusion Lamivudine is an effective drug for treatment of chronic hepatitis B, it can promote the recovery of liver function and can not cause serious adverse drug reactions.慢性乙肝是常见的传染性肝病，目前对于慢性乙肝的临床治疗中，主要采取抗病毒的治疗方式，而拉米夫定（2-3-二脱氧-3-硫代胞嘧啶）是一种新型的核苷类抗病毒药物[1]，本文主要研究慢性乙肝通过拉米夫定治疗的效果和药物不良反应，现报道如下。
拉米夫定片溶出度测定方法研究
拉米夫定片溶出度测定方法研究作者：丁善磊来源：《中国科技博览》2015年第01期[摘要]目的：建立拉米夫定片溶出度测定方法并进行研究。
方法：紫外-可见分光光度法，以0.1mol/L的盐酸1000ml为溶出介质，转速为50rpm，取样时间45min，检测波长：280nm。
结果：拉米夫定在7.16—12.28 μg/ml范围内线性关系良好，；平均回收率为99.05%，RSD为0.26%；该测定方法重复性良好，RSD=0.93%；溶出度供试品溶液，在室温条件下放置8小时内稳定。
结论：该方法简单、快捷、准确，重现性好，可用于拉米夫定片溶出度的检测。
[关键词]拉米夫定片，溶出度中图分类号：TU654 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）01-0343-01[Abstract]Objective：To established method for the dissolution of Lamividine tablets. Method：UV， Medium：0.1mol/L hydrochloric acid；1000mL， Apparatus： Basket 50rpm， 45min，Detection wavelength：280nm. Results：The calibration curve is linear in the rage of 7.16-12.28μg/ml. The average recoveries of Lamividine tablets is 99.05%，RSD=0.26%. It has good reproducibility， RSD=0.93%. The solution in medium has well stability. Conclusion： This method is simple，quick， accurately， good reproducibility， and can be used in the determination of Lamividine tablets.[Abstract] Lamividine， dissolution拉米夫定是一个新型的抗乙肝病毒核苷类药物，于1998年分别通过美国FDA和中国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，现已成为HBV感染的一线治疗药物，其作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及影响疗效的预测因素
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及影响疗效的预测因素
罗慧子
【期刊名称】《心理医生（下半月版）》
【年(卷),期】2012(000)008
【摘要】目的：该文章希望通过观察拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效,并窥测其影响疗效的预测因素.方法：选取近一年来到我院肝病科就诊的120例慢性乙型肝炎患者,经过有选择性的分为治疗组(A)、对照组(B),这两组都用保肝和对症综合治疗,同时给予治疗组拉米夫定片剂,100mg/d,疗程为12个月.结果：J 经过一个疗程的治疗后,治疗组的症状复发率是3.33%(2/60),对照组的症状复发率是
25%(15/60).ALT复常率要、HbeAg的阴转率、HBeAg/抗HBeAg的阳转率、HBV-DNA阴转率,治疗组都远高于对照组.结论：拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效的效果佳,同时对相关医学知识的缺乏、患者评价药效能力不足是影响疗效的预测因素.
【总页数】2页(P89-90)
【作者】罗慧子
【作者单位】湖南省脑科医院湖南长沙 410007
【正文语种】中文
【中图分类】R512.6+2
【相关文献】
1.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效预测因素研究
2.影响拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效的因素分析
3.拉米夫定治疗高病毒血症慢性乙型肝炎的疗效及预测因素探讨
4.HBsAg定量预测拉米夫定治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的远期疗效
5.干扰素α联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的短期疗效及其影响因素
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拉米夫定片溶出度测定方法的研究
拉米夫定片溶出度测定方法的研究陆春晓;陈建秋【摘要】目的采用高效液相色谱法测定拉米夫定片的溶出度.方法按照中国药典2005年版二部溶出度测定法中的第二法.以水900 mL为介质,转速为50 r·min-1,30 min时采样,以高效液相色谱法测定.色谱柱:sunfire Cl8(150mm×4.6mm,5μm);流动相:醋酸盐缓冲液(pH3.8±0.2)-甲醇=95:5;流速:1.0 mL·min-1;检测波长:277 nm,以外标法测定拉米夫定片的溶出度.结果线性范围为0.015～0.3 g·L-1(r=0.999 9).平均回收率为99.7%(RSD为0.99%,n=6),溶出度符合规定.结论该方法简便、易行,结果准确.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2010(025)003【总页数】3页(P208-210)【关键词】拉米夫定片;溶出度;高效液相色谱法【作者】陆春晓;陈建秋【作者单位】上海希迪制药有限公司,上海,201203;上海希迪制药有限公司,上海,201203【正文语种】中文【中图分类】R944拉米夫定(3TC)为双脱氧核苷(ddNS)，它们对HIV-1复制的抑制是通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板。
这些ddNS首先进入被感染的细胞，在细胞内经过三步磷酸化后形成具有活性的三磷酸化合物。
3TC具有很强的抑制HIV-1逆转录酶活性，单独用于治疗HIV-1感染的患者，可在1周内使病毒载量下降10～100倍，尽管随后病毒载量会反弹回升，但仍低于基线水平。
此外，3TC还具有广谱抑制不同HIV-1毒株复制的能力，包括AZT耐药株， 3TC的用量为150 mg，每日2次[1]。
为了考察拉米夫定片的溶出特性及内在质量，笔者参照中国药典2005年二部附录ⅩC对溶出度的测定[2]，进行了溶出度测定方法的研究，建立了拉米夫定片溶出度的高效液相色谱测定方法[3-5]。
拉米夫定片中的有关物质测定
中国信息化医疗卫生信息·345·拉米夫定（lamivudine ）为双脱氧核苷（ddNS ）结构，是一种新型的核苷类抗病毒药物。
其制剂拉米夫定片已在国内生产并上市，规格为0.1g 的片剂被广泛用于治疗乙型肝炎病毒，规格为0.3g 的片剂被用于抗HIV 病毒类药物[1]。
本文为了建立拉米夫定片中拉米夫定有关物质的检测方法，选择了高效液相色谱检测手段，并通过专属性、耐用性等实验对方法进行验证。
充分证明了该方法能够快速、简便、准确地测定片剂中拉米夫定有关物质。
1.仪器与材料Agilent 高效液相色谱仪（Agilent 公司）拉米夫定分离度混合物B 对照品a （USP ），拉米夫定片（20110101~20110103 哈药集团制药总厂，规格：0.1g ），原研贺普丁（10090043 葛兰素史克，规格0.1g ）甲醇（色谱纯，TEDIA ），水为纯化水，乙酸铵（分析纯，天津市天力化学试剂有限公司），冰醋酸（分析纯，上海试一化学试剂有限公司）。
2.方法与结果2.1 有关物质检查2.1.1 色谱条件及系统适用性色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18柱（250mm ×4.6mm ，5μ）；流动相：1.9g/L 醋酸铵溶液（冰醋酸调pH3.8±0.2）-甲醇（95：5）；流速：1.0mL/min ，检测波长：277nm ；柱温：35℃；进样量：10μL 。
在上述色谱条件下，取拉米夫定分离度混合物B 对照品适量，用流动相制成0.5mg/mL 溶液，取10μL 注入液相色谱仪，记录色谱图。
拉米夫定与杂质B 的分离度为2.62，拉米夫定峰理论板数为：14434。
2.1.2 专属性分别取空白流动相、所有辅料混合物制成的溶液各10μL 注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果表明，流动相和所有辅料对测定结果无干扰。
2.1.3 耐用性通过将如上色谱条件的柱温改变±5℃、流速改变±0.2 ml/min 、检测波长改变±3nm 、更换两个不同厂家同类型的色谱柱、流动相的pH 值改变±0.2及有机相比例改变±20%，考察该色谱条件的耐用性。
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6
原料药的质量考察（样品信息）
生产企业
新加坡Glaxo Wellcom制药公司 （葛兰素，原研企业） 石家庄龙泽制药有限公司 上海迪赛诺化学制药有限公司 安徽贝克药业有限公司 厦门美吉斯制药有限公司 福建广生堂药业有限公司
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20
结论
原研制剂所用原料药的晶型与国产
仿制制剂所用原料药的晶型一致，
均为晶型II
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Int
600
800
1200
1400
1600
2800
3000
3200
3400
3600
3800
1000
2000
2600
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
400
500
200 -0 3500
-0 3500
Form I
Form II
O
N
NH 2
三乙胺
O HO S N
拉米夫定
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5
国内企业的生产情况
编号 1 2 3 4 5 6 7 生产企业 安徽贝克生物制药有限公司 安徽贝克生物制药有限公司 安徽贝克生物制药有限公司 福建广生堂药业股份有限公司 葛兰素史克制药(苏州)有限公司 湖南千金湘江药业股份有限公司 山东罗欣药业股份有限公司 规格 100mg 150mg 300mg 100mg 100mg 100mg 150mg 批准文号 国药准字H20103618 国药准字H20103283 国药准字H20103284 国药准字H20113025 国药准字H20030581 国药准字H20103481 国药准字H20123242
3370.93
3371.12
3000
3086.02 2996.91 2949.37
3087.33
3000
2884.37
2932.27
2974.22
2500
2500
2000
1609.94 1518.95 1453.81 1333.27 1285.33 1241.06
Raman 1500 shift (cm-1)
线性方程Ⅰ697/Ⅰ537 =7.152×10-3c+3.143×10-3， r=0.9986。
Ⅰ697/Ⅰ537在0%~100%的浓度范围内线性关系良好
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16
精密度试验
取晶型Ⅰ含量约为30%的晶型混合物，连续测 定5次，RSD为3.1%
国药准字H20133201 国药准字H20123047
国药准字H20133057 国药准字H20133056 国药准字H20123349 国药准字H20133270 国药准字H20143364 国药准字H20143363
15个 批准 文号
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7
原料药质量考察
晶型 有关物质 右旋拉米夫定 水分
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8
原料药的晶型考察（显微镜）
晶型（存在晶型I与晶型II）
均为
晶型II
晶型I
晶型II
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差热分析中,晶型Ⅰ在加热过程中发生转晶。
X-射线粉末衍射图中晶型Ⅰ特征明显，但衍射峰的强度明显弱 于晶型Ⅱ，另外由于晶型Ⅰ为针状晶体，择优取向导致特征峰 的强度重现性较差，较难应用于定量检测。 ATR-IR图谱中晶型Ⅰ的特征峰1197 cm-1吸收峰受到相邻峰的 干扰，无法作为定量检测峰。 拉曼光谱图中，晶型Ⅰ在697 cm-1有明显的、独立的散射峰， 而晶型Ⅱ在697 cm-1没有明显的散射峰。
2000 1500 Raman shift (cm-1)
1595.15 1523.20
1199.73 1178.86 1088.58 983.05 1029.65
1198.92
1000
1291.45 1251.77
1000
960.18
777.37 795.16 749.04
782.49
2
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概述
拉米夫定有两个手性中心，存在4 个立体异构体，（2R-顺式）构
NH2 N O O S HO N
型活性最强。
属BCSⅢ类药物。
由加拿大BioChem Pharma最先
研制，葛兰素威康公司取得开发 许可权。
福建广生堂药业有限 公司
K277244 K274433 K279332 LZ01120208 LZ01120314 LZ01120408 DBH010-4B15B-120811 DBH010-4B15B-120913 DBH010-4B15B-120918 0508001 0803002 LAM/7/120906 7 LAM/2/110400 1 LAM/2/110400 2 LAM/2/110400 3 RM110201 RM110202 RM110203
验证样品2 9.2%(2.7%) 48.9%(3.4%) 91.5%(1.5%)
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18
检测限与定量限
取晶型Ⅱ对照品，分别测定3次，计算Ⅰ697/Ⅰ537 的变异系数（SD），以3SD为检测限，以10SD 为定量限。
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17
验证样品的测定
配制含晶型Ⅰ 10%、50%和90%的验证样品进 行验证，分别测定4次
验证样品测定结果（n=4）
晶型I浓度 10% 50% 90%
验证样品1 9.5%(3.2%) 49.6%(2.1%) 89.7%(1.7%)
500
623.40 590.33 505.15 537.06 459.40 403.47 362.09
500
697.52 613.57 537.29 495.63 401.91 360.44 315.44 272.63
274.61 215.68
晶型I
晶型II
杂质晶型定量检测方法的建立与验证
11
晶型Ⅰ
红 外 光 谱
晶型Ⅱ
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12
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13
拉 曼 光 谱
Int
8个 企业
8 9
10 11 12 13 14 15
山东罗欣药业股份有限公司 山东潍坊制药厂有限公司
山东潍坊制药厂有限公司 山东潍坊制药厂有限公司 上海迪赛诺生物医药有限公司 上海迪赛诺生物医药有限公司 安徽省先锋制药有限公司 安徽省先锋制药有限公司
300mg 100mg
150mg 300mg 150mg 300mg 150mg 300mg
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15
线性试验
将晶型Ⅰ和晶型Ⅱ研细，分别称取细粉适量，用等量 倍增法混匀，制成分别含晶型I 0％、5％、10％、30 ％、50％、75％、90％和100％的线性混合物 分别测定线性混合物的拉曼光谱，经基线校正后，分 别记录697和537 cm-1处的强度值，以Ⅰ697/Ⅰ537为 纵坐标，浓度c为横坐标，进行线性回归
选择拉曼光谱作为杂质晶型的定量检测手段。
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14
定量峰的选择
以697 cm-1的散射峰为定量峰 以537 cm-1散射峰作为内标峰
不同比例的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混合物（以晶型Ⅰ/%表示）的叠加拉曼光谱图
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22
22.312
结果
生产企业 新加坡Glaxo Wellcom 制药公司（原研企业） 批号 杂质Ⅰ
石家庄龙泽制药有限 公司
上海迪赛诺化学制药 有限公司
安徽贝克药业有限公 司
厦门美吉斯制药有限 公司
仿制药质量一致性评价工作汇报
——拉米夫定片
杨永健
上海市食品药品检验所
广州