贺普丁 说明书
贺普丁（拉米夫定）说明书
【别名】贺普丁, 拉米夫定
【外文名】Lamivudine，Heptodin
【药理毒理】拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对数乙型肝炎的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
【药动学】拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax 延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。
【适应证】乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
【不良反应】患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。
【相互作用】[联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生
率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在些有ALT升高的病人中，绝大多数是无临床症状的。
【用法用量】口服，成人每次0.1g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。
【疗程】·根据病情恢复情况而定，达显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。·有前C区变异患者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3-6个月，经复查后考虑停药观察。
【注意事项】对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。对于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
【病人的选择】1.适合治疗对象慢性乙型肝炎;按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。· HBeAg阳性，HBV DNA 阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准)。· HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。· ALT高于正常，胆红素低于
50μmol/L (3.0mg/dL)。2.不适应治疗对象·自身免疫性肝病。·遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。·骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱)。·有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。·妊娠妇女。
【注意事项】1.治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查2.少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。3.对于肌酐清除率<30毫升/分的患者，不建议使用本品。 4.妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。 5.目前尚无资料显示孕妇服用
本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。6.本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。7.拉米夫定与具有相同排泄机制的药物(如：甲氧苄啶)同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。8.目前尚无16岁以下患者的疗效的安全性资料。9. 酗酒者在用药开始前，首先要戒酒;吸毒者在治疗用药前应严格戒毒; 10.对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。
【停药标准】·治疗一年无效者。·治疗期间发生严重不良反应者。·治疗期间合并妊娠者。·出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。·病人依从性差，不能坚持服药者。停药后，继续随访观察6-12个月复查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。
【规格】100MG/片。
贺普丁 说明书
贺普丁（拉米夫定）说明书 【别名】贺普丁, 拉米夫定 【外文名】Lamivudine，Heptodin 【药理毒理】拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对数乙型肝炎的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 【药动学】拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax 延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。 【适应证】乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 【不良反应】患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 【相互作用】[联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生
拉米夫定片
拉米夫定片说明书 【药品名称】 通用名：拉米夫定片 商品名： 英文名：Lamivudine Tablets 汉语拼音：Lamifuding Pian 本品主要成分为拉米夫定，其化学名为（2R -顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H -嘧啶-2-酮。 其化学结构式为： 分子式：C 8H 11N 3O 3S 分子量：229.26 【性状】 本品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。 【药理毒理】 拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV ）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV 感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV 聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA 链中、阻断病毒DNA 的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA 聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA 含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA 含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA 检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV 复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 【药代动力学】 S O HO N N NH 2O
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1小时左右达血药峰浓度（C ） max ）1.1～1.5ug/ml，生物利用度为80%～85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间（T max ）下降10～40%，但生物利用度不变。静脉给药延迟0.25～2.5小时、血药峰浓度（C max 研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉 )为5～7小时。米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(t 1/2 在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16%～36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。 【适应症】 适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 【用法用量】 口服，成人一次0.1g，一日1次。 【不良反应】 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 【禁忌症】 对本品过敏者禁用。 【注意事项】 1. 治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。 2. 少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。 3. 患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对于肌酐清除率<30ml/分钟的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程。 4. 本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 5. 目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 【孕妇及哺乳期妇女用药】
肝病主要用药
以下药物为肝病主要用药，具体用药遵医嘱。 抗病毒性药品： 拉米夫定片（贺普丁），阿德福韦酯（阿迪仙，名正，阿甘定，代丁，丁贺，贺维力，优贺丁），恩替卡韦片(博路定)，替比夫定片(素比伏)，苦参素，干扰素，单磷酸阿糖腺苷，复方甘草酸铵注射液，膦甲酸钠注射液。 免疫调节类药品： 注射用胸腺五肽（澳肽信，翰宁，翰强，和信，欧宁针，太普汀针，替波定注射剂，泽肽针），注射用胸腺肽α1（日达仙，迈普新），注射用胸腺肽（迪赛针，和日，河山胸腺肽，塞威），胸腺五肽注射液（和信注射液），胸腺肽注射液（利威肽妥注射液，胸腺肽注射液，怡克利注射液），胸腺肽肠溶片（万原），胸腺肽肠溶片（迪赛片，奇莫欣片），胸腺肽肠溶胶囊（康司艾肠溶胶囊）转移因子口服液，转移因子胶囊。 免疫调节中成药： 肾肝宁胶囊，云芝肝泰胶囊，云芝胞内糖肽胶囊，云芝糖肽胶囊。 降酶药： 降安每片(五酯片)，肝喜乐（胶囊，片），肝炎灵注射液，利肝隆（胶囊，片），垂盆草冲剂，联苯双酯滴丸，天晴甘平胶囊(甘草酸二铵肠溶胶囊)，甘草酸二铵（甘利欣胶囊，注射液），苷乐舒(复方甘草酸单胺注射液)，护肝片，健肝乐颗粒，健肝灵胶囊，五酯胶囊，降酶灵胶囊，肝速康胶囊，肝苏胶囊，复方益肝灵片 保护肝细胞药（肝细胞损伤）： 维肝福泰片(纳维临片)，维甘苏胶囊(益肝灵胶囊)，西利宾胺片(水飞蓟宾葡甲胺片)，泰特注射剂(注射用还原型谷胱甘肽)，利加隆胶囊(水飞蓟素胶囊)，多烯磷脂酰胆碱（易善复胶囊，注射液），阿拓莫兰片(还原型谷胱甘肽片)，肝得治胶囊，保泉片(二氯乙酸二异丙胺片)，注射用还原型谷胱甘肽(绿汀诺，古拉定)，甲硫氨酸片。 肝炎辅助药： 胱氨酸片，能气朗片(辅酶Q10片)，促肝细胞生长素（肝复肽），叶绿素铜钠胶囊，福锦肠溶胶囊(促肝细胞生长素肠溶胶囊)， 改善肝功能异常： 美能，复方甘草甜素（片，注射液），水林佳胶囊(水飞蓟宾胶囊)，参灵肝康胶囊，天晴甘美注射液(异甘草酸镁注射液)，凯西莱片(硫普罗宁片)，强肝胶囊，甘草甜素片。 泻肝明目药： 黄连羊肝丸. 增白细胞药（治疗白细胞减少症）： 叶绿素铜钠胶囊，泰苷片(混合核苷片)，马洛替酯片，脱氧核苷酸钠注射液，云芝胞内糖肽
拉米夫定合成路线论文
学 号：2 专业课程设计 题 目 拉米夫定的生产工艺设计学 院 化学化工学院 专业化学工程与工艺班 级 化工1003姓 名 李首雁 指导教师杨辉琼、阳海、刘华杰
专业课程设计任务书 一、设计时间 2013年６月1７日-201３年6月28日（第１7和18周) 二、设计题目 拉米夫定的生产工艺设计 三、设计的目标化合物 本次设计的目标化合物为拉米夫定，结构式如下: HO S O N H N NH 2 O 四、设计任务 1、根据所给目标化合物设计一条合理的合成路线，并给出文献支持。 2、设计相应的工艺流程（要求有方框流程图),并对工艺流程操作进行简述。 五、设计要求 每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计任务，查阅有关文献、设计规范、手册等资料,独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题;要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，设计方案要正确,步骤要清楚、简练；设计说明书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁,图纸表达内容完整、清楚、规范。 六、课程设计进度安排 ２013 年 6 月 28 日
七、课程设计考核方法及成绩评定 本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。 评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。 目录 一、目标化合物的概述 (1) 二、目标化合物已有合成路线简介?2 三、目标化合物已有合成路线优劣分析?4 四、目标化合物新合成路线设计....................................... ６ 五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述..................... ８ 六、总结?9 参考文献?1０
B医药企业拉米夫定片的营销策略分析
B医药企业拉米夫定片的营销策略分析 本文以安徽省内技术性强的高新技术生物制药行业中的B制药有限公司为背景，以拉米夫定片的销售为中心，以国外制药企业在我国行政保护的结束、我国药品仿制技术的提升、国内同行业竞争越来越激烈为背景，研究了目标企业如何综合利用营销组合，以促進产品销售量，获得经济效益的同时承担企业社会责任的问题。 标签：拉米夫定片；市场营销；生物制药企业 B企业成立于2003年，是安徽省内的高新技术生物制药企业，专业从事手性抗乙肝、艾滋病毒的药物研发、生产和销售，旗下有一家医药原料生产基地、一家生物制药有限公司和一家医药经营有限公司，拥有从原料药研发、合成、中间体生产、制剂生产到销售的完整产业链，共有包括拉米夫定片在内的五个品种的八个规格的产品获得了国药生产准字，其中五个规格根据国家订单生产，由国家全部采购[1]。故本文要讨论的是用于治疗乙肝的0.1g拉米夫定和用于治疗艾滋病的0.15g、0.3g三个规格拉米夫定片的市场营销，其目标顾客是在医保报销和政府帮扶下能够负担医药费用的疾病患者，他们具有治疗过程长、需不间断服药、对价格敏感的特点。 一、产品策略 1.保证产品质量 对于B企业来说，确保产品质量是产品策略的重中之重。拉米夫定同一般产品一样，必须能满足“治病”这一核心需求；同时又只能用于乙肝、艾滋病的治疗，它直接关系到人的健康甚至是生死存亡[2]；所以，必须确保药品在生产、运输、储存、销售过程中药效的安全、有效和稳定。 2.注意产品组合 目前企业获批生产、销售的拉米夫定片包括0.1g、0.15g、0.3g三个规格，涵盖了治疗乙肝病、艾滋病的全部范围，但仍需放眼未来，继续研发，进行产品线的填补和扩展，以应对同行业竞争。 3.加强品牌建设 品牌是一个企业重要的无形资源，能够起到吸引购买和获取超额利润的重要作用[3]。B企业通过前期原料药的出口、中期中间体的国内供货及后期生物制剂产品的销售，已在治疗乙肝、艾滋病行业具有相当的知名度。但由于经营时间较短、生产产地不够知名、品牌建设力度不够、企业宣传资金受限等原因，造成目前产品及企业的品牌在整个市场中的优势不明显。所以，企业需在树立全员品牌意识、统一化营销和加强商标注册等方面多做努力。
耐药机制及模式
乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物耐药的机制 发表者：阮连国 (访问人次：290) 过去十年，国内批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物已从一种普通干扰素增加到包括聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定在内的6种药物，国外还有替诺福韦酯以及恩曲他滨。尽管核苷（酸）类药物与干扰素相比服用方便，副作用少，但在48周疗程结束停药后，往往不能获得病毒持续抑制而延长疗程，甚至可能是无限期的。长期应用该类药物可伴有病毒耐药风险的增加，病毒耐药及患者依从性差是导致慢性乙型肝炎抗病毒治疗失败的两个最重要原因。 核苷(酸)类药物治疗失败分为原发性治疗失败（初始治疗无应答）和继发性治疗失败，所谓原发性治疗失败，是指在开始抗病毒治疗后三个月内，血清乙型肝炎病毒（HBV） DNA浓度下降小于1× log 10 IU/ml；而继发性治疗失败则被定义为初始抗病毒治疗有效（三个月内，血清HBV DNA浓度下降大于或等于1×log10 IU/ml），但一段时间后病毒反跳，血清HBV DNA浓度比治疗中最低值升高大于或等于1×log10 IU/ml。病毒变异及耐药是继发性治疗失败的最重要的原因。 一、乙型肝炎病毒复制特点及其变异的产生 在HBV DNA的复制过程中，需要经过一个逆转录的过程，由于病毒逆转录酶缺乏3’-5’核酸外切酶活性，所以无法对错配的核苷(酸)酸进行校读,导致HBV DNA的天然复制错误率比其他DNA病毒高10倍左右。HBV基因在复制过程中不断产生天然变异，从而在未经治疗的HBV感染者体内常常形成一群基因序列十分相似、但不完全等同的病毒株组成的准种（quasispecies）。由于HBV DNA的重叠读框特点，大部分的HBV DNA准种会导致其复制能力的下降，在特定环境下的优势株就是在特定选择压力下复制能力最强的准种。内源性（宿主免疫应答）和外源性（抗病毒药物或病毒传播过程）选择压力下的HBV变异株（准种）池的存在为HBV提供了生存优势，使得其在免疫应答（前C区或e抗原逃逸）、预防性疫苗（疫苗逃逸）和抗病毒药物（病毒耐药）前就存在变异逃逸株。 HBV对抗病毒药物的耐药反映了病毒对于药物抑制敏感性的下降，缘于药物选择性压力下病毒的适应性变异。已经确定了两种类型的耐药变异：主要耐药变异和代偿性耐药，前者直接降低病毒对药物的敏感性，而后者则可能增强病毒的复制能力，因为主要耐药变异往往伴随着病毒复制适应性的降低。代偿性耐药变异的重要性在于它能在准种记忆的基因库里弥补耐药变异株的缺陷。耐药变异株出现的标志包括病毒载量的上升，一般从最低点升高大于1logIU/ml，和（或）病毒多聚酶区出现已知的基因耐药标志，血清谷丙转氨酶的升高以及最终临床症状的恶化。 二、乙型肝炎病毒耐药产生的相关因素 HBV耐药的发展至少取决于以下六个因素：（1）病毒复制的数量和速率；（2）病毒聚合酶的保真性；（3）药物的选择压力；（4）肝脏复制空间总量；（5）耐药病毒株的复制适应性；（6）药物的基因屏障。
拉米夫定调研报告
拉米夫定项目调研报告 一、拉米夫定基本信息 1、项目名称：拉米夫定 英文名称：Lamivudine 化学名： (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮分子式：C8H11N3O3S Cas No：134678-17-4 分子量：229.25 2、剂型：原料药 3、注册分类：化药6 4、规格：0.1g 5、价格：170- 200元/盒（0.1克*14片/盒） 6、适应症：适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎 7、用法用量：口服，成人一次0.1g，一日1次 8、质量标准：进口质量标准（未公开） 9、知识产权：
1、国内厂家SFDA注册批文查询结果： 注：其余有进口的原料、片、口服液等制剂 2、国内注册情况： 注：另有10多家厂家申报片、胶囊、口服液、分散片等剂型
1、目标市场状况 乙肝市场主要在中国，中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。我国现阶段有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过3000亿元人民币。 在中国，抗乙肝药物主要有中药和西药两大块，在乙肝药的零售市场上，正上演一场中成药和化学药的份额争夺战。中成药占比逐渐萎缩，由2005年的54.8％跌到2007年的41.0％。中成药以保肝护肝类药为主，产品多数以“保肝、护肝、缓慢调理、舒缓平常轻微不适”为主要诉求，其中以护肝片销量占领先，尤以葵花护肝片占据主要市场，哈药六厂、吉林修正和广州奇星居其次。 自上世纪90年代末期，葛兰素史克、百时美施贵宝、诺华等跨国公司纷纷将目光锁定中国市场，进口肝病药物随即进入，并迅速占据了市场主导地位。近几年，国内企业也纷纷加入竞争，市场竞争异常激烈，目前，国产与进口西药已逐渐占据国内抗乙肝药主要市场。 2、同类产品状况 （1）干扰素 目前，全球市场上的乙肝药物主要包括两大类，一种是免疫调节剂——干扰素，主要包括普通干扰素和聚乙醇化干扰素，即长效干扰素，临床上常用的干扰素制剂有如下品种：①自然干扰素：人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。②人体白细胞重组干扰素：FNα1b，深圳科兴生物制品有限公司生产，商品名为赛若金；IFN-α2a，罗氏公司（瑞士）生产的派罗欣、沈阳三生公司生产的因特芬、辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安；IFNα2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干乐能、天津华立达公司生产的安福隆、安徽安科公司生产的安达芬。③复合干扰素：安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。 国产干扰素300万单位规格的价格大概为50-60元，500万单位价格大概为70-80元，合资和进口干扰素100-1000元不等。目前，干扰素在国内用量不如核苷酸类药物，占据市场的份额在20-30%左右。 在我国，目前干扰素市场的品牌集中度很高。罗氏公司和先灵葆雅公司的产品占到医院乙肝干扰素市场的52.3%。单是罗氏公司的长效干扰素派罗欣，就独占了36.3%的市场份额。先灵葆雅公司的干乐能占据16%的市场份额。国内的生产厂家市场份额都在6%~7%之间，增长速度远远不及外资企业的产品。 （2）核苷酸类药物 核苷酸类似物药物的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用，目前用于临床的核苷酸类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。 葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，于1998年获得美国FDA批准上市。此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名贺维力)在2002年获批。百时美施贵宝的恩替卡韦(博路定)于2005年获批，诺华的替比夫定(商品名素比伏)在2006年获批上市。
乙型肝炎病毒耐药专家共识 2009年更新
?指南?乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新 乙型肝炎病毒耐药专家委员会 自《乙型肝炎病毒耐药专家共识》[1]于2008年2月发布以来,国内外关于乙型肝炎病毒(HBV)核苷(酸)类似物耐药研究不断进展;亚太肝病学会(AP AS L)与欧洲肝病学会(E AS L)发布了其新版的慢性乙型肝炎(CHB)指南[2,3];另外,一年来,专家委员会收到大量关于《乙型肝炎病毒耐药专家共识》的反馈建议[4]。因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部再次组织专家委员会成员,对最新HBV核苷(酸)类似物耐药资料以及反馈建议进行分析整理,形成《乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新》。 目前经国家食品药品监督管理局(SF DA)批准用于抗HBV治疗的核苷(酸)类似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ET V)和替比夫定(LdT)。另外,替诺福韦酯(T DF)已在欧美被批准;克里夫定(L2F MAU)已在韩国被批准;特鲁瓦达(Truvada,替诺福韦酯与恩曲他滨复合剂)已被批准用于抗H I V 治疗。核苷(酸)类似物已成为继干扰素α(IF Nα)之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。大多数接受核苷(酸)类似物治疗的患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。因此,迫切需要对HBV 耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化,以便于学术交流,提高临床诊治水平。 一、核苷(酸)类似物耐药的病毒学基础 HBV[5]属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,是部分双链环状DNA结构。HBV基因组含有4个部分重叠的开放读框(ORF),即前2S/ S区、前2C/C区、P区和X区。前2S/S区编码大蛋白(前2S1+前2S2+S)、中蛋白(前2S2+S)、主蛋白(S),前2C/C区编码HBeAg和HBc Ag,P区编码聚合酶/逆转录酶,X区编码HBx Ag。不同患者血清中的HBV基因序列存在差异,根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,HBV可分成不同基因型(A～H),各基因型又可分成若干个基因亚型。 HBV侵入人体后,与靶细胞膜上的受体结合,脱去包膜,进入细胞质中,脱去核衣壳,部分双链环状HBV DNA进入靶细胞核中,在DNA聚合酶作用下,以负链DNA为模板,延长正链,修补裂隙区,形成共价闭合环状DNA(ccc DNA)。HBV DNA的复制首先以ccc DNA为模板,在宿主RNA聚合酶的作用下,转录成3.5kb、2.4kb、2.1kb和0.7kb等大小不同的HBV mRNA,部分3.5kb的HBV mRNA作为前基因组RNA,在HBV逆转录酶的作用下,逆转录为负链DNA,再以此为模板,在HBV聚合酶的作用下合成正链DNA,形成子代病毒的部分双链
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
得舒特-匹维溴铵片说明书
匹维溴铵片说明书 【药物名称】 通用名称:匹维溴铵片 商品名称：得舒特 英文名称：PinaveriumBromideTablets 汉语拼音：PiweixiuanPian 【成份】 化学名称：N（2-溴-4,5-二甲基苄基）-N（2[2-双甲基-2-去甲蒎烷基]乙氧基）乙基）吗啉溴 化学结构式： 分子式：C26H41O4NB r2 分子量：591.45 【性状】 本品为橙色薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适应证】 -对症治疗与肠道功能紊乱有关的疼痛、排便异常和胃肠不适； -对症治疗与胆道功能紊乱有关的疼痛； -为钡灌肠做准备。 【规格】50mg 【用法用量】 成人：常用推荐剂量3-4片/天，少数情况下，如有必要可增至6片/天。 为钡灌肠做准备时，应于检查前三天开始用药，剂量为4片/天。 切勿咀嚼或掰碎药片，宜在进餐时用水吞服。不要在卧位时或临睡前服用。 【不良反应】 -极少数人中观察到轻微的胃肠不适。 -极个别人出现皮疹样过敏反应。 【禁忌】 孕妇忌服。 【注意事项】 如果您有疑问，请咨询医生或药剂师。 为避免可能的药物相互作用，请告诉医师或药剂师您正在接受其他的医学治疗。。 建议孕妇不使用本品。 如在服药期间发现妊娠，请向医生咨询。由医生判断是否继续治疗。 哺乳期间，不建议使用本品。 通常在孕期或哺乳期，服用任何药物之前，应首先咨询医生或药剂师。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物实验中未见致畸作用，在临床应用中，目前尚缺乏评价匹维溴铵的致畸或胎儿毒性作用的充足资料，故妊娠期间禁止服用。 另外在妊娠晚期摄入溴化物，可能影响新生儿神经系统（低张和镇静）。 由于尚无是否进入乳汁的相关资料，哺乳期间应避免服用。 【儿童用药】 因临床数据不足，本品不推荐给儿童使用。 【老年用药】 据现有资料料，本品可用于老年患者。 【药物相互作用】
(完整word版)拉米夫定说明书
拉米夫定说明书 【别名】贺普丁, 拉米夫定 【外文名】Lamivudine，Heptodin 【药理毒理】拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对数乙型肝炎的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 【药动学】拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax 延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。 【适应证】乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 【不良反应】患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 【相互作用】[联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生
乙型肝炎治疗的新进展
贾继东教授：乙型肝炎治疗的新进展 贾继东教授 个人简介： 贾继东教授简历，医学博士，主任医师，教授。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，博士生导师。享受国务院颁发的政府特殊津贴，2003－2004年度卫生部有突出贡献的中青年专家。中华医学会肝病分会主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员，北京中西医结合学会理事，北京生物工程学会理事,亚太地区肝病学会（APASL）会员、欧洲肝病学会（EASL）会员美国肝病学会 (AASLD)会员。北京市“五四”奖章获得者，北京市先进工作者，北京市青联委员，北京市政协委员。 为北京市“科技新星计划”、“跨世纪使优秀人才工程”及“十百千”优秀人才工程入选者。同时被聘为 Journal of Gastroenterology and Hepatology 国际编委、《中华肝脏病杂志》副主编、《实用肝脏病杂志》副主编、《中华内科杂志》编审组成员、《临床胃肠及肝脏病杂》、《新医学》、《临床肝胆病杂志》《中西医结合肝病杂志》编委。 答疑结果：
第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展 1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何? 贾继东教授： 对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。 2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？ 贾继东教授： 乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。 3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎? 贾继东教授： 主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现的，所以我们不能把它作为一个直接目标。 第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗 1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。 请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？ 贾继东教授：
药物泵入手册
药物泵入手册 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】
常用泵入药物 心血管系统用药 1.多巴胺（2ml/20mg）： ①小剂量多巴胺（）：作用于肾脏多巴胺受体，扩张肾动脉，增加尿量。但目前认为不能改善肾功能。 ②中剂量多巴胺（kg/min）：作用于心脏β1受体，增加心输出量，升高血压 ③大剂量多巴胺（10ug/kg/min以上）：作用于外周血管α1受体，收缩血管，升高血压 计算公式：3×kg（病人体重）mg的多巴胺稀释至50ml的生理盐水中。泵速Xml/h＝X ug/kg/min 危重病人可于间羟胺合用： 2.盐酸地尔硫卓（10mg/支）： ①减慢心率： 生理盐水50ml 盐酸地尔硫卓50mg5ml/h始，可视病人情况增加至10ml/h ②室上性心动过速： 生理盐水10ml 盐酸地尔硫卓5mg静脉注射3min以上 3.乌拉地尔（25mg/5ml）： 生理盐水30ml
乌拉地尔h始，根据血压调整 4.硝酸甘油（5mg/1ml）患者对本药的个体差异很大，静脉滴注无固定适合剂量。15mg/微量泵加至50ml2ml/h泵入=10ug/min； 生理盐水40ml 硝酸甘油h 5.呋塞米（20mg/2ml） 呋塞米注射液500mg（50ml）持续泵入以1ml/h始，最大不超过 24ml/h。一般日剂量4-12ml，每日总剂量不超过100ml。 6.盐酸胺碘酮（150mg/3ml）注意用5％葡萄糖配制 5％葡萄糖20ml 盐酸胺碘酮150mg10分钟内静推，必要时可重复一次 随后5％葡萄糖38ml 盐酸胺碘酮600mg5ml/h（相当于1mg/min）泵入，6h后依据患者反应减量至h（相当于min）维持。一般每日剂量小于1.2g，最大不超过2.2g。不能用盐水 7.硝普纳（50mg/支） 常用剂量为3ug/kg/min，极量为10ug/kg/min。 将3倍体重mg硝普纳溶解于50ml5％葡萄糖溶液中，以3ml/h泵入，相当于给予3ug/kg/min。 8.多巴酚丁胺（同多巴胺） 9.艾司洛尔（200mg/2ml） 生理盐水250ml
阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效观察
阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效观察 发表时间：2014-05-05T11:47:01.890Z 来源：《医药前沿》2014年第5期供稿作者：盛欧[导读] 阿德福韦酯属于新型的核苷类药物，对慢性乙型肝炎患者的HBV DNA复制能够起到一定程度的抑制效果。盛欧 （徐州市铜山区传染病医院 221006） 【摘要】目的探究对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯联合拉米夫定进行治疗的临床效果。方法选自本院2011年-2013年收治耐药慢性乙型肝炎患者100例，以随机数字表的方式将其分为对照组与观察组，每组各有患者50例。对照组患者采取常规治疗措施并应用阿德福韦酯，观察组患者在常规治疗基础上应用阿德福韦酯联合拉米夫定，对比2组患者各项临床指标。结果在治疗48个星期后，观察组患者HBV DNA的转阴率为70.0%，对照组患者HBV DNA的转阴率为34.0%，两者对比具有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者HbeAg/抗HBe转化率为28.0%，对照组患者HbeAg/抗HBe转化率为6.0%，两者对比具有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为72.0%，对照组患者ALT复常率为34.0%，对比具有统计学意义（P＜0.05）。结论对耐药慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，相对于单纯应用阿德福韦酯治疗具有更好的临床疗效，且患者接受治疗后不会出现严重不良反应，具有安全高效的优点，值得临床推广。 【关键词】阿德福韦酯拉米夫定耐药慢性乙型肝炎 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）05-0028-02 阿德福韦酯属于新型的核苷类药物，对慢性乙型肝炎患者的HBV DNA复制能够起到一定程度的抑制效果，另外对拉米夫定耐药变异株也有着重要的临床应用价值。但对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者究竟是单纯应用阿德福韦酯治疗还是联合拉米夫定进行治疗，当前相关研究报道并不多。为了深入研究阿德福韦酯对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者临床疗效，对本院2011年-2013年收治的拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者临床资料进行回顾性分析。现总结如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 选自本院2011年-2013年门诊或者住院部收治拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者100例。以随机数字表的方式将其分为对照组与观察组，每组各有患者50例。观察组男性患者28例，女性患者22例；年龄范围为18-49岁，其平均年龄为（29.5±12.1）岁；对照组男性患者27例，女性患者23例；年龄范围为20-50岁，其平均年龄为（29.1±11.8）岁。2组患者在性别、年龄等一般资料对比无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 1.2纳入标准 本次研究对象纳入标准主要如下：（1）其临床表现和病毒性肝炎防治方案（2000年）中关于慢性乙型肝炎诊断标准相一致；（2）其年龄范围在20-50岁之间；（3）接受拉米夫定药物治疗持续6个月以上；（4）经拉米夫定治疗后血清HBV DNA转阴，之后出现反弹，指数每毫升上升超过5log10拷贝，伴随丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常之后再次上升，数值超过正常值2倍以上，经实验室检查结果显示YMDD 为变异。 1.3排除标准 本次研究对象排除标准主要如下：（1）患者除慢性乙型肝炎外还合并诸如HIV、HDV、HCV等其它严重传染性疾病；（2）在本次研究之前半年患者有使用诸如免疫调节剂或者其它类型的核苷类药物；（3）合并有酒精性肝炎或者自身免疫性肝炎疾病等。 1.4治疗方法 2组患者均接受慢性乙型肝炎的常规治疗。对照组患者给予阿德福韦酯治疗，剂量为10mg，给药方式为口服，每天1次；观察组患者给药阿德福韦酯治疗，服用剂量和方法和对照组相同，另联合服用拉米夫定，剂量为100mg，给药方式为口服，每天1次。 1.5观察指标 在患者接受治疗的第12周、24周还有48周对患者以下指标进行检测：HBV DNA、肝功能、肝炎标志物、尿常规以及肾功能等。 1.6疗效评价 本次研究疗效评价主要如下：（1）患者肝功能检查结果显示ALT低于64U，且保持正常；（2）HBV DNA转阴，其定量每毫升低于103拷贝，HBeAg转阴的。达到以上两项标准的评定为有效，否则为无效[1]。 1.7统计学方法 本次研究所有患者的临床资料均采用SPSS15.0统计学软件分析，计量资料采用均数加减标准差表示（x- ±s），计量资料用t检验，计数资料用X2检验，组间对比采用X2检验，P＜0.05为差异有显著性，有统计学意义。 2 结果 2.1 HBV DNA转阴情况 患者治疗后12周进行HBV DNA检查，转阴率无统计学意义（P＞0.05），到治疗后48周，观察组患者HBV DNA转阴率相对于对照组患者有显著优越性，对比有统计学意义（P＜0.05），详情请见表1。表1 患者治疗后不同时间点HBV DNA转阴率对比（%） 组别（n） 12周 24周 48周 观察组（50） 10（20.0） 31（62.0） 35（70.0） 对照组（50） 8（16.0） 10（20.0） 17（34.0） 2.2 HBeAg/抗HBe转换状况 患者治疗后24周进行HBeAg/抗HBe检查，转换率无统计学意义（P＞0.05），到治疗后48周，观察组患者HBeAg/抗HBe转换率相对于对照组患者有显著优越性，对比有统计学意义（P＜0.05），详情请见表2。表2 患者治疗后不同时间点HBeAg/抗HBe转换率对比（%）组别（n） 12周 24周 48周
匹维溴铵片PinaveriumBromideTablets-说明书及重点
匹维溴铵片PinaveriumBromideTablets 适应症 对症治疗与肠道功能紊乱有关的疼痛、排便异常和肠道不适； 对症治疗与胆道功能紊乱有关的疼痛； 为钡灌肠做准备。 规格 50mg 用法用量 成人：常用推荐剂量3-4 片/天，少数情况下，如有必要可增至6 片/天。 为钡灌肠做准备时，应于检查前3 天开始用药，剂量为4 片/天。 切勿咀嚼或掰碎药片，宜在进餐时用水吞服。不要在卧位时或临睡前服用。 不良反应 极少数人中观察到轻微的胃肠不适。 极个别人出现皮疹样过敏反应。
禁忌 孕妇忌服。 注意事项 建议孕期不适用本品。 哺乳期间，不建议使用本品。 孕妇及哺乳期妇女用药 动物实验中未见致畸作用，在临床应用中，目前尚缺乏评价匹维溴铵的致畸或胎儿毒性作用的充足资料，故妊娠期间禁止使用。另外在妊娠晚期摄入溴化物，可能影响新生儿神经系统（低张和镇静）。由于尚无是否进入乳汁的相关资料，哺乳期间应避免服用。 儿童用药 因临床数据不足，本品不推荐给儿童使用。 老年用药 据现有资料，本品可用于老年患者。 药物相互作用 尚不明确。 药物过量 除腹泻、和/或胃肠胀气外，剂量达1.2 克的本品未见引起人体其他不良反应。无特殊解毒药，请对症治疗。
药理作用 亲肌性解痉剂（A 类：胃肠道和代谢）。匹维溴铵是作用于胃肠道的解痉剂，它是一种钙拮抗剂，通过抑制钙离子流入肠道平滑肌细胞发挥作用。动物实验中观察到，匹维溴铵可以直接或间接地减低致敏性传入的刺激作用。匹维溴铵没有抗胆碱能作用，也没有对心血管系统的副作用。 药代动力学 低于10% 的口服剂量经胃肠道吸收，1 小时内达血浆峰浓度，清除半衰期为1.5 小时，该药几乎全部在肝脏代谢并清除，动物自动放射影像学研究显示该药聚集于胃肠道中。该药97% 与血浆蛋白结合。
浅谈抗乙型肝炎病毒核苷类似物的耐药机制(一)
浅谈抗乙型肝炎病毒核苷类似物的耐药机制(一) 论文关键词：乙型肝炎病毒;拉米夫定;耐药机制；综合疗法；核苷类似物论文摘要:目的：对拉米夫定治疗乙型病毒性肝炎产生耐药性的机制及临床对策进行了归纳总结。方法：检索近年文献,综述评价。结果：拉米夫定治疗慢性乙型肝炎感染存在广泛的耐药变异。结论：目前治疗慢性乙型肝炎感染药物的疗效不甚理想,应根据每例患者的具体情况采用多途径、多靶点的综合疗法治疗。 拉米夫定作为抗乙型肝炎病毒(HBV)的一线药物已广泛应用于临床，但随着临床的长期应用，HBV变异的问题越来越突出地暴露出来。本文就其作用机制、耐药变异及临床对策等方面问题进行阐述。 1拉米夫定的药物作用机制 拉米夫定主要通过抑制HBV-DNA多聚酶达到抑制HBV-DNA复制的作用。拉米夫定在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP),并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA 中,与胞苷酸竞争性掺入HBV-DNA链的合成,导致DNA链合成中止。在乙肝病毒的复制过程中,前基因组RNA作为模板逆转录全长的HBV-DNA负股,这一步与逆转录病毒类似。拉米夫定同时也是逆转录酶抑制剂,能有效阻止病毒核酸的合成。在慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期,拉米夫定抗病毒治疗同时,还可以抑制肝纤维化和改善肝功能1],多层面改善慢性乙型肝炎患者的肝组织,减少肝硬化和肝癌的发生2,3]。但是,拉米夫定对细胞核内HBV的cccDNA没有作用,故难以彻底消除HBV,当停药后,核内cccDNA又继续进行复制,因而需长期用药治疗。 2乙型肝炎病毒对拉米夫定的耐药机制 2.1HBV对核苷(酸)类似物耐药的分子生物学基础 在人体内HBV的复制很快,每天可产生1012～1013个新的病毒颗粒,在HBV复制周期中涉及逆转录环节,而HBV的逆转录酶缺乏校正功能,因此,在HBV每一个复制周期中,HBV变异率也较高,每个碱基的错配概率约10-50,故HBV变异较为常见,变异率比其它DNA病毒大约要高10倍左右。 2.2HBV耐药的类型 2.2.1基因耐药(genotypicresistance),指HBV基因组某些位点发生变异而导致耐药。这种变异与耐药性有直接因果关系,通过检测特异性变异位点的核苷酸序列可推断HBV耐药性。 2.2.2表型耐药(phenotyaicresistance)，即用体外细胞培养方式,直接测定某种药物对HBV的抑制作用。通常以抑制病毒复制率达50％以上(IC50)所需的药物浓度来评估其敏感性。IC50升高5倍者仍被认为敏感,升高5~10倍为部分耐药,>10倍为耐药。 2.2.3临床耐药(clinicalresistance)是指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV复制一度被抑制后又出现HBV-DNA反跳,同时伴有丙氨酸转氨酶(ALT)升高。如血清HBV-DNA转阴后出现HBV-DNA反跳。2.3HBV耐药的机制 LMV等核苷(酸)类似物的作用靶点是HBV的带有逆转录酶活性的DNA聚合酶,该酶由P基因编码,当P基因自然发生变异或在药物的压力下发生变异,引起DNA聚合酶空间结构改变时,LMV的抑制作用丧失或减弱,出现病毒耐药。最常见的HBV耐药变异发生在其DNA聚合酶的YMDD(酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基序上。Bartholomew等4]检测了与拉米夫定长期应用相关的DNA变异。他们发现了YMDD主型区发生耐药的点突变通常有两种形式。一种为第741位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T),其编码的550位的蛋氨酸变为异亮氨酸(YMDD→YIDD);另一种为第739位腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G),其编码的550位的蛋氨酸变为颉氨酸(YMDD→YVDD)。这两种变异均导致了拉米夫定与多聚酶亲和力的下降或消失。YIDD 和YVDD变异所诱导的HBV耐药已得到较多体内外实验的证实。 3发生变异后的治疗对策