GC法测定3,4,5-三甲氧基苯甲醛含量和有关物质

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3,4,5-三甲氧基苯甲酸含量测定方法的研究

ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ
３，４，５．三甲氧基苯甲酸是我国林产资源五倍子单宁深加工得到的精细化工产品，是一种重要的有机中间体助剂，可以进一步合成多种没食子酸的甲基化衍生物，如３，４，５－三甲氧基苯甲酸甲酯、３，４，５一三甲氧基苯甲酰肼、３，４，５一三甲氧基苯甲醛、３，４，５一三甲氧基苯甲酰氯和３，４，５一三甲氧基苯甲酰胺等］。在医药方面，３，４，５．三甲氧基苯甲酸是胃药、抗焦虑药、退热药、治疗精神分裂症药、抗菌增效药的重要中间体Ｊ，可用于生产抗菌增效药甲氧苄啶、抗焦虑药三甲氧啉。现在有研究尝试利用３，４，５一三甲氧基苯甲酸合成植物抗毒素Ｊ、心脏病治疗药物、防晒化妆品紫外吸收剂等。３，４，５－三甲氧基苯甲酸的合成方法有酯水解法、醛氧化法和甲基化法等镅。其中，甲基化法是报道较早也是较为常用的合成方法。由于目前在工业生产中，没有制定关于３，４，５一三甲氧基苯甲酸的统一标准，生产、贸易企业在检验产品时多依据各自的企业标准，市场处于无规范状态，尤其是其含量的测定会因方法的不同导
３，４，５－三甲氧基苯甲酸含量测定方法的研究
徐曼，汪咏梅，张亮亮，胡新宇
（中国林业科学研究院林产化学工业研究所；生物质化学利用国家工程实验室；国家林业局林产化学工程重点开放性实验室；江苏省生物质能源与材料重点实验室，江苏南京２１００４２）

3_4_5_三甲氧基苯甲醛合成工艺改进

第18卷第4期1996年10月南京化工大学学报JO U RN A L OF N A NJIN G U N IVER SIT Y O F CHEM ICA L T ECHN O L OG YV o l.18No.4Oct.19963,4,5-三甲氧基苯甲醛合成工艺改进杭　超　刘国智(南京化工大学化学工程系,南京,210009)摘　要　羟基苯甲醛在氧化剂存在下溴化生成3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,后者用氯化亚铜作催化剂,在DM F溶剂中与甲醇钠反应,生成丁香醛。

丁香醛在pH9～10之间用硫酸二甲酯甲基化得到医药中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛。

对各步反应工艺条件进行了探讨。

整个工艺路线简便,总收率达70%。

关键词　3,4,5-三甲氧基苯甲醛　合成　甲氧基化　甲基化中图法分类号　O625.413,4,5-三甲氧基苯甲醛(TM B)是磺胺类药物增效剂T M P的中间体。

生产T M B的路线较多,应用较为广泛的方法之一是以对甲酚为原料,通过溴化、水解、甲氧基化及甲基化而制得该产品[1]。

但此路线溴的消耗量较大。

自从我校研制出对甲酚氧化生产对羟基苯甲醛的工业方法后,以此为原料来生产TM B就成了目前国内的主要方法。

我们也对该路线进行了研究,并对每步反应的工艺条件进行了改进,取得了较满意的结果。

本工艺的反应如下:a收稿日期:1996-04-011　实验部分熔点未校正。

元素分析用240C 元素分析仪测定;IR 用170SX-FT -IR 仪测定;对羟基苯甲醛为高淳县化工总厂产品,用水重结晶,熔点115～117℃;甲醇钠溶液为南京制药厂产品,含量27%～33%;溴素,氯化亚铜,DM F ,硫酸二甲酯皆为市售C P 级试剂。

1.1　溴化反应在250mL 四颈瓶中加入对羟基苯甲醛(Ⅰ)24.4g (0.20m ol),邻二氯苯110mL,水15m L ,氯酸钠7.5g (0.07m ol )。

搅拌下滴加溴素33.6g (0.21m ol ),用水浴控制反应温度35～45℃,滴加速度以溴的红色不停留为宜,约1h 加完。

南开大学科技成果——医药中间体3-4-5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制备

南开大学科技成果——医药中间体3，4，5-三甲氧基
苯甲醛（TMB）的制备
项目简介
3，4，5-三甲氧基苯甲醛（简称TMB），外观为白色至浅黄色结晶，易溶于乙醇、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂中。

是一种重要的医药中间体，是合成磺胺类增效剂三甲氧基苄胺嘧啶（TMP）的重要中间体。

目前市场销售量每年数千吨，单价在15万元/吨左右。

目前TMB的合成方法主要有三条，一是以五倍子酸为原料，经甲基化、酯化、还原等步骤合成；二是以香草醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化等步骤合成；三是以对羟基苯甲醛为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化等步骤合成。

以对羟基苯甲醛为原料是目前工业化的主要途径，但该方法中也存在致命的不足，如甲氧基化步骤中，以DMF作溶剂，甲基化原料为甲醇钠/甲醇溶液，但DMF在在碱性中容易分解，产生二甲胺，造成DMF回收困难，使用成本过高；甲基化使用剧毒的硫酸二甲酯，对操作人员和环境产生强烈的影响。

虽然文献中也报道了避免使用DMF为溶剂的工艺，但还存在操作复杂、反应体系压力过大等缺陷。

甲基化步骤中尚没有合适的硫酸二甲酯替代物。

本项目旨在优化对羟基苯甲醛的工艺，主要改进点是甲氧基化和甲基化方法，甲氧基化以价格便宜且广泛使用的碳酸二甲酯（DMC）作为辅助催化剂，甲醇/甲醇钠为溶剂和甲氧基化原料，避免使用容易分解的DMF，且反应后产物无需进行酸化；甲基化以价格便宜且
毒性小的氯甲烷气体代替剧毒的硫酸二甲酯。

该项目目前已经完成实验室的小试工艺，通过优化的实验条件，以三步总收率约70%合成TMB，正在进行中试放大。

马来酸曲美布汀缓释片杂质3,4,5-三甲氧基苯甲酸的检测

马来酸曲美布汀缓释片杂质3,4,5-三甲氧基苯甲酸的检测胡泽开;付爱萍;蒋国祥;李观峰;胡静【摘要】Objective To establish a scientific and rational HPLC method for the quantitative determination of impurity 3, 4, 5 - trimethoxy benzoic acid in trimebutine maleate sustained release tablets. Methods The high performance liquid chromatography(HPLC) was used with octadecyl silane bonded silica as the filler. Perchlorate huffer (taking perchloric acid 0. 85 mL, adding water to 1 000 mL, adjusting to pH 3. 75±0. 05 with 0. 1％ ammonium acetate solution 1 000 mL, taking the solution 1 000 mL, adding pentanesulfonic acid sodium 1. 54 g and shaking the solution) - acetonitrile ( 65 ∶ 35) was the mobile phase. The detection wavelength was 267 nm. The injection volume: 10 μL. Resul ts The content of impurity 3, 4, 5 -trimethoxy benzoic acid in three batches of sample of trimebutine maleate sustained release tablets produced by our corporation, sustained - release tablets sample produced by korea and trimebutine maleate tahlets produced by Japan did not exceed 0. 1％. The good linearity relation with the peak area was in the concentration rangeof 0. 099 - 19. 8 μg/mL. The average recovery rate was 99. 73％, RSD 0. 23％. Conclusion The HPLC determination of impurity 3, 4, 5 - trimethoxy benzoic acid in trimebutine maleate sustained release tablets has high sensitivity, wide linear range and high recovery rate.%目的建立测定马来酸曲美布汀缓释片中杂质3,4,5-三甲氧基苯甲酸含量的高效液相色谱法.方法用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以高氯酸缓冲液(取高氯酸0.85 mL,加水至1000mL,用0.1%醋酸胺溶液约1 000mL调pH至3.75±0.05,取此溶液1 000mL,加戊烷磺酸钠1.54 g,振摇使溶解)-乙腈(65:35)为流动相,检测波长为267 nm,进样量10 μL.结果 3批样品中3,4,5-三甲氧基苯甲酸杂质的含量均未超过0.1%,其质量浓度在0.099～19.8 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,平均回收率为99.73%,RSD为0.23%.结论高效液相色谱法测定马来酸曲美布汀缓释片中杂质3,4,5-三甲氧基苯甲酸的灵敏度高,线性范围宽,回收率高.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2011(020)012【总页数】2页(P37-38)【关键词】马来酸曲美布汀缓释片;3,4,5-三甲氧基苯甲酸;含量;高效液相色谱法【作者】胡泽开;付爱萍;蒋国祥;李观峰;胡静【作者单位】开开援生制药股份有限公司,河南信阳465200;开开援生制药股份有限公司,河南信阳465200;开开援生制药股份有限公司,河南信阳465200;开开援生制药股份有限公司,河南信阳465200;开开援生制药股份有限公司,河南信阳465200【正文语种】中文【中图分类】R927.11;R975+.1马来酸曲美布汀是一种治疗慢性胃炎引起的消化道疾病和肠易激综合征的药物，已经在许多国家使用多年，国内开开援生制药股份有限公司、天津田边制药等公司已有生产。

3,4,5-三甲氧基苯甲醛标准样品的研制

ｔｉｔｏｙｂｎａｄｈｄｒｄｃｙＮＨＳｄｉｏｅｃｉｎｆｌｗｄｂｃｄｆｉｇｗｔＳｎｅｃｙｔｌａｉｎｉｔａｏｒｍｅｈｘ — ｅｚｌｅｙｅｐｏｕｔｂａＯ３ａｄｔｎｒａｔｏｌｅｙａｉｉｎｉＨ２Ｏ４ａｄｒ — ｒｓａｉｔｎｅｈｎｌｉｏｏｙｈｌｚｏ
ＫｙａｄＯｅｂｏｏｅｔｈｍｃｌｎｎｅｎ，ＦＫｙＬｂｏｉｍｓｎｒｙａｄＭａｒ，ｉｇｕＰｏｉｅｅｎｐｎｈ．ｎＦｒｓＣｅｉｇｅｒｇＳＡ；ｅａ．ｆｏａｓｅｇｎｔｉＪａｓｒｖｎ，ａＥｉｉＢＥｅａｌｎｃＮｎｉｇ１０２Ｃｉａ２Ｉｓｔｔｏｅｅｈｏｇｆｏｅｔ，ＡＢｉｎ００１Ｃｉａａｊ０４，ｈｎ；．ｎｔｕｅｆｗＴｃｎｌｏｒｓＣＦ，ｅｉｇ１０９，ｈｎ）ｎ２ｉＮｏｙＦｙｒｊ
ａｄｗａｅ．Ｔｅｃｎｅｔｏ４，－ｆｔｏｙｂｎａｄｈｄｎｒｆｒｎｅｓｂｔｎｅｗｓｍｅｓｒｄｂａｈｏｔｇａｈｃａｅｎｔｒｈｏｔｎｆ３，５ｔｍｅｈｘ・ｅｚｌｅｙｅｉｅｅｅｅｕｓａｃａａｕｅｙｇｃｒｍａｏｐｉｒａｉｓｒ
０．７％。０
关键词：３４５三甲氧基苯甲醛；准样品；值；匀性检验，，－标定均
中图分类号：Ｑ５．Ｔ３１０

345-三甲氧基苯甲醛能耗指标

345-三甲氧基苯甲醛能耗指标一、引言能源是现代社会发展的基础，节能减排成为了全球范围内的共识。

在化学合成领域，合成过程中的能源消耗也是一个重要的考虑因素。

本文将以345-三甲氧基苯甲醛为例，探讨其能耗指标，以期为合成过程的节能减排提供参考。

二、345-三甲氧基苯甲醛的基本信息345-三甲氧基苯甲醛是一种有机化合物，化学式为C10H12O3，分子量为180.2 g/mol。

它是一种白色结晶固体，在室温下稳定。

在合成过程中，345-三甲氧基苯甲醛的能源消耗指标成为了评价合成工艺的重要指标。

三、345-三甲氧基苯甲醛的能耗指标1. 原料能耗：345-三甲氧基苯甲醛的合成通常使用苯甲醛和甲醇作为原料。

苯甲醛和甲醇的制备过程中都需要能源投入，包括能源消耗较大的蒸馏、干燥等步骤。

因此，原料能耗是345-三甲氧基苯甲醛能耗指标的重要组成部分。

2. 反应能耗：345-三甲氧基苯甲醛的合成反应通常采用催化剂催化。

催化剂的选择和使用对反应过程中的能耗有重要影响。

合适的催化剂可以提高反应速率，减少反应时间，从而降低能耗。

此外，反应温度、压力等条件的优化也是降低能耗的关键。

3. 分离能耗：合成反应结束后，需要对345-三甲氧基苯甲醛进行分离和纯化。

分离过程中通常会使用蒸馏、结晶、萃取等工艺，这些工艺都需要能源投入。

因此，分离能耗也是345-三甲氧基苯甲醛能耗指标的重要组成部分。

4. 废物处理能耗：合成过程中产生的废物需要进行处理，包括废水、废气和固体废弃物等。

废物的处理过程中也需要能源投入，包括废气的净化、废水的处理等。

废物处理能耗对于345-三甲氧基苯甲醛能耗指标的评价同样具有重要意义。

四、节能减排措施1. 催化剂的优化选择：合适的催化剂可以提高反应效率，减少反应温度和压力，降低能耗。

因此，在345-三甲氧基苯甲醛的合成过程中，催化剂的选择和使用是重要的节能减排措施。

2. 工艺条件的优化：通过对反应温度、压力等条件的优化，可以提高反应速率，减少反应时间，从而降低能耗。

植物体内氧自由基含量_过氧化氢_丙二醛_脯氨酸的测定

植物体内氧自由基含量的测定一、目的生物体内的一部分氧分子，在参与酶促或非酶促反应时，若只接受一个电子，会转变为超氧阴离子自由基（O2－）。

O2－既能与体内的蛋白质和核酸等活性物质直接作用，又能衍生为H2O2羟自由基（·OH）、单线态氧（1O2）等。

·OH可以引发不饱和脂肪酸脂质（RH）过氧化反应，产生一系列自由基，如：脂质自由基（·R）、脂氧自由基（RO·）、脂过氧自由基（ROO·）和脂过氧化物（ROOH），自由基积累过多时会对细胞膜及许多生物大分子产生破坏作用。

本实验主要掌握植物体内氧自由基的测定原理及方法。

二、原理在生物体中，氧作为电子传递的受体，得到单电子时，生成超氧阴离子自由基（O2－）。

利用羟胺氧化的方法可以测定生物系统中O2－含量。

O2－与羟胺反应生成NO2－，NO2－在对氨基苯磺酸和α－萘胺的作用下，生成粉红色的偶氮染料（对－苯磺酸－偶氮－α－萘胺）。

取生成物在530nm波长处测定吸光度（A）值，根据A530值可以算出样品中O2－含量。

反应式如下：NH2OH + 2O2－＋ H＋→ NO2－＋ H2O2 ＋ H2O三、材料、仪器设备及试剂1. 材料：花生、绿豆、大豆黄化幼苗的下胚轴及其他植物叶片。

2. 仪器设备：高速冷冻离心机；分光光度计；恒温水浴锅；研钵；试管；移液管；试管架；移液管架；洗耳球等。

3. 试剂配制：50 mmol·L－1磷酸缓冲液（pH7.8）最好利用磷酸钾65 mmol·L－110/1 mmol·L－1盐酸羟胺58/17 mmol·L－1对氨基苯磺酸（以冰醋酸：水 = 3 ：1配制）7 mmol·L－1α－萘胺（以冰醋酸：水 = 3 ：1配制）50nmol·ml－1NaNO2母液四、实验步骤1. 提取液制备称取1g植物叶片放入冰浴的研钵中，加入50mmol·L－1磷酸缓冲液（pH7.8）5ml, 研磨成匀浆，在1000r/min，4℃下离心10min，取上清液再以15000r/min，4℃下离心20min，第二次上清液即为样品提取液。

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GC法测定3,4,5-三甲氧基苯甲醛含量和有关物质
发表时间：2013-06-07T10:23:00.403Z 来源：《医药前沿》2013年第12期供稿作者：葛晓强李亚珍高旭
[导读] 精密度试验选定三名分析人员按2.2项进行系统适用性试验，并配制样品溶液每份样品分析两次。

葛晓强李亚珍高旭(北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司重庆 401137)
【摘要】目的：建立用GC法测定3,4,5-三甲氧基苯甲醛含量和有关物质的分析方法。

方法：采用HP-1701型色谱柱
（30m×0.53mm×5um），以高纯氮气作为载气，将待检测样品配制成10mg/ml的溶液（二氯甲烷溶解），各成分在色谱柱中分离进入FID 检测器检测；柱温：220℃；检测器温度：300℃；进样量：2ul。

用百分面积法计算主含量和杂质含量。

结果：TMBA峰与溴代杂质峰的分离度良好，相邻峰之间分离度良好。

在1-12ug/ml的浓度范围内3,4,5-三甲氧基苯甲醛和溴代杂质峰面积与浓度形成良好的线性关系；精密度试验中溴代杂质百分含量RSD为0.01﹪，TMBA含量的RSD为2.0%；高中低三个浓度的平均回收率分别为101.1%，111.4%，106.0%；5-Br杂质定量限低于0.02﹪；耐用性试验中在色谱条件发生变化或样品处理条件发生变化检测的主峰含量和溴代杂质的相对标准偏差
≤15.0﹪。

结论：该方法选择性好、精密度高、线性关系良好、准确度高、定量限低，耐用性高。

【关键词】 3,4,5-三甲氧基苯甲醛溴代杂质气相色谱
【中图分类号】R927.2 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）12-0326-01 前言：3,4,5-三甲氧基苯甲醛中文别名:TMBA；是合成抗菌增效药甲氧苄啶的重要中间体。

溴代杂质全称3-Br-4,5-二甲基苯甲醛。

经分析发现甲氧苄啶中某杂质{5-(3-溴代-4,5-二甲氧基苄基) 嘧啶-2,4-二胺}是由3,4,5-三甲氧基苯甲醛中的溴代杂质衍变而来，欧洲药典甲氧苄啶专论中对该溴代杂质命名为杂质F，并规定限度为小于0.1%。

因此必须通过控制3,4,5-三甲氧基苯甲醛中溴代杂质含量来控制甲氧苄啶中的杂质F水平。

1.仪器与试药
1.1. 仪器 Agilent6890气相色谱仪，梅特勒-托利多AE240型电子分析天平，AFZ-6000-U分子生物型超纯水机。

1.2. 试药试剂 3,4,5-三甲氧基苯甲醛对照品由某化工厂提供，溴代杂质对照品购自TCI公司（目录号B3130，批号UIZA）；二氯甲烷
为色谱纯。

3-Br-4,5-二甲基苯甲醛 3,4,5-三甲氧基苯甲醛
图1 结构式
2.色谱条件及系统适用性试验
2.1 色谱条件色谱柱：30m×0.53mm×5um固定相为 14%的氰丙基苯基-86%的甲基聚硅氧烷；检测器：FID；载气流度:2.2ml/min；(根据实际情况调整)，汽化室温度：280℃；(根据实际情况调整)，柱温： 220℃；(根据实际情况调整)，检测器温度：300℃(根据实际情况调整)，进样量：2ul。

2.2 系统适用性试验分别准确称取3,4,5-三甲氧基苯甲醛对照品和溴代杂质标准品各100mg于100ml容量瓶中，用二氯甲烷定容，摇匀。

再精密吸取此液1.0ml,用二氯甲烷稀释至10.0ml作为系统适用性溶液；进样0.2ul，重复六针；TMBA峰和溴代杂质峰的分离度大于
2.5；6次进针TMBA峰面积的相对标准偏差小于10.0%。

见图2:
图2 系统适用性试验溶液色谱图
3.供试品溶液的配制
称取样品100mg，用二氯甲烷溶解至10.0ml，摇匀。

4.方法学验证
方法专属性验证准确称取溴代杂质标准品100mg于100ml容量瓶中，用二氯甲烷定容，摇匀作为贮备液。

精密吸取此贮备液1ml于10ml容量瓶中，用二氯甲烷定容，摇匀。

称取样品100mg，用二氯甲烷溶解至10.0ml，摇匀。

精密吸取5-Br杂质贮备液1ml于10ml装有100mgTMBA的容量瓶中，用二氯甲烷定容，摇匀。

按2.1项下的色谱条件分别进一针样品溶液，标准溶液，样品加标准溶液进行色谱分
析。

主峰与肩峰的分离度大于0.5，所有相邻杂质峰的分离度大于1.5。

见图3样品加标准图图3：样品加标准图
4.1. 杂质回收率吸取4.1项下的杂质贮备液配制参比液(1)、（2）、（3）含溴代杂质浓度分别为8ug/ml；10ug/ml；12ug/ml；精密称取1.0g样品置于100ml容量瓶中，再吸取4.1项下的杂质贮备液0.8ml，1.0ml， 1.2ml用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀到制得样品加标准溶液A、B、C。

按2.1项下色谱条件分析，计算溴代杂质的回收率。

结果高中低三个浓度的平均回收率分别为101.1%，111.4%，106.0%；
4.2. 精密度试验选定三名分析人员按2.2项进行系统适用性试验，并配制样品溶液每份样品分析两次。

每名分析人员的系统适用性试验均符合要求；所有样品测试结果的3,4,5-三甲氧基苯甲醛含量RSD（n=6）为0.01﹪；溴代杂质含量RSD(n=6)为2.0﹪。

4.3. 线性考察配制5-Br杂质和TMBA混合液，浓度为1ug/ml、2ug/ml、4ug/ml、8ug/ml、10ug/ml、12ug/ml杂质混合溶液；照2.1项下色谱条件进行色谱分析，分别以TMBA或溴代杂质浓度为横标，峰面积为纵坐标，作线性图。

TMBA的回归方程为：y=6.46x-0.82，r=0.9991；溴代杂质的回归方程为：y=4.89x-0.81，r=0.9991。

在1-12ug/ml的浓度范围内3,4,5-三甲氧基苯甲醛和溴代杂质峰面积与浓度形成了良好的线性关系。

4.4. 定量限选取4.4项下的浓度为1ug/ml溴代杂质和TMBA混合液，进行6次分析，在满足峰高精密度条件下，定量限为0.01﹪。

4.5. 方法耐用性为考察3,4,5-三甲氧基苯甲醛色谱条件的选择性，选定一批样品（批号27-051/L80701），配制样品溶液10mg/ml，分别将测试条件作一下改动：流速变化：2.0ml/min；2.4ml/min；柱温变化：215℃；225℃；样品放置时间的影响：48小时和72小时；同一批样品在色谱条件发生变化或样品处理条件发生变化时所得到的系统适用性试验都符合要求。

且主峰含量和5-Br杂质的相对标准偏差均小于15.0﹪。

参考文献
[1]美国药典附录<1225>；
[2]美国药典附录﹤1078﹥；
[3]美国药典附录﹤621﹥；
[4]欧洲药典EP7.0专论“甲氧苄啶”（P3144～P3146）。