PPARγ及其激动剂对破骨细胞的作用研究进展
PPAR_及其配体与骨质疏松的研究进展
综述作者单位:030001 太原,山西医科大学(李俊岩);山西医科大学第一附属医院(董进)通讯作者:李俊岩,Email:lijunyan -2005@PPAR 及其配体与骨质疏松的研究进展李俊岩 董进摘要:过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) 除可以对代谢综合症进行全面干预外,尚可以抗肿瘤、抗心肌缺血再灌注损伤等。
近年研究发现其对骨髓干细胞的分化方向起某些调控作用,促进成骨细胞的凋亡、影响破骨细胞活性,可能参与老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松等的发生,但临床试验,动物及体外实验结论不一,关于PPAR 及其配体与骨质疏松症的关系有待进一步研究。
关键词:PPAR 及其配体;成骨细胞;破骨细胞;骨质疏松Research progress on PPAR &its ligand and osteoporosis LI Jun yan ,DO NG Jin .Shanxi Medical Unive rsity ,Department o f En docrinology ,T he First Hospita l o f Shan xi Medical University ,Taiyuan 030001,China Abstract :Peroxisome proliferator activated recep tor gamma (PPAR )can intervene fully with metabolicsyndrome,while it plays an important role in antineoplastic effect,attenuati ng heart muscle ischemical reperfusion injury etc.Recent studies reveal that it can modulate the differentiation of bone marrow s tem cell,lead to osteoblast apotosi s,affect osteoclast cytoacti ve,which maybe participate in age related osteoporosi s,post menopause osteoporosis and so on.But the conclusions of clinical trials,animal and vi tro experiments can not reach a consensus,the relationship between PPAR and osteoporosis should be further studied.Key words :PPAR and i ts ligand;Osteoblast;Osteoclast;Os tsoporosis过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR )是PPARs 的一个亚型,由配体启动后参与调节细胞的分化、增殖及凋亡。
PPAR_在骨髓干细胞分化及骨质疏松发病机理中的作用
PPAR 在骨髓干细胞分化及骨质疏松发病机理中的作用朱亦 乔振华摘要 过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) 是核受体超家族成员,参与调节细胞的分化、增殖及凋亡,PPAR 2亚型是脂肪分化的主要调控因子,对骨髓干细胞的分化方向起关键的调控作用。
由于PPAR 表达增高可减少骨髓腔中成骨细胞生成,许多学者对临床应用其人工合成配体噻唑烷二酮类药物可能引起骨质疏松症表示担忧。
也有报道骨髓造血干细胞膜上表达的PPAR 被配体激活后可在骨髓微环境中阻断破骨细胞生成,可能是骨质疏松症治疗的一个新思路。
关于PPAR 与骨质疏松症的研究尚需深入进行。
关键词 PPAR ;骨髓干细胞;破骨细胞;骨质疏松Effects of PPAR on the differentiation of bone m arrow stem cell and the etiopathogenesis o f osteoporosisZ H U Yi-kun,QIAO Zhen-hua.De p artment of En docrinology,T he Second H ospita l of Shan xi Medical Unive rsity, Taiyuan030001,ChinaAbstract Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPAR )is a member of the nuclear hormone receptor superfamily,participati ng in the differentiation,proli feration and apoptosis of cell.The subtype PPAR 2is a key molecule of adipocytic differentiation modulator and affecting the differentiation of bone marrow stem cell. Since high expression of PPAR may reduce cytopoiesis of osteoblast in bone marrow,some scholars are worry about the clinical application of thiazolidinediones synthetic agonist of PPAR could induce osteoporosi s.On the other hand,some reports have shown that activation of PPAR by agonist can completely block the formation and activity of osteoclast,and may be a potential way for intervention in osteoporosis.Anyway,the relationship between PPAR and osteoporosis should be further studied.Key w ords PPAR ;Bone marrow stem cell;Osteoclast;Osteoporosis(I n tern J Endoc rinol Metab,2006,26:131_134)过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR )是PPARs的一个亚型,由配体激活后参与调节细胞的分化、增殖及凋亡。
PPAR激动剂治疗骨质疏松症的研究进展
［文章编号］㊀１６７４⁃８６０３（２０２１）０１⁃００５８⁃０４ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展钱钧，孙瑶∗（同济大学口腔医学院㊃同济大学附属口腔医院种植科，上海牙组织修复与再生工程技术研究中心，上海２０００７２）［摘要］㊀过氧化物酶增殖激活受体（ＰＰＡＲ）是核激素受体，包括３种亚型：ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ㊂ＰＰＡＲα与脂质分解代谢㊁炎症有关，ＰＰＡＲβ／δ与哺乳动物皮肤㊁肝脏和骨骼再生有关，ＰＰＡＲγ与脂肪形成㊁葡萄糖稳态有关㊂本文主要就ＰＰＡＲ激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂［关键词］㊀ＰＰＡＲ；ＰＰＡＲ激动剂；骨质疏松症［中图分类号］㊀Ｒ６８１．４㊀㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀㊀［ｄｏｉ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃８６０３．２０２１．０１．０１３基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金（８１８２２０１２）∗通信作者：孙瑶，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｓｕｎ＠ｔｏｎｇｊｉ．ｅｄｕ．ｃｎ㊀㊀骨质疏松症是人口老龄化趋势下㊁威胁人类公共健康的主要骨代谢疾病之一，其特征是骨量减少和骨小梁的微结构损伤，是由成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨吸收之间的不平衡作用引起，临床表现为骨硬度下降和骨折风险性增加［１］，从而影响患者生活水平㊂全身骨组织代谢包括口腔颌面部都受到多种因素调控㊂近年来过氧化物酶增殖激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）家族的关键作用不断被发现㊂ＰＰＡＲ属于核受体超家族，参与细胞分化，具有调控各种生物代谢功能，在脂质㊁葡萄糖和能量代谢过程中发挥重要作用，是治疗各种异常代谢疾病（糖尿病㊁肥胖症㊁动脉粥样硬化和癌症等）的药物靶标［２］㊂靶基因启动子区的反应元件与ＰＰＡＲ的Ｃ结构域结合，配体结合在ＰＰＡＲ的Ｅ／Ｆ结构域；当配体附着于ＰＰＡＲ，ＰＰＡＲ移位至核，从而与另一种核受体类视黄醇Ｘ产生异二聚体，从而激活靶基因受体的顺序表达㊂膳食中脂肪酸和类二十烷酸激活这些受体，根据组织表达发挥多种功能，并具有不同的配体结合特异性［３⁃４］㊂所有ＰＰＡＲ亚型的编码均单独进行，但它们作为一个整体进行交流以调节重要的代谢途径㊂目前，临床上应用ＰＰＡＲ激动剂治疗重要的代谢疾病，例如代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＳ）㊂ＭＳ主要包括肥胖㊁糖尿病或糖调节受损，以血脂紊乱和高血压为特征的代谢紊乱［５］㊂其中，２型糖尿病病理生理学特点为胰岛Ｂ细胞功能受损所导致的胰岛素分泌不足，导致胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，造成糖㊁脂类㊁蛋白质代谢紊乱，累积心血管㊁眼㊁肾㊁骨等组织，引发糖尿病性心脏病㊁糖尿病肾病㊁骨质疏松症等并发症［６］㊂本文主要就ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ三种不同亚型的激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂１㊀ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展１．１㊀ＰＰＡＲα的激动剂ＰＰＡＲα在棕色脂肪和肝脏中表达最多，其次在肾脏㊁心脏和骨骼肌［７］㊂贝特类药物㊁类花生酸㊁脂肪酸可以活化ＰＰＡＲα，通过减少血清中甘油三酯含量和提升高密度脂蛋白的浓度，防止动脉粥样硬化形成；降低脂肪酸的合成，并增强胆固醇的转运途径，调节体内脂代谢平衡；调控多种炎症转录因子，从而在抗炎中起关键作用［８⁃９］㊂ＰＰＡＲα激动剂药物主要包括：非诺贝特㊁匹立尼酸㊁氯贝特㊁培马贝特等药物㊂非诺贝特在剂量和时间上增加ＰＰＡＲα和骨形态发生蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒ⁃ｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）的表达，增强成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１成骨分化［１０］㊂连续４个月给卵巢切除（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ，ＯＶＸ）的大鼠用非诺贝特和匹立尼酸每日灌胃，可以维持大鼠的股骨骨小梁的数目㊁厚度以及骨含量在假手术组的水平［１１］㊂研究发现，非诺贝特和适量运动均可增加股骨的骨矿物质密度（ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＢＭＤ），而且非诺贝特联合运动应用更能提高ＢＭＤ和改善骨微结构［１２］，其他药物如新型的培马贝特在骨领域尚未有确切的研究㊂１．２㊀ＰＰＡＲβ／δ的激动剂ＰＰＡＲβ／δ在体内组织中均有广泛表达，如脂肪㊁小肠㊁心脏㊁骨骼肌㊁肝脏等［１３］㊂在ＭＳ相关的疾病动物模型中，ＰＰＡＲβ／δ激动剂能改善肥胖㊁血脂异常㊁２型糖尿病和非酒精性脂肪肝㊂ＰＰＡＲβ／δ在骨骼和心肌的稳态和代谢中也起着重要的作用［１４］㊂ＰＰＡＲβ／δ参与调节伤口愈合和组织再生，通过上调整合素连接激酶和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶１的转录来控制丝苏氨酸蛋白激酶信号传导，介导视黄酸诱导的角质形成细胞存活［１５⁃１６］㊂人工合成ＰＰＡＲβ激动剂类药物有ＧＷ５０１５１６㊁ＧＷ０７４２㊁Ｌ１６５０６１等［１７］，但暂未获得临床批准㊂Ｓｃｈｏｌｔｙｓｅｋ等［１８］发现ＰＰＡＲβ／δ敲除小鼠Ｗｎｔ信号通路传导减弱，血清骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）浓度降低，破骨细胞数量增加，小鼠骨量降低㊂而在ＯＶＸ小鼠中激活ＰＰＡＲβ／δ能恢复核因子配体κ⁃Ｂ的受体激活剂（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＯＰＧ的正常比率，并恢复正常骨密度㊂体外激活ＰＰＡＲβ／δ促进了成骨细胞的分化，并在成骨细胞和破骨细胞的共培养物中抑制破骨细胞的分化和骨吸收㊂正常状态下，ＧＷ５０１５１６几乎对Ｗｎｔ信号通路和骨没有影响，但在ＯＶＸ大鼠中会明显诱导β连环蛋白表达与骨形成［１８］㊂然而，Ｍｏｓｔｉ等［１９］用鼻饲管喂食ＧＷ５０１５１６四个月后对ＯＶＸ大鼠的骨形成产生抑制作用，出现骨密度的减少和骨小梁微结构的破坏，而对破骨细胞无明显作用，提示长期服用该药物抑制骨形成㊂另外，用ＧＷ０７４２处理颅骨成骨细胞增加过氧化物酶体数目和相关基因的表达，并加速成骨细胞的分化［２０］㊂１．３㊀ＰＰＡＲγ的激动剂ＰＰＡＲγ在脂肪组织中表达最高，在结肠㊁免疫系统表达较少，是脂肪形成的主要调节分子，也是胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ，ＴＺＤ）的药理学靶标［２１］㊂ＴＺＤ激活ＰＰＡＲγ会促进诱导骨髓间充质干细胞向成脂分化，损害成骨细胞的形成，同时促进破骨细胞的生成，从而导致骨质疏松［２２］㊂但大量的小鼠和人的实验表明：ＰＰＡＲγ活化在全身代谢平衡中有重要作用，而且它控制与炎症㊁氧化还原反应㊁营养因子生成有关的基因表达［２３］㊂ＰＰＡＲγ激动剂药物主要有：罗格列酮㊁吡格列酮㊁曲格列酮㊁巴格列酮等ＴＺＤ类药物㊂罗格列酮是临床常用的ＰＰＡＲγ激动剂，是治疗２型糖尿病的有效药物，但与骨折风险增加有关［２４］㊂药理性诱导ＰＰＡＲγ在破骨细胞中至关重要，导致ＴＺＤ的骨折产生，而ＰＰＡＲγ的反向激动剂ＳＲ２５９５可促进骨髓来源间充质干细胞的成骨向分化，并对Ｃ５７ＢＬ／６小鼠的代谢参数没有负面影响［２５］㊂虽然ＰＰＡＲγ完全激动剂（如ＴＺＤ）是治疗血脂异常和２型糖尿病公认的药物，但ＴＺＤ的副作用已经迫切需要人们找到新型药物来替代㊂目前，非噻唑烷二酮类ＰＰＡＲγ激动剂ＩＮＴ１３１与对照组或吡格列酮治疗的高脂小鼠相比，ＩＮＴ１３１治疗组小鼠的ＢＭＤ显着增加，并且已有其在骨质疏松治疗的应用［２６⁃２７］㊂１．４㊀ＰＰＡＲ多重激动剂１．４．１㊀双重激动剂新型的双重ＰＰＡＲ激动剂多集中在ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ两个亚型，主要包括沙罗格列扎㊁阿格列扎㊁替格列扎等㊂其中，沙罗格列扎在实验性非酒精性肝炎模型治疗前后期安全有效，并未出现心脏和骨骼的副作用，而其他药物治疗骨质疏松的研究尚不明确［２８］㊂通过吡格列酮和非诺贝特联合治疗ＯＶＸ大鼠１３周，发现骨强度和骨组织形态学参数的无明显变化㊂这说明通过双重激活ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ削弱ＴＺＤ类药物活化ＰＰＡＲγ对骨骼强度的副作用［２９］㊂而且，ＰＰＡＲα／δ激动剂亚油酸和苯扎贝特在体内上调成骨细胞分化，诱导皮质骨面积增加和骨膜形成，而对破骨细胞并没有显著作用，ＰＰＡＲα／δ是骨质疏松症的潜在治疗靶标［３０］㊂此外，蛇床子素也具有ＰＰＡＲα／γ双重激动的作用，通过调节脂肪肝大鼠肝脏脂肪和骨骼肌中基因的表达来改善葡萄糖和脂质代谢［３１］，同时也能促进成骨细胞介导的骨形成，从而治疗骨质疏松症［３２］㊂１．４．２㊀泛激动剂泛ＰＰＡＲ激动剂结合了选择性ＰＰＡＲ激动剂的优点，并有效地抵抗肝脏中炎症和疾病进展［３３］㊂另外，泛ＰＰＡＲ激动剂可以克服当前药物的一些局限性，包括体重增加㊁心血管疾病和骨折风险［３４］㊂因此，开发双重或泛ＰＰＡＲ激动剂作为新的保健药以及治疗代谢性疾病具有广阔的应用前景㊂苯扎贝特是临床上批准使用的一种泛ＰＰＡＲ激动剂，以剂量和时间依赖性方式增加成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１细胞的增殖和分化，在１００μｍｏｌ／Ｌ时显著增强成骨细胞的矿化作用以及碱性磷酸酶㊁胶原蛋白Ⅰ和骨钙蛋白的表达，同时增加腺苷酸活化蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，并上调ＢＭＰ２和Ｒｕｎｔ相关转录因子２的表达［３５］㊂另外，苯扎贝特在１００ｎｍｏｌ／Ｌ和１０ｎｍｏｌ／Ｌ显著抑制人外周血单核细胞来源的多核破骨细胞的形成，抑制约５０％的骨吸收，但非诺贝特无明显作用［３６］㊂Ｍａｔｉｎ等［３７］发现新型的泛ＰＰＡＲ激动剂 天然小分子化合物异黄酮对ＰＰＡＲβ／δ的半最大效应浓度（ＥＣ５０）是苯扎菲特的２倍以上，有更好的药效㊂补骨脂二氢黄酮甲醚（Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ）作为一种新型的天然泛ＰＰＡＲ激动剂，与合成的ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲα激动剂对糖尿病和饮食诱导的肥胖小鼠的碳水化合物和脂质代谢表现出独特的协同作用［３８］㊂在异／补骨脂素连续灌胃８周后，ＯＶＸ小鼠的骨强度增强，骨小梁数目和厚度增加，血清中碱性磷酸酶升高且抗酒石酸酸性磷酸酶减弱，提示成骨能力增强和破骨能力减弱［３９］㊂２ 小结与展望人工合成药物以及天然产物如膳食中的不饱和脂肪酸可以激活ＰＰＡＲα，这有利于ＰＰＡＲβ／δ活化，并且ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲβ／δ均通过下调ＲＡＮＫＬ信号通路和破骨细胞关键基因的表达抑制破骨细胞生成［４０］㊂ＰＰＡＲβ／δ是调节细胞再生过程主要信号通路的核激素受体，是成骨细胞中表达的最主要的ＰＰＡＲ亚型，是骨转换中Ｗｎｔ信号通路和成骨细胞与破骨细胞之间串扰关键调节剂［４１⁃４２］㊂同时，ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ在骨转换过程中具有拮抗作用［４３］，所以选择性激动ＰＰＡＲ亚型对控制骨代谢类疾病的平衡具有重要意义㊂代谢类疾病患者由于需要长期服药，部分ＰＰＡＲγ激动剂药物存在增加骨丢失的风险㊂多重激动剂或者泛激动剂则可规避相关的并发症，并为骨质疏松症的治疗提供新的思路㊂在口腔医学研究中，已有ＰＰＡＲγ激动剂／拮抗剂干预治疗实验性牙周炎㊁重塑牙槽骨的研究报道，为牙周疾病防治提供新的视角［４４⁃４５］㊂自然界的中草药作为小分子化合物药物的未开发资源库，用于预防和治疗代谢综合征㊂虽然上述药物的作用不断被发现，但是其作用机理和适用范围还有待深入揭示㊂因此，随着ＰＰＡＲ激动剂不断地研发和改进，骨质疏松症和相关疾病的治疗存在新的机遇㊂［参㊀考㊀文㊀献］［１］㊀ＥｎｓｒｕｄＫＥ，ＣｒａｎｄａｌｌＣＪ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１７，１６７（３）：Ｃ１７⁃Ｃ３２．［２］㊀ＭｉｒｚａＡＺ，ＡｌｔｈａｇａｆｉＩＩ，ＳｈａｍｓｈａｄＨ．ＲｏｌｅｏｆＰＰＡＲｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１６６：５０２⁃５１３．［３］㊀ＣａｐｅｌｌｉＤ，ＣｅｒｃｈｉａＣ，ＭｏｎｔａｎａｒｉＲ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒＰＰＡＲｐａｒｔｉａｌｏｒｆｕｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６：３４７９２．［４］㊀ＤｕｂｏｉｓＶ，ＥｅｃｋｈｏｕｔｅＪ，ＬｅｆｅｂｖｒｅＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｂｕｔｃｏｍｐｌｅ⁃ｍｅｎｔａｒｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲｉｓｏｔｙｐｅｓｔｏｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１７，１２７（４）：１２０２⁃１２１４．［５］㊀ＢｏｔｔａＭ，ＡｕｄａｎｏＭ，ＳａｈｅｂｋａｒＡ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＭｅｔ⁃ａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ：ＡｎＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＲｏｌｅ？［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（４）：１１９７．［６］㊀ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕＫ，ＢａｎａｃｈＭ，ＢｅｋｉａｒｉＥ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓ２０１７［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１８，２０１８：３０８６１６７．［７］㊀ＫｅｒｓｔｅｎＳ，ＤｅｓｖｅｒｇｎｅＢ，ＷａｈｌｉＷ．ＲｏｌｅｓｏｆＰＰＡＲｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８５）：４２１⁃４２４．［８］㊀ＬｅｅＨＹ，ＧａｏＸ，ＢａｒｒａｓａＭＩ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲ⁃αａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｙｎｅｒｇｉｚｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｅｒｙｔｈｒｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２２（７５５７）：４７４⁃４７７．［９］㊀ＢｏｕｇａｒｎｅＮ，ＷｅｙｅｒｓＢ，ＤｅｓｍｅｔＳＪ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｃｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲαｉｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２０１８，３９（５）：７６０⁃８０２．［１０］ＫｉｍＹＨ，ＪａｎｇＷＧ，ＯｈＳＨ，ｅｔａｌ．ＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｉｎｄｕｃｅｓＰＰＡＲαａｎｄＢＭＰ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１９，５２０（２）：４５９⁃４６５．［１１］ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＷｅｓｔｂｒｏｅｋＩ，ＧｕｓｔａｆｓｓｏｎＢＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）αａｇｏｎｉｓｔｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｍａｉｎ⁃ｔａｉｎｓｂｏｎｅｍａｓｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｅｘａｇｇｅｒ⁃ａｔｅｓｂｏｎｅｌｏｓｓ，ｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＥｎｄｏｃｒＤｉｓｏｒｄ，２０１１，１１：１１．［１２］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ＥｒｂｅｎＲＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰＰＡＲαＡｇｏｎｉｓｔＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅＩｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅＭｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＥｘｅｒｃｉｓｅｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（１０）：３９２４⁃３９３４．㊀㊀［１３］ＰａｎｇＭ，ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ，ＬｏｎｇａｔｏＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲδａｇｏｎｉｓｔａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓａｌｃｏｈｏｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（６）：１１９２⁃１２０１．［１４］ＮｅｅｌｓＪＧ，ＧｒｉｍａｌｄｉＰＡ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏ⁃ｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒβ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１４，９４（３）：７９５⁃８５８．［１５］ＳｃｈｕｇＴＴ，ＢｅｒｒｙＤＣ，ＳｈａｗＮＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｏｎｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍａｌｔｅｒｎａｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２９（４）：７２３⁃７３３．［１６］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＤｉｎｇＹ，ＨｅＬ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｃｅｌｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉ⁃ｄｅｎｔｉｆｉｅｓＰＰＡＲδａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉａｃｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１７，２７（８）：１００２⁃１０１９．［１７］ＭａｌｔａｒｏｌｌｏＶＧ，ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒＴ，ＷｉｎｄｓｈｕｇｅｌＢ，ｅｔａｌ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎｏｆＰＰＡＲδＬｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１８，１９（２）：１４４⁃１５４．［１８］ＳｃｈｏｌｔｙｓｅｋＣ，ＫａｔｚｅｎｂｅｉｓｓｅｒＪ，ＦｕＨ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δｇｏｖｅｒｎｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９（５）：６０８⁃６１３．［１９］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓ⁃ｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）⁃δａｇｏｎｉｓｔＧＷ５０１５１６ｏｎｂｏｎｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１５５（６）：２１７８⁃２１８９．［２０］ＱｉａｎＧ，ＦａｎＷ，ＡｈｌｅｍｅｙｅｒＢ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅｓｉｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔＳｋｅｌｅｔａｌＣｅｌｌＴｙｐｅｓｄｕｒｉｎｇＩｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｏｕｓａｎｄＥｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌＯｓ⁃ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＴｈｅｉｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＯｓｔｅｏｂｌａｓｔＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＤｉｓｔｉｎｃｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（１２）：ｅ１４３４３９．［２１］ＳｈａｆｉＳ，ＧｕｐｔａＰ，ＫｈａｔｉｋＧＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲγ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕ⁃ｔｉｃＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｉｌｍｅｎｔｓＢｅｙｏｎｄＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｔｓＮａｔｕｒａｌＡｇｏｎｉｓｍ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１９，２０（１２）：１２８１⁃１２９４．［２２］ＷａｎＹ．ＰＰＡＲγｉｎｂｏｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１０，２１（１２）：７２２⁃７２８．［２３］ＢｒｕｎＪ，ＢｅｒｔｈｏｕＦ，ＴｒａｊｋｏｖｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＢｏｎｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＢｒｏｗｎｉｎｇａｎｄＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＴｈｒｏｕｇｈＭａｔｕｒｅＯｓｔｅｏｂｌａｓｔ／ＯｓｔｅｏｃｙｔｅＰＰＡＲγＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７，６６（１０）：２５４１⁃２５５４．［２４］ＬｕＷ，ＷａｎｇＷ，ＷａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＡｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｔｏＩｍｐａｉｒＭｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓｕｎｄｅｒＳｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（２）：ｅ１４９５４３．［２５］ＭａｒｃｉａｎｏＤＰ，ＫｕｒｕｖｉｌｌａＤＳ，ＢｏｒｅｇｏｗｄａＳＶ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：７４４３．［２６］ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＥ，ＤｉＰａｏｌａＲ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＷＹ⁃１４６４３，ａＰｏｔｅｎｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃αＰＰＡＲ⁃αＡｇｏｎｉｓｔＡ⁃ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｏｃｅｓｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＰＡＲＲｅｓ，２０１０，２０１０：１９３０１９．［２７］ＤｅｎｎｉｓＬａｎｆｅａｒＰＶ．ＰＰＡＲ⁃γａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｐ］．ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ：ＵＳ２０１９／０１６７６６０Ａ１．［２８］ＪａｉｎＭＲ，ＧｉｒｉＳＲ，ＢｈｏｉＢ，ｅｔａｌ．ＤｕａｌＰＰＡＲα／γａｇｏｎｉｓｔｓａｒｏｇｌｉ⁃ｔａｚａｒｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮＡＳＨｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１８，３８（６）：１０８４⁃１０９４．［２９］ＳｍｉｔｈＳＹ，ＳａｍａｄｆａｍＲ，ＣｈｏｕｉｎａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅａｎｄｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｃｏ⁃ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｂｏｎｅｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓａｎｄｈｉｓｔｏ⁃ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＭｅｔａｂ，２０１５，３３（６）：６２５⁃６４１．［３０］ＳｔｉｌｌＫ，ＧｒａｂｏｗｓｋｉＰ，ＭａｃｋｉｅＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒα／δａｇｏｎｉｓｔｓｌｉｎｏｌｅｉｃａｃｉｄａｎｄｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｕｐｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｐｅｒｉｏｓｔｅａｌｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２００８，８３（４）：２８５⁃２９２．［３１］ＺｈａｏＸ，ＷａｎｇＦ，ＺｈｏｕＲ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲα／γａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｓｔｈｏｌｅｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｙ，２０１８，２６（２）：４２５⁃４３３．［３２］ＱｉＺＧ，ＺｈａｏＸ，ＺｈｏｎｇＷ，ｅｔａｌ．ＯｓｔｈｏｌｅｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲα／γ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒ，ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＢｉｏｌ，２０１６，５４（５）：８８２⁃８８８．［３３］ＬｅｆｅｒｅＳ，ＰｕｅｎｇｅｌＴ，ＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ⁃ａｎｄｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７３（４）：７５７⁃７７０．［３４］ＴａｎＣＫ，ＺｈｕａｎｇＹ，ＷａｈｌｉＷ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｎａｔｕｒａｌＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓａｓｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ⁃ｇｅｔｓ，２０１７，２１（３）：３３３⁃３４８．［３５］ＺｈｏｎｇＸ，ＸｉｕＬＬ，ＷｅｉＧＨ，ｅｔａｌ．Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１ｃｅｌｌｓｖｉａＡＭＰＫａｎｄｅＮＯＳａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１１，３２（５）：５９１⁃６００．［３６］ＣｈａｎＢＹ，ＧａｒｔｌａｎｄＡ，ＷｉｌｓｏｎＰＪ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｍｏｄｕｌａｔｅｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００７，４０（１）：１４９⁃１５９．［３７］ＭａｔｉｎＡ，ＤｏｄｄａｒｅｄｄｙＭＲ，ＧａｖａｎｄｅＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏ⁃ｖｅｌｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｐａｎｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，２１（３）：７６６⁃７７８．［３８］ＦｅｎｇＬ，ＬｕｏＨ，ＸｕＺ，ｅｔａｌ．Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ，ａｓａｎｏｖｅｌｎａｔｕｒａｌｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔ，ｅｘｈｉｂｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｗｉｔｈｓｙｎｔｈｅｔｉｃＰＰＡＲ⁃γａｎｄＰＰＡＲ⁃αａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍｉｎｄｂ／ｄｂａｎｄｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１６，５９（６）：１２７６⁃１２８６．［３９］ＺｈａｎｇＴ，ＨａｎＷ，ＺｈａｏＫ，ｅｔａｌ．Ｐｓｏｒａｌｅｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｏｎｅｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｂｏｔｈｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１９，３３（４）：５３９９⁃５４１０．［４０］ＫａｓｏｎｇａＡ，ＫｒｕｇｅｒＭＣ，ＣｏｅｔｚｅｅＭ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｓＭｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓＳｉｇｎａｌｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｅｎｅｓｉｎＯｓｔｅｏｃｌａｓｔｓＤｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＨｕｍａｎＣＤ１４＋Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（７）：１７９８．［４１］ＤｊｏｕａｄＦ，ＩｐｓｅｉｚＮ，Ｌｕｚ⁃ＣｒａｗｆｏｒｄＰ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δ：Ａｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１７，１３６：５５⁃５８．［４２］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＥｎｇｅｌＦＢ．ＰＰＡＲβ／δ：ＬｉｎｋｉｎｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏＲｅｇｅｎ⁃ｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（７）：２０１３．［４３］ＷａｎＹ，ＣｈｏｎｇＬＷ，ＥｖａｎｓＲＭ．ＰＰＡＲ⁃γｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００７，１３（１２）：１４９６⁃１５０３．［４４］ＱｉａｏＷ，ＷａｎｇＣ，ＨｕａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａ⁃ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｐｌａｙｓｄｕａｌｒｏｌｅｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１８，４５（５）：５１４⁃５２３．［４５］ＤｉＰａｏｌａＲ，ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＦ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲ⁃β／δｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅ⁃ｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１１，２０１１：７８７１５９．（收稿日期：２０２０－１０－１２）（本文编辑：顾建雨）。
文献汇报
Alkaline phosphatase staining of osteoblasts
Quantification of osteoclast and osteoblast cells
Bone resorption and bone formation markers
实验部分
体外培养
PPAR-γ agonist
实验部分
Tie2Cre/flox 老鼠模型特异敲除造血组织中的PPAR-γ基 因，导致破骨细胞分化和骨吸收受损，老鼠骨量增加， 会发生骨硬化病，髓腔空间减小且在脾中发生髓外造血。
Genotype PCR analysis
Western Blot
PPARγ1 RNA expression
实验部分
Rankl诱导的c-jun的磷酸化和IκBα的 降解以及另外两个下游的信号事件不 受BRL和rankl的影响
PPAR-γ 缺陷选择性的阻止rankl信号通路中c-fos支路
ห้องสมุดไป่ตู้
实验部分
PPAR-γ和其配体通过直接控制c-fos基因的表达来促 进破骨细胞分化
实验部分
基因分析
luciferase reporter assays
实验部分
MICE
先用PPARgflox/flox (gf/f)的老鼠和C57BL/6J 的老鼠回交至少四代，再和Tie2Cre 的转基 因老鼠杂交得到gf/f 和gf/f-Tie2Cre+/-的小鼠, 进一步与C57BL/6J的老鼠回交三代。所有的 实验都是用gf/f-Tie2Cre (+Cre)老鼠进行的， 对照都是同窝的gf/f (-Cre)老鼠。
实验部分
骨的变化
The bone volume fraction
PPAR_双重激动剂研究进展_荆丹清
PPAR_双重激动剂研究进展_荆丹清PPAR（全称：peroxisome proliferator-activated receptors）是一类核受体，可通过双重激动剂的作用来调节基因表达。
PPAR在新陈代谢、炎症反应、肿瘤生成等多个生理过程中发挥重要作用。
因此，研究人员一直在探索PPAR双重激动剂的潜在应用。
PPAR双重激动剂研究进展主要包括以下几个方面：药物发现、机制研究、临床应用等。
在药物发现方面，目前已经发现了多种PPAR双重激动剂。
其中，一类是合成化合物，如非甾体类抗炎药物；另一类则是天然化合物，如植物提取物中的活性成分等。
这些化合物能够同时激活PPARα和PPARγ，以达到治疗目的。
机制研究方面，研究人员通过细胞实验和动物模型研究，深入探索了PPAR双重激动剂的作用机制。
实验证明，PPAR双重激动剂可以改善脂代谢紊乱、减少脂肪积累、降低血糖水平等。
通过激活PPARα和PPARγ，还可以抑制炎症反应、促进血管生长、抗肿瘤等。
这些研究成果为PPAR双重激动剂的进一步研发提供了理论依据。
临床应用方面，PPAR双重激动剂在糖尿病、高血脂、非酒精性脂肪肝等疾病的治疗中显示出了广阔的应用潜力。
例如，苯妥英酸钠是一种经典的PPAR双重激动剂，已经被广泛用于2型糖尿病的治疗。
除此之外，最近的研究表明，PPAR双重激动剂还可能对心血管疾病、肿瘤等疾病具有治疗效果，但需要进一步的临床研究来验证。
总结起来，PPAR双重激动剂的研究进展显示了其在多个领域的潜在应用价值。
然而，目前还存在一些问题需要解决，如副作用、长期疗效等。
因此，PPAR双重激动剂的研究仍然需要进一步的努力。
希望通过不断的研究，能够为PPAR双重激动剂的开发和临床应用提供更多的科学依据，使其成为一种有效的治疗手段，改善人类健康水平。
PPARγ2对骨代谢作用的研究进展
PPARγ2对骨代谢作用的研究进展Tianjin Med J熏Jun2010熏Vol38No6最近，有关噻唑烷二酮类药物（TZDs）的使用又出现了争议，美国食品和药品监督管理局（FDA）甚至要求医生少用或不用该类药物。
临床研究显示，TZDs使用可增加绝经后糖尿病老年女性发生骨折的风险[1]。
目前研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ2在调节糖脂代谢，机体抗感染等方面发挥重要的作用[2]。
因此，全方位了解TZDs作用对于更好地防治糖尿病、骨质疏松等疾病具有重要的现实意义。
关于PPARγ2对骨代谢的影响近年来报道不一[3]。
就此笔者做一综述。
1PPAR超家族的结构与功能PPAR是一组参与调节糖脂代谢、脂肪储存基因表达的核转录因子。
1990年Issselman与Green发现PPAR。
两栖类、啮齿类及人类PPAR 由于启动子和拼接方式不同分成3个亚型，即PPARα、PPARβ（亦称PPARδ，NUC-1）及PPARγ。
PPARα有468个氨基酸残基，基因定位于22q12-13.1,主要在肝脏、心脏、骨组织、血管的内皮细胞及平滑肌细胞表达，是炎症产生的标志，同时调节影响脂蛋白代谢及脂肪酸氧化与利用，贝特类是PPARα的激动剂；PPARβ有441个氨基酸残基，基因定位于6p21.1-21.2，广泛地在各种组织中表达，在皮肤、大脑及脂肪组织表达水平最高，但目前对其具体功能还不太了解；PPARγ主要表达于脂肪组织，在胰岛β细胞、血管内皮细胞及巨噬细胞也有表达，已被公认在调控脂肪细胞分化与糖、脂肪及能量等多种代谢中起重要作用，其基因位于3p25，可转录翻译为3个亚型，PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3。
PPARγ1存在于多种组织，PPARγ3高表达于巨噬细胞、脂肪细胞及结肠上皮细胞，而PPARγ2较特异地表达于脂肪组织。
所有的PPAR亚型均在成骨细胞及破骨细胞中表达[4]。
PPAR通过转录激活与反向抑制2种不同机制调节基因转录。
PPARγ激动剂和全反式维甲酸对间充质干细胞成骨分化的影响的开题报告
PPARγ激动剂和全反式维甲酸对间充质干细胞成骨
分化的影响的开题报告
研究背景：
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可以分化成多种细胞类型，包括成骨细胞和脂肪细胞等。
近年来的研究表明，PPARγ激动剂和全反式维甲酸可以促进脂肪细胞分化，同时抑制成骨细胞分化。
然而，这些激动剂或拮抗剂对于间充质干细胞的成骨分化影响的研究仍然有待探索。
研究问题：
本研究旨在探究PPARγ激动剂和全反式维甲酸对间充质干细胞成骨分化的影响。
具体问题包括：
1. PPARγ激动剂（例如Ligand TZD）和全反式维甲酸（ATRA）对间充质干细胞成骨分化的影响实验设计及结果分析；
2. PPARγ激动剂和全反式维甲酸对于关键成骨分化分子（例如RUNX2，Osterix）的表达和细胞生长的影响实验设计及结果分析；
3. PPARγ激动剂和全反式维甲酸对于骨形态生成的影响实验设计及结果分析。
研究方法：
本研究将采取以下实验方法：
1.选取间充质干细胞的培养条件，包括培养基组成、补充物等；
2. 分别添加PPARγ激动剂和全反式维甲酸处理细胞，观察对细胞分化的影响；
3. 确定PPARγ激动剂和全反式维甲酸处理后关键成骨分化因子（RUNX2，Osterix）和骨形成标记物（如ALP、OCN等）的表达，分别采用PCR和免疫印迹的方法进行分析。
研究意义：
本研究可以更深入了解PPARγ激动剂和全反式维甲酸对于间充质干细胞成骨分化的影响，为骨组织工程的研究提供实验基础，丰富骨再生的生物学知识，有助于促进骨科疾病治疗的进展。
骨髓脂肪组织调节调控骨量研究进展
骨髓脂肪组织调节调控骨量研究进展智信; 陈晓; 苏佳灿【期刊名称】《《中国骨质疏松杂志》》【年(卷),期】2019(025)010【总页数】4页(P1509-1512)【关键词】骨髓脂肪组织; 成骨细胞; 破骨细胞; 骨量【作者】智信; 陈晓; 苏佳灿【作者单位】海军军医大学基础医学院上海200433; 海军军医大学附属长海医院创伤骨科上海200433【正文语种】中文【中图分类】R329.28骨髓脂肪组织(MAT)是由脂肪细胞在骨髓腔内累积所形成。
在正常生理条件下，出生时几乎所有的骨髓都是造血红骨髓[1]，但到了成年期，50%的骨髓被脂肪黄骨髓填充，也称为骨髓脂肪组织[2]。
骨髓脂肪细胞主要由骨髓间充质干细胞(BMSC)分化生成，其过程经历了间充质干细胞、成脂肪细胞、前体脂肪细胞、不成熟脂肪细胞和成熟脂肪细胞等几个阶段，并且认为其优先于成骨细胞生成[3]。
骨髓脂肪细胞的发育始于骨的远端区域并随着时间向近端移动[4]。
远端MAT由密集的脂肪细胞组成，主要含不饱和脂肪酸，称为组成型MAT(cMAT)，而近端MAT，主要含有饱和脂肪酸，被称为调节型MAT(rMAT)。
cMAT和rMAT主要成分不同，表明其功能不同，例如在寒冷环境下，小鼠胫骨骨骺和胫骨近端rMAT减少56%～71%，而胫骨远端cMAT没有减少，这表明rMAT可能对环境更敏感[5]。
其功能差异仍有很多争论，需要进一步的探索。
以往认为MAT的功能主要在于填充骨髓腔起机械性支撑作用。
但随着近年来深入研究，发现MAT可能是一个新的内分泌“器官”。
骨髓脂肪细胞(BMA)通过自分泌和旁分泌的方式，分泌脂联素、瘦素以及白细胞介素6等一系列细胞因子，在骨髓局部和全身整体代谢中发挥重要调节作用。
MAT在低骨量状态下增加，如骨质疏松症、神经性厌食症、抗糖尿病药物治疗等。
目前有较多研究认为MAT与骨量、成骨细胞分化、破骨细胞分化关系密切，在骨骼疾病中发挥重要的作用。
PPARγ研究进展
PPARγ研究进展
李利平;付方明;董砚虎
【期刊名称】《国际内分泌代谢杂志》
【年(卷),期】2003(023)001
【摘要】过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)是核受体中的超家族,其从转录水平参与许多细胞功能及病理生理的调控过程,包括脂肪细胞分化、糖、脂代谢、炎性反应、动脉粥样硬化、癌细胞的分化形成等.PPARγ的激动剂除用于治疗糖尿病外,将来尚可能用于动脉粥样硬化、肿瘤、炎性疾病等治疗.
【总页数】4页(P29-32)
【作者】李利平;付方明;董砚虎
【作者单位】青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033;青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033;青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033
【正文语种】中文
【中图分类】R580.2
【相关文献】
1.PPAR激动剂治疗骨质疏松症的研究进展 [J], 钱钧;孙瑶
2.PPARγ与脑卒中关系的研究进展 [J], 官劲帆;韩江全;田明巧;安露露
3.黄芩总黄酮通过PPARs通路防治代谢综合征的研究进展 [J], 连宇航;范景辉;高馨;赵玉梅
4.PPAR-γ与动脉粥样硬化及其危险因素的相关研究进展 [J], 陈超;张瑞芬;张海荣
5.PPARα和PPARγ的克隆表达研究进展 [J], 刘寒;李苏;赵玉华;王卫民
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PPARγ2对骨代谢作用的研究进展
２０ ，５ １ ：６ １ ． ０ ５ ２ （ ）１～ ８
（０ ９ ０ — ３收稿 ２０—９ ２
２ １ — １ １ 修回） ０ ０ ０ — １ （ 本文编辑 魏杰 ）
Ｐ Ａ ３ 对骨代谢作用 的研究进展 Ｐ Ｒ， ２
（Ｐ Ｅ）Ｐ Ｒ Ｐ Ｒ ，Ｐ Ｅ在靶基 因的启动 子区激 活 Ｐ Ａ ３靶 基 因转 ＰＲ ， 录；反向抑制 中，Ｐ Ｒ 通过抑制其他信号转导途径 抑制基 ＰＡ ｓ 因转录 ， 如抑制核因子 （ Ｆ Ｋ Ｎ ） Ｂ信号途径 ［ Ｐ Ｒ 配体包括 引 。Ｐ Ａ ３ ，
病老年女性发生骨折的风险ｆ ｌ Ｊ ｎ目前研究表 明， 过氧化物酶体 增殖物激活受体（ Ｐ Ｒ）２ 调节糖脂 代谢 ， ＰＡ ３ 在 ， 机体抗感 染等 方面发挥重要的作用１ ２ ｌ 。因此 ， 全方位 了解 Ｔ Ｄ 作用对于更 Ｚｓ
达， 在皮肤 、 大脑及脂肪组织表达水平最高 ， 目前对其具体 但 功能还不太了解 ； Ｐ Ｒ 主要表达于脂肪组织 ， ＰＡ ３ ， 在胰岛 Ｂ细
胞 、 管内皮细胞及 巨噬细胞也有表达 ， 血 已被公认 在调控脂
０（ ） 原、 【 Ｉ胶 １ 碱性磷酸酶 （ ｌ ）骨钙素 （ Ｃ 、 ＡＪ 、 Ｐ Ｏ ）成骨转 录基 因
好地 防治糖尿病 、 骨质疏松等疾病具有重要 的现实意义 。关
激动剂 及拮抗剂 ，其激动剂分为天然 配体和人工合成配体 。
Ｔ Ｄ 包括环格 列酮及其改造药 物吡格列酮 和罗格列酮 ， Ｚｓ 均 属于人工合成配体。
２ Ｐ Ａ ＇ 及 其 配 体 与 骨代 谢 Ｐ Ｒｙ ２
于 Ｐ Ａ ３ 对骨代谢 的影响近年来报道不 一翻 ＰＲ ２ ， 。就此笔者做
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２７５（１９）：１４３８８—１４３９３
１２ Ｈｏｕｎｏｋｌ Ｈ，ＳＩｌｇｉｙａｍａ Ｅ，Ｍｏｈａｍｅｄ ＳＧ
ｅｔ
ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｅｒｏｘｌｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒｕｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ
ＴＮＦ——ａｌｐｈａ—・ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｓｔｅｏｃｌｅｓｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ
过氧化物酶体增殖物活化受体（ＰＰＡＲｓ）属于
（ＴＺＤｓ）药物罗格列酮和吡格列酮均已广泛应用于
核受体超家族成员，由配体激活后参与机体的代谢
和炎症反应，调节细胞的增殖、分化及凋亡¨以Ｊ。 ＰＰＡＲｙ是ＰＰＡＲｓ的亚型之一。近年来随着对 ＰＰＡＲ＾ｒ及其配体研究的不断深入，发现其亚型 ＰＰＡＲｌ：是调控脂肪分化的主要因子，对骨髓间充 质干细胞的分化方向起关键的调控作用。在骨髓微 环境中ＰＰＡＲ－／：由配体激活，在介导骨髓间充质干 细胞向脂肪细胞分化的同时可抑制其向成骨细胞的
巨处匿堂：查生匡堂筮避！Ｑ螋生２县筮≥Ｑ查筮§朗
－－——２２５－－——
ＰＰＡＲ一、／及其激动剂对破骨细胞的作用研究进展
安徽医科大学附属省立医院内分泌科（２３０００１）
祝捷综述
邢学农审校
摘要过氧化物酶体增殖物活化受体具有过氧化物酶体增殖物活化受体Ｏｔ、过氧化物酶体增殖物活化受体ＩＳ和过氧 化物酶体增殖物活化受体帕种亚型。过氧化物酶体增殖物活化受体．ｙ是脂肪组织的调控因子，也对骨髓干细胞的分化方 向起调控作用。过氧化物酶体增殖物活化受体１表达增高可能减少骨髓腔中成骨细胞生成，增加脂肪细胞数量，这种作用 会导致骨形成的减少。另一方面，也有报道过氧化物酶体增殖物活化受体’被配体激活后可以抑制破骨细胞生成和活化， 但具体机制尚未被完全阐明．关于过氧化物酶体增殖物活化受体１及其激动剂对破骨细胞作用机制的研究尚需深人进行。 关键词过氧化物酶体增殖物活化受体＾ｒ；过氧化物酶体增殖物活化受体ｌｙ激动剂；破骨细胞
ＲＡＮＫＬ水平并同时上调ＯＰＧ水平．改变ＲＡＮＫＬ／
ＯＰＧ比率，进而抑制破骨细胞分化。另一种是 ＰＰＡＲＹ激动剂直接作用于ＨＳＣｓ和破骨细胞前体细 胞。通过下调ＲＡＮＫ水平来抑制破骨细胞分化。 Ｍｂａｌａｖｉｅｌｅ等【Ｉｕ发现ＭＳＣｓ在分化开始之后才能表
３对基质金属蛋白酶（舢）的影响
破骨细胞通过分泌蛋白溶解酶降解骨有机质， 主要包括ＭＭＰ和组织蛋白酶，在破骨细胞的迁 移、侵袭和锚着过程中发挥作用。破骨细胞表达的 ＭＭＰ主要有ＭＭＰ一９，也有ＭＭＰ一１和ＭＭＰ一３ 的表达。值得注意的是与破骨细胞同一谱系的单核 一巨噬细胞也可以表达ＭＭＰ一９，使用ＰＰＡＲ—Ｉ｜激 动剂可以抑制其表达。Ｍａｒｘ等¨刮发现１５ｄ—ＰＧＪ２ 和曲格列酮呈剂量依赖性抑制人单核一巨噬细胞
２型糖尿病的单药或联合治疗，而新型的人工合成
的ＰＰＡＲａ、１双重激动剂即他唑类化合物如ｍｕｒａ・ ｇｌｉｔａｚａｒ和ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ，分别由于增加主要心血管意 外发生的风险和肾毒性问题而未能上市。 现有许多研究Ｈ．７１已证实在骨髓微环境中间充
质干细胞所表达的ＰＰＡ脚由配体激活，在介导骨髓
问充质干细胞向脂肪细胞分化的同时可抑制其向成
变，这就排除了上述前一种可能。而使用ＰＰＡ研
激动剂干预ＨＳＣｓ和ＭＳＣｓ共培养体系可以激活
ｍＲＮＡ的表达。Ｂｅｚｅｒｒａ等¨川指出ＴＺＤｓ可
通过ＮＦ—ＫＢ和活化蛋白（ＡＰ）一１等机制抑制单 核／巨噬细胞表达ＭＭＰ一９。国内王长谦等¨驯也证 实可抑制人单核一巨噬细胞ＭＭＰ一９ ｍＲＮＡ及其蛋 白的表达和活性。既然ＰＰＡＲ７激动剂可以抑制单 核一巨噬细胞表达ＭＭＰ一９，那么ＰＰＡＲ＇，／激动剂 也可能会通过抑制ＨＳＣｓ及ＯＣ前体细胞ＭＭＰ一９ 的表达影响破骨细胞的早期迁移及融合。这种理论 尚有待相关研究进一步证实。 ４对其它细胞因子与炎性因子的影响 骨组织或骨外其它组织合成的许多细胞因子与 炎性因子也参与调节了骨重建过程。主要有白细胞 介素（ＩＬｓ）、肿瘤坏死因子（ｒＩｔＮＦ）和白血病抑制 因子（ＬＩＦ）等。与骨代谢密切相关的ＩＬ家族成员 主要有ＩＬ一１、ＩＬ一４、ＩＬ一６和ＩＬ一１１。ＩＬ一１和 ＩＬ一６均可以促进破骨细胞性谱系细胞的生成，另 外在雌激素缺乏时，ＩＬ—１１是诱导破骨细胞活性 的主要细胞因子。而ＩＬ一４却抑制骨吸收和破骨细 胞前体细胞的分化，这种效应可能与其抑制了ＩＬ 一１．ＩＬ一６和ＴＮＦ—Ｏｔ对破骨细胞的促生成作用有 关。ＴＮＦ的２种异构体ＴＮＦ—Ｏｔ和ＴＮＦ一母都可以 促进骨吸收。Ｈｏｕｎｏｋｉ等¨刘发现环格列酮和１５ｄ— ＰＧＪ２均可以抑制由ＴＮＦ—Ｏｔ介导的破骨细胞分化，
１０
ｒｙ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ａｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ １３７ Ｍａｕｒｉｎ
ｏｅｔｅｏｐｏｒｏｅｉｓ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２０００；２１：１１５—
ＡＣ。Ｃｈａｖａ％ｉｅｕｘ ＰＭ，Ｍｅｕｎｌｅｒ ＰＪ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
呐亚型，ＰＰＡ脚．在多种组织中均有表达，
ＰＰＡＲ５＇２主要表达于脂肪细胞，ＰＰＡＲ一／３在脂肪细 胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞均有表达。ＰＰＡＲｓ配 体包括激动剂及拮抗剂，激动剂可分为天然配体和 人工合成配体。天然配体包括１５脱氧前列腺素Ｊ２ （１５ｄ—ＰＧＪ２）、８Ｓ羟基二十四碳四烯酸（８Ｓ— ＨＥＴＥ）、氧化型低密度脂蛋白和多不饱和脂肪酸 等。人工合成的ＰＰＡＲｌ激动剂噻唑烷二酮类
认为ＰＰＡ酗激动剂对破骨细胞的作用可能包括直
接作用（直接影响破骨细胞前体细胞分化和破骨细 胞的活化）与间接作用（通过抑制骨髓间充质干细 胞向成骨细胞分化，间接影响破骨细胞）两个方面。 ｌ对护骨素（ＯＰＧ）、ＮＦ—ＫＢ受体活化因子配 体（ＲＡＮＫＬ）、ＮＦ—ＫＢ受体活化因子（ＲＡＮＫ） 系统的影响 ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ系统是偶联破骨细胞、 成骨细胞和基质细胞分化、活化与生物活性的主要 细胞因子，对骨形成和骨吸收起重要的调节作用。 骨髓间充质干细胞（ＭＳＣｓ）在向成骨细胞的分化 过程中，伴有ＲＡＮＫＬ水平的下调和０ＰＧ水平的上
分化，这种作用会导致骨形成的减少。而ＰＰＡ脚
对破骨细胞的影响机制尚未被完全阐明。研究尚需 深入进行。本文就ＰＰＡＲＹ及其激动剂对破骨细胞 的作用的相关研究进展作一综述。 人类的ＰＰＡＲｓ基因定位于３号染色体短臂 （３ｐ２５），基因组ＤＮＡ全长约１００ ｋｂ，有仅、１３及 巾个亚型ｐ１；分别含有４６８，４４１。４７９个氨基酸 残基。蛋白质结构包括４个功能域，即Ｎ端、 ＤＮＡ结合区、连接区和配体结合区。ＰＰＡＲｓ在组 织中的表达具有差异性，其中ＰＰＡＲｏ【在心肌、肝 脏、肠及肾脏近曲小管细胞呈高表达，ＰＰＡＲｌ３表 达广泛但无明显特异性，ＰＰＡＲｙ又分为１ｌ、％和
体细胞的聚集、融合过程中明显表达且介导其与骨
基质的粘附，对破骨细胞溶骨过程起重要作用。
万方数据
垦盐匡堂：耋生医堂垃盟！Ｑ螋生！旦蓥垫鲞筮！翘
．．——２２７．－——
其中有一部分原因是由于下调了ＭＣＰ—ｌ的水平。 Ｂｅｎｄｉｘｅｎ等¨９１发现ＩＬ一４抑制破骨细胞前体细胞 分化的作用是由ＰＰＡＲ＇ｙ１基因介导的，通过抑制 ＮＦ—ｚＢ通路下调ＲＡＮＫＬ的表达而发挥作用，在 使用ＰＰＡＲｌ激动剂后可以获得类似的效果，这就
万方数据
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
—－——２２６－———
国处医堂：堂笙医堂筮监２Ｑ螋至！旦篮垫鲞璺ｉ翅
调。生理情况下，ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ结合，可以促 进破骨细胞的生成．ＯＰＧ则抑制破骨细胞生成，而 各种细胞因子如ｐｒｒＨ，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３则作用于 成骨细胞，通过调节ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比率来影响破 骨细胞的功能。由于这个三因子系统的特殊重要地 位，研究ＰＰＡＲ一、／及其激动剂对破骨细胞的作用必
ＭＭＰ一９
达ＰＰＡ脚，而ＰＰＡ脚在ＨＳＣｓ中存在高表达，在
向体外培养的ＨＳＣｓ中加入ＰＰＡ斯激动剂后可以
明显抑制ＴＲＡＰ＋的破骨细胞前体细胞的生成。由
此可见ＰＰＡＲ＇ｙ激动剂在破骨细胞的早期分化过程 中就开始起作用。另外使用ＰＰＡＲ一、／激动剂干预 ＭＳＣｓ分化后也没有发现ＲＡＮＫＩ／ＯＰＧ比率的改
Ｓｃｈｗａｂ等【ｌ引发现罗格列酮可增加体外培养的鼠颅 盖骨破骨细胞ａｖｌ３３ ｍＲＮＡ的表达，激发其骨吸收 活性，吡格列酮和１５ｄ—ＰＧＪ２无此作用。而朱亦 垄等¨纠观察吡格列酮对培养的大鼠破骨细胞样细 胞（ＯＬＣ）活性的影响，培养早期吡格列酮干预组 ＯＬＣ整合素ａｖｌ３３（ＣＤ６１）表达量明显下调，发现 在体外实验中吡格列酮激活ＰＰＡＲｌ可部分抑制骨
ＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｎｄ ｂａｔａ／ｄｅｌｔａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｆｉｅ ｃｅｌｌｓ；ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ
ａｃｉｄｓ．Ｃａｌｃｆｆ Ｔｉｓｓｕｅ
提示ＰＰＡＲｌ激动剂在激活ＰＰＡ脚ｌ基因的同时，
可能也抑制了许多促进破骨细胞性谱系细胞生成的 炎性因子的表达。 综上所述，ＰＰＡＲＹ基因是影响骨髓微环境中干 细胞向脂肪细胞、成骨细胞和破骨细胞分化的重要 转录因子。ＰＰＡＲ７及其激动剂对破骨细胞的作用 对骨质疏松的发生及防治具有重要意义。人工合成 与天然的ＰＰＡＲ７激动剂对骨代谢的作用为何存在 差别？ＰＰＡＲ，Ｙ激动剂如噻唑烷二酮类药物是否能 安全地用于２型糖尿病的干预以及治疗？以及能否 开发出对骨代谢有益而无负面影响的新型ＰＰＡＲ７ 激动剂均有待研究。进一步深入研究ＰＰＡＲｌ及其 激动剂对破骨细胞的作用可能会为之提供新的线 索。 参考文献
ＰＰＡ聊，通过阻断ＮＦ—ＫＢ通路可降低多核破骨细
胞数目。Ｍｂａｌａｖｉｅｌｅ等ｕｕ认为上述后一种可能是值 得认真考虑的，在ＲＡＮＫＬ／０ＰＧ比率并没有改变
的情况下，ＲＡＮＫ水平下调才是造成破骨细胞分化
被抑制的原因。Ｈｏｕｎｏｋｉ等¨２１使用环格列酮或１５ｄ —ＰｃＪ２干预外周血单核细胞向破骨细胞样分化， 发现ＮＦ—ＫＢ通路均受到抑制，加入ＯＰＧ并不能 解除这种抑制作用，而使用ＰＰＡＲＶ拮抗剂 Ｇｗ９６６２可以解除环格列酮的作用，但对１５ｄ— ＰＧＪ２无效。Ｐａｒｋ等【Ｉ列也在体外破骨细胞培养实验 中发现，使用新型ＰＰＡＲ３，激动剂ＫＲ６２７７６可明显 抑制破骨细胞的分化，其机制也是抑制了ＮＦ—ＫＢ 通路以及ｐ３８ＭＡＰＫ的活性。 ２对整合素的影响 破骨细胞上的粘附受体之一整合素是其主要的 功能蛋白，可与细胞外基质蛋白结合，其中ｃｔｖｆｌ３ 是一种经典的玻璃黏附蛋白受体。ａｖｌ３３可与含有 精氨酸一甘氨酸一门冬氨酸（ＲＧＤ）基序的蛋白 质如Ｉ型胶原蛋白、骨桥素等结合，在破骨细胞前