凝血因子障碍的诊治策略2013.5.26

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»*PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N°4 , p. 346
病例4：遗传性FVII缺乏症
男， 23 岁，因血尿一个月于 1991.11.20 ， 入院泌尿外科。 查体：中度贫血貌，无黄染，皮肤粘膜无出 血点及紫癜，LN(-)，心肺(-)，肝脾未及。实验 室检查： Hg90g/L ， BPC100X109/L ，尿 RT ， WBC少许，RBC#，肾功能正常。 因血尿原因不明请血液科会诊。
FVIII < 1% 为重度缺乏
西方国家发病率 0.3 ：1000*
Von Willebrand Disease血管性血友病
VWF; FVIII ± 在普通人群中占1% (多数为轻型)
Factor IX
Haemophilia血友病 B: FIX
FIX < 1%为重度缺乏 西方国家发病率1 ：106 * VWF/FVIII complex
APC以蛋白水解方式 灭活辅因子Va和辅因 子VIIIa ，从而降低两 个关键性的凝血反应 环节，即减少因子X酶 和凝血酶原酶的形成。 蛋白S增进蛋白C的激 活。
纤维蛋白溶解:当血凝块（血栓）形成和 稳定之后，血块溶解和血管修复立刻开始。 内皮细胞分泌的tPA和uPA在血块上（纤维 蛋白）上激活纤溶酶原，使其转变成纤溶 酶。
常染色体隐性遗传 流行病学：非常罕见 与出血无关 有文献报告纯合子个体的血栓风险
首例确诊病人死于肺栓塞（纤溶酶原激活缺陷？）
杂合子个体没有症状
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病例3 FⅫ 缺乏症
患者女，27岁，无出血史，无家族史，产前 常规行凝血筛选试验检查，发现APTT明显延 长： PT 11.6” APTT 164.5” Fib 4.23g/L TT 15.6” vWF 179% FⅧ:C 125% FⅨ:C 77.6% FⅪ:C 92% FⅫ:C 0.2%
纤溶调节：纤维蛋白的降解过程。 相关项目：D-二聚体，FDP, FM, PLG等
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诊断思路
1、是否为出血性疾病？ 2、定位诊断： 一期止血障碍 ？ — 二期止血障碍？ 纤溶异常？ 凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？ — 3、定性诊断： 遗传性 or 获得性？ — 凝血因子缺乏 or 获得性抑制物？ —
遗传性缺乏
内源性途径
Factor XI = Rosenthal disease罗森塔尔疾病
» 以往的不正确的名称：血友病C
罕见 出血多样化 < 15% 导致出血 见于拔牙后或术后 2/3病例或病人起源于德系犹太人
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遗传性缺乏
内源性途径
Factor XII = Hageman’s disease哈格曼氏病
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（5）凝血障碍与血小板异常共存：血管性血友病 、DIC等。
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（三）纤维蛋白溶解亢进出血的实验诊断
1. 筛选试验： FDP和D-二聚体（D-D）测定。 FDP是血循环中纤维蛋白（原）在纤溶酶作用下 生成的X（x）、Y（y）、D（d）、E（e）碎片 ，含量增高反映纤溶系统激活。 D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，其表明纤 维蛋白的形成及溶解的发生，理论上可用于原发 性纤溶和继发性止血缺陷
1. 筛选试验: 常用APTT、PT、TT。 APTT模拟内源性凝血过程，主要反映因子Ⅷ、 Ⅸ、ⅩⅠ、因子ⅩⅡ、Ⅹ、Ⅴ的变化。 PT模拟外源性凝血过程，主要反映因子Ⅶ、Ⅴ、 Ⅹ的变化。 TT延长表明纤维蛋白原减少或血浆存在抗凝物质 。
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（1）APTT和PT均正常：正常人、因子ⅩⅢ缺乏 症。 （2）APTT延长伴PT正常：内源凝血途径缺陷。 有出血倾向: 血友病（甲、乙）、遗传性凝血因 子ⅩⅠ缺乏症、循环中出现抗因子Ⅷ、Ⅸ或ⅩⅠ 抗体、血管性血友病。 无出血倾向: 因子ⅩⅡ、激肽释放酶原、高分子量 激肽原缺乏。
出血性疾病的诊治策略
广东药学院附属第一医院潘学谊
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凝血是一个促凝与抗凝之间的平衡
出血/凝血 出血性疾病/血栓
• 启动试剂 • 酶原 酶 (丝氨酸蛋白酶: IIa, VIIa, IXa, Xa) • 辅因子(V & VIII)
• 丝氨酸蛋白酶抑制物: AT (ATIII) • 辅因子抑制物: PC / PS • (TFPI)
90年代对传统的凝血途径的重大修 改
1 、外源性的第Ⅶ因子在组织因子的结合下既可激活Ⅹ因子 ，又可激活内源性的第Ⅸ因子，从而打破了内源与外源的 界限。 2 、第Ⅻ因子缺乏时并不引起出血，这说明第Ⅺ因子并不一 定只被Ⅻ因子激活，现已证明Ⅺ本身具有自身激活作用。 3、凝血酶(Ⅱ因子)也可激活Ⅺ因子,原来认为只有Ⅻ因子才 能激活Ⅺ因子。 4 、 TF 被激活并与Ⅶ因子结合后会被一种组织因子途径抑制 物(TFPI)所抑制；后者已成为一种新型抗凝剂。
生理凝血
凝血是在多因素参与下，相互作用的加速过程。
凝血的调节
凝血受抗凝血系统的调 节。抗凝血系统包括： 抗凝血酶、蛋白C/蛋白S 和TFPI。 凝血被紧密的调节，每 一种酶只有极少量被转 变成其活化形式。凝血 的调节至关重要，1毫升 血液的凝血潜能可以使 全身纤维蛋白原在10-15 秒钟凝固。
凝血酶
2
2
纤维蛋白原
纤维蛋白
凝血瀑布学说
血管内皮细胞 细胞（组织）
内源性凝血途径
外源性凝血途径
共同途径
凝血酶
纤维蛋白原
3
纤维蛋白
3
内皮细胞
XII
凝血瀑布学说
XIIa
XI
XIa
IXa VIIIa
Ca++
VIIa
TF
IX
PF3
X
Xa
Ca++
Va
PF3
II
IIa IIa
= 凝血酶
4
4
纤维蛋白原
纤维蛋白
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2．血小板功能检测 （1）粘附功能：采用血小板粘附实验（PAdT）; （2）聚集功能：常用血小板聚集实验（PAgT）; （3）释放反应：β-TG、PF4、GMP-140、TSP 、5-HT测定； （4）花生四烯酸代谢：TXB2、cAMP/ cGMP测 定等； （5）收缩蛋白试验：常用血块收缩时间； （6）促凝活性：PF3 有效性（PF3aT）测定。
严重程度: 轻度到重度 流行病学1:1 million*
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* PEYVANDI, F et al. Rare bleeding disorders -Thromb Haemost , 2009 , Volume 35 , N°4 , p. 346
遗传性缺乏
外源性途径
Factor VII
严重程度: 轻度到重度 流行病学1: 500,000*
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（1）FDP和D-D均正常：纤溶活性正常。 （2）FDP阳性伴D-D阴性：理论上只见于纤维蛋白原被 降解而未有纤维蛋白降解，见于原发性纤溶。实际上在肝 病、术后大出血、重症DIC、纤溶初期、剧烈运动后、类 风湿因子阳性、抗Rh（D）抗体存在条件下，可出现FDP 假阳性。 （3）FDP阴性伴D-D阳性：理论上只见于纤维蛋白被降 解，见于血栓栓子自发性溶解。而在DIC、动静脉血栓形 成和溶栓治疗后，可出现FDP假阴性。 （4）FDP和D-D均阳性：纤维蛋白原和纤维蛋白同时被 降解，见于继发性纤溶，如DIC和溶栓治疗
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*A study of variations in the reported haemophilia A prevalence around the world J. S. STONEBRAKER et al, Haemophilia (2010), 16, 20–32
病例1：血友病
HA(重型)
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【出血性疾病的实验室检查】
1. 筛选试验 常用有出血时间(BT)和血小板计数（PLT） （1）BT和PLT均正常：除正常人外多数是血管性紫癜。 （2）BT延长伴PLT减少：血小板减少性紫癜。 （3）BT延长伴PLT增多：血小板增多症伴功能异常。 （4）BT延长伴PLT正常：血小板功能异常或某些凝血因 子缺陷所致。
追问病史，患者出牙，拔牙时牙龈渗血，劳 累后关节肿痛。家族中无类似症状患者。其父 母为姨表兄妹近亲结婚。 凝血因子检查：FVII：C 0.1%， 对患者家系3 代12人进行了调查，先证者母 亲，二弟，二妹，表弟虽无出血症状，但 FVII 分别为 0.40 ， 0.15 ， 0.27 ， 0.35 。故诊断为先 天性FVII缺乏。 经用PCC及输血浆治疗，患者血尿消失。
遗传性缺乏
共同凝血途径
Factor II
低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症 严重程度: 轻度到重度 流行病学 1:2 million*
Factor V
» 老的错误名字: Owren Parahaemophilia
严重程度: 轻度到重度 流行病学 1:1 million*
Factor X
纤溶酶降解纤维蛋白多聚体，形成小片段（降解产物，FDP）。PAI-1调节tPA 和 uPA 活性；a2-PI调节纤溶酶活性。
出凝血三步骤
一期止血：形成血小板凝块的过程。 相关项目：出血时间(BT),VWF 血小板计数及功能检测 二期止血：由凝血因子及其抑制物共同作用形 成纤维蛋白的过程。 相关项目：常规四项：PT, APTT， Fib， TT；因子检测；AT, PC, PS
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如何诊断？
病史采集及体格检查：
基本特征：性别、年龄 出血诱因：自发 or 外伤后出血 出血部位及表现：出血频度 既往出血史 手术或外伤史 用药史 基础疾病 家族史
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一期止血与二期止血障碍的鉴别
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诊断思路
实验室检查：筛选试验