丝裂原活化蛋白激酶.
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p38丝裂原活化蛋白激酶在肿瘤治疗中的作用
各种肿瘤及正 常细胞 中的作 用可为进一步 的肿瘤治疗提供理 论指导。 关键词 ：ｐ ８丝裂原活化蛋 白激酶 ； 肿瘤 ； 治疗 ３ 中图分类号 ：Ｒ ４ ，４ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１０ —３９ ２ ０ ０ ４１５０ ３ ９５ ０ ４２ ６ （０ ７）３３３ －４
Ｔｈ ｏｅ ｏ ３ Ｍ ＡＰＫＳ ｉ ａ ｃ ｒ ｔ ｅ ａ ｙ Ｚ ｕ —ｏ ｇ Ｚ ｅ ｒ ｌ ｆｐ ８ ｎ ｃ ｎ ｅ ｈ ｒ ｐ ＯＵ Ｊ ｎｙ ｎ ， ＨＯＵ Ｊａ —ｉｇ Ｄ ａｔ ｎ ｆ Ｒ ｓ ｉａｏｙ ｉｎｙｎ ． ｐ ｒ ｍｅ ｔｏ ｅ ｐｒｔｒ
ｗｅ ｃ ｕ ｄ ｓｕｄ ｈｅ ｅｆｃ ｆｐ ８Ｍ ＡＰＫＳ ｐ ｔ ｗａ ｎ ｃ ｎｃ ｒ ａ ｄ ｎ ｒ ｌｃ ｌ ｎ ｄ ｔ ｉ． ｏ ｌ ｔ ｙ ｔ ｆｅ ｔｏ ３ ａ ｈ ｙ ｉ ａ ｅ ｎ ｏ ｍａ ｅｌ ｉ ｅ ａｌ ｓ
Ｋｅ ｒ ｓ ３ ＭＡＰ Ｓ；Ｃ ｎ ｅ ；Ｔ ｅ ａ ｙ ｙ ｗｏ ｄ ：ｐ ８ Ｋ ａ ｃ ｒ ｈ ｒｐ
维普资讯
国际内科学 杂志 ２０ ３月第 ３ 酱 第 ３ ０７年 ４ 翅
・
１ ５・ ３
ｐ ８丝 裂原 活 化 蛋 白激 酶 在肿 瘤 治 疗 中 的作 用 ３
邹俊 勇 综述 ； 周 建英 审校
摘要 ：ｐ ８丝裂原活化蛋 白激酶 （ ３ ＭＡ Ｋ） ３ ｐ ８ Ｐ 最早 因为与 应激相关 而引起注 意 ， 近来发现 它在多种 肿瘤 包括宫颈癌 ， 卵巢癌 ， 肝癌 ， 巴瘤 中， 淋 与凋 亡 的启 动 、 细胞周 期 的静 止等 密切相 关 ， 且具 有 细胞特 异 并 性， 在不同肿瘤细胞作用并不相 同 ， 至起 了完全 相反 的作 用 。因此 ， 体研 究 ｐ ８ Ｐ 甚 具 ３ ＭＡ Ｋ信 号途 径在
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Ｋｅ ｒ ｓ ３ ＭＡＰ Ｓ；Ｃ ｎ ｅ ；Ｔ ｅ ａ ｙ ｙ ｗｏ ｄ ：ｐ ８ Ｋ ａ ｃ ｒ ｈ ｒｐ
维普资讯
国际内科学 杂志 ２０ ３月第 ３ 酱 第 ３ ０７年 ４ 翅
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１ ５・ ３
ｐ ８丝 裂原 活 化 蛋 白激 酶 在肿 瘤 治 疗 中 的作 用 ３
邹俊 勇 综述 ； 周 建英 审校
摘要 ：ｐ ８丝裂原活化蛋 白激酶 （ ３ ＭＡ Ｋ） ３ ｐ ８ Ｐ 最早 因为与 应激相关 而引起注 意 ， 近来发现 它在多种 肿瘤 包括宫颈癌 ， 卵巢癌 ， 肝癌 ， 巴瘤 中， 淋 与凋 亡 的启 动 、 细胞周 期 的静 止等 密切相 关 ， 且具 有 细胞特 异 并 性， 在不同肿瘤细胞作用并不相 同 ， 至起 了完全 相反 的作 用 。因此 ， 体研 究 ｐ ８ Ｐ 甚 具 ３ ＭＡ Ｋ信 号途 径在
丝裂原活化蛋白激酶途径与肝细胞癌研究进展
Ｅ ＲＫ可 被 依 赖 于 高 浓 度 Ｃ 的 Ｒ ｓ 活 ， ａ ａ激 上 调 ｃｍｙ ， 而 诱 导 细 胞 凋 亡 ＿ 。然 而 ， 大 多 数 － ｃ从 ５ ］ 在 细 胞 类 型 中 ， Ｒ 级 联反 应 是 抑 制 细胞 凋 亡 的 ， Ｅ Ｋ 如 在 胰 腺 癌 细胞 株 ＭＩ ａａ Ａ Ｐ ｃ－ ２中 ， ＲＫ通 路 过 度 活 Ｅ 化 ， 时伴 有 抗 凋 亡家 族 中 Ｂ ｌ 、 ｃ ｘ 同 ｃ ２ Ｂ ｌ Ｌ等 成 员 基 － － 因表 达 的上 调 ， 而 作 用 于 ｃｐａｅ家 族 起 到 抑 制 进 ａ ｃｓ
垦
苤查
生
第３卷 第４ ２ 期 Ｉｔ ｉＤｓ Ａ ｇＳ ２ ， ０２ Ｖ １ ２ Ｎ ．４ ｎ Ｊ ｇ ｉ ｕｕｔ ５ ２１， ０ Ｄ ， ．３ ， ｏ
・
２０ ・ ５
・
综述 ・
丝 裂 原 活化 蛋 白激 酶途 径 与 肝 细胞 癌 研究 进 展
于尊 芳 刘 娇 谢 渭 芬
作 用 主 要 通 过 以下 两 个 方 面 来 调 控 ， 方 面 可 与 转 一
早 期 即死 亡 ， Ｅ Ｋ１基 因敲 除 的 小 鼠可 以存 活 ， 而 Ｒ
但其 胸腺 细 胞 和脂肪 细胞 的成 熟受 阻 ］ 。 Ｅ Ｋ 通 路 的激 活与 慢性 白血病 的耐 药 、 尿 Ｒ ］糖 病 、 网膜病 变 、 肌肥 大 、 视 心 肾脏 疾 病 以及 各 种 病 毒 感 染 、 瘤形 成 等均 有 明确 相 关 。细 胞 外 刺 激 可 通 肿
以及 Ｅ Ｋ５等 几个 亚家 族 。其 中 ， ＲＫ１ ２ Ｊ Ｒ Ｅ ／ 、ＮＫ 以 及 ｐ ８ ＭＡＰ 是 目 前 研 究 最 多 、 重 要 的 ３条 ３ Ｋ 最
丝裂原活化蛋白激酶信号通路与子宫内膜异位症
ｄ ｆ ｒ ｎ ｅ ｏ ｔ ｌｔ ｇ ｅ ｄ ｍｅｒ ｔ ｔｏ ｌｃ ｌ ｐ ｏｉ ｒ ｔ ｎ ｔ ｌｔ ｇ ｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｏ ｎｌ ｍｍａｏ ｙ ｆ ｃｏ ｉ ｅ ｅ ｃ ｎ ｓｉ ａｉ ｎ ｏ ｔ ｏ ｉ ｓｒ ｍａ ｅｌ ｒ ｌ ｅ ａｉ ．ｓｉ ａ ｉ ｒ ｄ ｃｉ ｆｉ ｆ ｉ ｍｕ ｎ ｉ ｃ ｆ ｏ ｍｕ ｎ ｏ ａ ｔｒ ａ ｔｒ
女 的 常见病 和多 发病 ， 病率 在 １％ ～２ ％， 发 ０ ０ 造成 育 龄 妇女 的不 孕 和慢 性疼 痛 。 究 Ｅ 发 病机 制证 据 研 Ｍｓ
较 多 的是子 宫 内膜 种植 学说 。内膜 侵袭 性种 植是 一
．
Ｍｅｉ Ｉ ｃｏｌｆＳ ｉｅｉ ｎｖｒｔ， ｉ ａｇ８ ２ ０ ， ｈｎ ｄｃ ｈ ｏ ｏ ｈｈｚ ｉｅ ｉ Ｘ ｉｎ ３ ０ ０ Ｃ ｉａ ａＳ Ｕ ｓｙ
Ｃ ｒ ｓ ｏ ｄｎ ｔ ｒＷ Ａ Ｇ Ｙ ｎ －ｏ ｇＥ ｉ ｗ ｈｊ ｙ ｈ ｏ Ｃ ｒ Ｃ ｏｒ ｐ ｎ ｉ ａ ｈ ： Ｎ ｉｇｈ ｎ ｍａ ： ｙ ｘ ＠ ａ ｏ ． Ｏ ． ｎ ｅ ｇ ｕ ｏ ｌ ｎ
（ ｎ ｐ ｏ ａｔ／ ａ Ｐａ ２ １ ２ １ ２ １ ，ｌ ｔ Ｒｅ ｒｄＨｅ ｌ Ｆ ｍ ｌｎ， Ｏ ０， ９： １ 一ｌ ５） ｈ
子 宫 内膜异 位 症 （ｎ ｏ ｅｒ ｓ ， Ｍｓ是 育 龄 妇 ｅ ｄ ｍ ｔｏｉ Ｅ ） ｉ ｓ
激 酶 （ｘ ａｅ ｕａ ｉ ａ— ｇｌｔ ｉａｅＥ Ｋ） 活 ｅｔ ｃｌ ｌｒ ｇ ｌｅｕａｅ ｋｎ ｓ ， Ｒ 的 ｒ ｌ ｓｎ ｒ ｄ
ｓ ｎ ｌ ｇｐ ｔｗ ｙ ｎ ｔｇ ｎ ａ ｔ ａｅ ｒｔｉ ｉａ ｅ （ ｉ ａｉ ａｈ ａ ｓａ ｄｍｉ ｅ ｃｉ ｔｄ ｐｏｅｎ ｋｎ ｓ ＭＡＰ ｇ ｎ ｏ ｖ Ｋ）ｓ ｎ ｌ ｇ ｐ ｔｗａ ｌｙ ｈ ｍｐ ｒａ ｔｒｌ． ｉ ａｉ ａｈ ｙ ｐａ ｓｔｅｉ ｏｔｎ ｏｅ ｇ ｎ
MAPK信号通路
MAPK信号通路2008-06-04 21:50MAPK,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
1并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。
【国家自然科学基金】_丝裂原活化蛋白激酶(mapk)_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
细胞表面 细胞外信号调节map激酶类 细胞增殖 细胞因子 细胞内定位 紫外线 糖基化终产物,高级 糖原合酶激酶-3 突变 神经干细胞 神经元 磷酸化 碳酸锂 石英 白细胞介素12 痛觉过敏 生物通路 烧伤血清 激活蛋白-1 海洛因 活性氧 气道黏液 核转录因子-κ b 核因子-κ b 树突细胞 杏仁核 机械应力 有丝分裂素激活蛋白激酶类 显微切割 数据库 护骨素 抑郁症 成骨细胞 成熟促进因子 慢性支气管炎 延迟整流钾通道 应激 库普弗细胞 子宫内膜肿瘤 增殖 基因表达 基冈 嗜血菌,流感 哮喘 叶酸 受体 双向查询策略 卵母细胞成熟 卵巢癌细胞 单核细胞 前额叶皮层 分化抗原表达 再灌注损伤 内皮细胞
Hale Waihona Puke 核转录因子κ b 核心结合因子α 1 树突状细胞 枇杷叶 有丝分裂素激活蛋白激酶类 支架蛋白 抗氧化酶 扇贝多肽 成骨细胞 慢性支气管炎 慢性不可预见性应激 急性肺损伤 心脏重塑 心肌缺血再灌注 心肌细胞 心肌梗死 小分子干扰rna 定心方 学习记忆 孕激素受体 子宫内膜癌 多囊肾,常染色体显性 基因 嗜血菌,流感 启动子 受体,par-1 去铁胺 卵泡 单核细胞趋化蛋白-1 动脉粥样硬化 凝血酶 凋亡 内皮型一氧化氮合酶 信号转导通路 信号转导及转录激活因子3 信号转导 信号调控 信号传导 人高迁移率族蛋白1 人视网膜色素上皮细胞 人脐静脉内皮细胞 亚细胞定位 丹参酮2 中波紫外线 丝裂原激活蛋白激酶类 丝裂原活化的蛋白激酶 上皮间质转型 三萜类 一氧化氮合酶(nos) u0126 t淋巴细胞 tlr2 p44/42 p38抑制剂
细胞表面 细胞外信号调节map激酶类 细胞增殖 细胞因子 细胞内定位 紫外线 糖基化终产物,高级 糖原合酶激酶-3 突变 神经干细胞 神经元 磷酸化 碳酸锂 石英 白细胞介素12 痛觉过敏 生物通路 烧伤血清 激活蛋白-1 海洛因 活性氧 气道黏液 核转录因子-κ b 核因子-κ b 树突细胞 杏仁核 机械应力 有丝分裂素激活蛋白激酶类 显微切割 数据库 护骨素 抑郁症 成骨细胞 成熟促进因子 慢性支气管炎 延迟整流钾通道 应激 库普弗细胞 子宫内膜肿瘤 增殖 基因表达 基冈 嗜血菌,流感 哮喘 叶酸 受体 双向查询策略 卵母细胞成熟 卵巢癌细胞 单核细胞 前额叶皮层 分化抗原表达 再灌注损伤 内皮细胞
Hale Waihona Puke 核转录因子κ b 核心结合因子α 1 树突状细胞 枇杷叶 有丝分裂素激活蛋白激酶类 支架蛋白 抗氧化酶 扇贝多肽 成骨细胞 慢性支气管炎 慢性不可预见性应激 急性肺损伤 心脏重塑 心肌缺血再灌注 心肌细胞 心肌梗死 小分子干扰rna 定心方 学习记忆 孕激素受体 子宫内膜癌 多囊肾,常染色体显性 基因 嗜血菌,流感 启动子 受体,par-1 去铁胺 卵泡 单核细胞趋化蛋白-1 动脉粥样硬化 凝血酶 凋亡 内皮型一氧化氮合酶 信号转导通路 信号转导及转录激活因子3 信号转导 信号调控 信号传导 人高迁移率族蛋白1 人视网膜色素上皮细胞 人脐静脉内皮细胞 亚细胞定位 丹参酮2 中波紫外线 丝裂原激活蛋白激酶类 丝裂原活化的蛋白激酶 上皮间质转型 三萜类 一氧化氮合酶(nos) u0126 t淋巴细胞 tlr2 p44/42 p38抑制剂
p38丝裂原活化蛋白激酶与慢性气道疾病
２ （ Ｐ ７ 和转 录因子 。 ７ ＨＳ ２ ）
Ｃ Ｐ 患者 ， ＯＤ 预计 到 ２ ２ ０ ０年 ， 由第 １ 常见病 上 将 ２位 升到第 ５位 ， 由第 ６位 死 亡 原 因上 升 到第 ３位 。同
样 ， ０ Ｄ也 造 成极 大 的 疾 病 负担【 。作 为 一 种 细 Ｃ Ｐ ２ ］ 胞 内信 号转导分 子 ， 丝裂 原 活 化 蛋 白激 酶 （ ＭＡＰ Ｋ） 属 于 丝／ 氨 酸激 酶家 族 ， 括 三个 蛋 白激 酶 途径 ， 苏 包 ｃＪ ｎ氨 基末 端 激 酶 （ＮＫ） 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 －ｕ Ｊ 、
支气 管 哮 喘 （ 简称 哮 喘） 慢性 阻 塞性 肺 疾 病 和
（ ｈ ｏ ｉ ｂ ｔｕ ｔ ｅ ｐ ｌ ｎ ｒ ｉｅ ｓ ｓ Ｃ Ｄ） ｃ ｒ ｎｃｏ ｓｒ ｃ ｉ ｕ ｍｏ ａｙ ｄｓ ａ ｅ ， ＯＰ 是 ｖ
（Ｌ １ ） Ｉ ＿ 、Ｌ ７ Ｉ ＿ ７ Ｉ —８ 转 化 生 长 因子 ８ Ｉ 一ａ 、 Ｌ２ Ｉ － 、Ｌ １ 、Ｌ ｌ 、
ｐ ８ＭＡ Ｋ有 四个 异构体 ， ３ Ｐ 分别是 ａ ｊ ７ ， ， ， ， 它 ３
们 具有约 ６ 的 同源性 。所 有 的 ｐ ８ ＭＡＰ 家族 ０ ３ Ｋ
成 员都可 被 同样 的上游 激 酶所 活化 ， 只是 在组 织 分
布、 激酶 活性调节 、 下游 底物后 续磷 酸化等方 面存在 差 异 。ｐ ８ ／ ３ ￣在机 体 中广 泛 表 达 ，３ ｕ主 要表 ３ａｐ ８ ｐ８ 达 于大 多数 炎性 细 胞 、 平滑 肌 细胞 、 皮细 胞 ，３ Ｉ 上 ｐ８ ３ 主要 表达 于 内皮 细 胞 。ｐ ８ ３ ７主要 在 骨 骼 肌 细胞 表
李锋 周 新
【 要 】 支 气 管 哮 喘 和 慢性 阻塞 性 肺 疾 病 是 两 大 主 要 的慢 性 气 道 疾 病 。作 为 一 种 细 胞 内信 号 转 导 摘
Ｃ Ｐ 患者 ， ＯＤ 预计 到 ２ ２ ０ ０年 ， 由第 １ 常见病 上 将 ２位 升到第 ５位 ， 由第 ６位 死 亡 原 因上 升 到第 ３位 。同
样 ， ０ Ｄ也 造 成极 大 的 疾 病 负担【 。作 为 一 种 细 Ｃ Ｐ ２ ］ 胞 内信 号转导分 子 ， 丝裂 原 活 化 蛋 白激 酶 （ ＭＡＰ Ｋ） 属 于 丝／ 氨 酸激 酶家 族 ， 括 三个 蛋 白激 酶 途径 ， 苏 包 ｃＪ ｎ氨 基末 端 激 酶 （ＮＫ） 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 －ｕ Ｊ 、
支气 管 哮 喘 （ 简称 哮 喘） 慢性 阻 塞性 肺 疾 病 和
（ ｈ ｏ ｉ ｂ ｔｕ ｔ ｅ ｐ ｌ ｎ ｒ ｉｅ ｓ ｓ Ｃ Ｄ） ｃ ｒ ｎｃｏ ｓｒ ｃ ｉ ｕ ｍｏ ａｙ ｄｓ ａ ｅ ， ＯＰ 是 ｖ
（Ｌ １ ） Ｉ ＿ 、Ｌ ７ Ｉ ＿ ７ Ｉ —８ 转 化 生 长 因子 ８ Ｉ 一ａ 、 Ｌ２ Ｉ － 、Ｌ １ 、Ｌ ｌ 、
ｐ ８ＭＡ Ｋ有 四个 异构体 ， ３ Ｐ 分别是 ａ ｊ ７ ， ， ， ， 它 ３
们 具有约 ６ 的 同源性 。所 有 的 ｐ ８ ＭＡＰ 家族 ０ ３ Ｋ
成 员都可 被 同样 的上游 激 酶所 活化 ， 只是 在组 织 分
布、 激酶 活性调节 、 下游 底物后 续磷 酸化等方 面存在 差 异 。ｐ ８ ／ ３ ￣在机 体 中广 泛 表 达 ，３ ｕ主 要表 ３ａｐ ８ ｐ８ 达 于大 多数 炎性 细 胞 、 平滑 肌 细胞 、 皮细 胞 ，３ Ｉ 上 ｐ８ ３ 主要 表达 于 内皮 细 胞 。ｐ ８ ３ ７主要 在 骨 骼 肌 细胞 表
李锋 周 新
【 要 】 支 气 管 哮 喘 和 慢性 阻塞 性 肺 疾 病 是 两 大 主 要 的慢 性 气 道 疾 病 。作 为 一 种 细 胞 内信 号 转 导 摘
丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酯酶-1在心肌病和细胞凋亡中的作用
（ ｅ ｅｉ Ｃ ｎｅ ，Ｉｓｔｔ ｆＬ ｂ ｒｔｒ ｎｍａ ｃｅ ｃ ， ｅｊ ｇ １０ ２ ，Ｃｈｎ ） Ｇ ｎｔ ｅ ｔ ｃ ｒ ｎｔｕｅｏ ａ ｏａｏｙＡ ｉ ｌ ｉｎ ｅ Ｂ ｉｎ ０ ０ １ ｉ Ｓ ｉ ｉａ
【 ｂｔ ｃ】 Ｍｉｇｎａｔａ ｄｐ ｔｎｋ ａｅ，ｓｃ ｓＥ Ｋ， Ｎ ，ａｄｐ８ ｒｇｌｅｔ ｅ ｒｗｈ ｉｅ ｎａｉ ， Ａ ｓ ａｔ ｒ ｔ ｅ—ｃｖｔ ｒ ｅ ｉ ｓｓ ｕｈａ Ｒ Ｊ Ｋ ｎ ３ ， ｅｕａ ｈ ｃｌ ｇ ｔ，ｄ ｒ ｔｔｎ ｏ ｉ ｅ ｏｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｏ ｆ ｅｉｏ
【 摘要 ｌ Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８等丝裂原活化蛋白激 酶通过 生长因子 、 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 激动剂或应 激反应等介 导生长 、 分化 、 凋亡 以
及 细 胞 问 相 互 作 用 等 多 种 过 程 。Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ和 Ｄ８是 参 与 心 衰 病 理 过 程 的 主 要 信 号 元 件 ， Ｋ － 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｒ 、Ｎ ３ Ｍ Ｐ１是 激 酶 等 的 去 磷 酸 化 因 子 ， 一 种 应 激 蛋 白 ， 应 激 反 应 中 可 以抑 制 Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８的 活 性 ， 通 过 凋 节 Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ 是 在 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 并 Ｒ 、Ｎ 和 ｐ８的 活 性 ， 与 对 心 衰 病 理 过 程 的 调 节 。本 文 以 转 基 因 研 究 结 果 为 主 要 线 索 ， 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 和 磷 酸 ３ 参 对
【 ｅ ｏｄ】 ＭＡ Ｋ Ｋ －； ｉ ａ ｔｎｄ ｃｏ ； ｅｒ ｆｌ ； ｒｎｇｎ Ｋ ｙｗ ｒｓ Ｐ ；Ｍ Ｐ１ Ｓｇ ｌｒ ｓｕｔｎ Ｈ ａ ｉｒ Ｔａｓｅｅ ｎ ａ ｉ ｔａｕ ｅ
Ｔｈ ｌ ｆＭ ＡＰＫｓ ａ ｄ Ｍ ＫＰ一 ｎ Ｃａ ｄｉ ｍｙ ｐａ ｈ ｎ ｅ Ｒｏ ｅ ｏ ｎ １ｉ ｒ ｏ ｏ ｔ ｙａ ｄ
【 ｂｔ ｃ】 Ｍｉｇｎａｔａ ｄｐ ｔｎｋ ａｅ，ｓｃ ｓＥ Ｋ， Ｎ ，ａｄｐ８ ｒｇｌｅｔ ｅ ｒｗｈ ｉｅ ｎａｉ ， Ａ ｓ ａｔ ｒ ｔ ｅ—ｃｖｔ ｒ ｅ ｉ ｓｓ ｕｈａ Ｒ Ｊ Ｋ ｎ ３ ， ｅｕａ ｈ ｃｌ ｇ ｔ，ｄ ｒ ｔｔｎ ｏ ｉ ｅ ｏｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｏ ｆ ｅｉｏ
【 摘要 ｌ Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８等丝裂原活化蛋白激 酶通过 生长因子 、 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 激动剂或应 激反应等介 导生长 、 分化 、 凋亡 以
及 细 胞 问 相 互 作 用 等 多 种 过 程 。Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ和 Ｄ８是 参 与 心 衰 病 理 过 程 的 主 要 信 号 元 件 ， Ｋ － 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｒ 、Ｎ ３ Ｍ Ｐ１是 激 酶 等 的 去 磷 酸 化 因 子 ， 一 种 应 激 蛋 白 ， 应 激 反 应 中 可 以抑 制 Ｅ Ｋ、 Ｋ和 ｐ８的 活 性 ， 通 过 凋 节 Ｅ Ｋ Ｊ Ｋ 是 在 Ｒ Ｊ Ｎ ３ 并 Ｒ 、Ｎ 和 ｐ８的 活 性 ， 与 对 心 衰 病 理 过 程 的 调 节 。本 文 以 转 基 因 研 究 结 果 为 主 要 线 索 ， 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 和 磷 酸 ３ 参 对
【 ｅ ｏｄ】 ＭＡ Ｋ Ｋ －； ｉ ａ ｔｎｄ ｃｏ ； ｅｒ ｆｌ ； ｒｎｇｎ Ｋ ｙｗ ｒｓ Ｐ ；Ｍ Ｐ１ Ｓｇ ｌｒ ｓｕｔｎ Ｈ ａ ｉｒ Ｔａｓｅｅ ｎ ａ ｉ ｔａｕ ｅ
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ERK信号通路介导丝裂原诱导USP22综述
ERK信号通路摘要：胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。
目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。
胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。
1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。
Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。
Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。
MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。
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40
88
哺乳动物MAPK
MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK2 p42 MAPK 100
p38 α p38 CSBP
50
100
p38 β
p38 -2
47
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p38 γ ERK6 SAPK3 44
62
p38 δ SAPK4
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ERK5 BMK1
51
ERK7
41
哺乳动物MAPK
MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK1 p44 MAPK
88
ERK2 p42 MAPK 100
ERK3α p62 rat ERK3 43
100
ERK3β human ERK3 42
74
JNK1 SAPKγ
40
87
JNK2 SAPK α
41
100
JNK3 SAPK β
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
四、MAPK的激活 MAPK激活机制的发现 重要的实验观察：
• 20世纪80年代，观察到当GF刺激时， Tyr被磷酸化的主要蛋白为42kDa
• 佛波酯醇刺激时，产生同样的蛋白 • 胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶 • 胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化的
42kDa蛋白
MAPK的激活机制 • 活性部位位于两个折叠域的界面 • 是通过Thr和Tyr的双位点同时磷酸化 而被激活
母 Ste5： 的 支架蛋白 交 配 Ste12： 通 转录因子
路
支架蛋白 ( Scaffold protein) 其主要功能是将其他蛋白质结合在一 起，促进它们相互作用。 • 将细胞信号通路中的各种信号分子结 合在一起，形成复合物 • 起生理性隔室化的效应,从而防止该通 路与其他通路发生交联 • 含有许多蛋白结合域
（三）浸润通路 缺乏氮源 — 形态改变
假菌丝： 缺乏氮源时，椭圆型的双倍酵母进行
不对称的细胞分裂以产生一个细而长的子 细胞，后者又不断产生长的子细胞。由于 母细胞与子细胞仍然相连，因此这种单级 分裂方式的不断重复将产生由延长的细胞 组成的丝状物。
KSS1： 丝状生长所需要
(单倍体，双倍体) 注：
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重 要转递者。
已鉴定的 (据1999的统计)：
MAPK激酶激酶 (MKKK) 14种
MAPK激酶 (MKK)
7种
MAPK
12种
MKKK(MAP Kinase Kinase Kinase) 亚族：
MKK (MAP Kinase Kinase)亚族：
第九章
丝裂原活化蛋白激酶 信号转导通路
丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase,MAPK) • Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 在所有真核细胞中高度保守 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
本章主要内容： • MAPK 信号通路的成员 • MAPK的蛋白结构 • MAPK通路模式 • MAPK的激活 • MAPK信号转导通路间的关系
例：ERK2 — Tyr-185 , Thr-183 pY185 — 解除L12对底物结合的阻断
• MAPK是Pro指导的蛋白激酶
对于ERK2来说，其底物的一般保守性 序列为 Pro-X-Ser/Thr-Pro • 活化环中Tyr-185 和Thr-183的磷酸化， 引起该环重新折叠，与Arg结合位点相 互作用 • 酸性氨基酸替代，不导致组成性活化 • MAPK的点突变不影响其活性
（二）MAPK的二级结构和超二级结构 以ERK2为例 N端域 — 主要由β折叠和2个α螺旋组成 （1~109和320~358位氨基酸残基） C端域 — α螺旋，含磷酸化唇和MAPK插 入，催化环（Arg-147~152) （110~319位氨基酸残基） 交界处的裂隙 — ATP结合位点
（三）MAPK的空间结构特征 大体结构：非常相似 底物结合口袋的结构特征：
（二）单倍体酵母与交配有关的通路
• 酿酒酵母的2种交配型(单倍体)： a细胞型和 α细胞型
• 2种性信息素：a因子和 α因子 • 7次跨膜受体：Ste3和 Ste2 • 异三聚体G蛋白：
Gpa1 — α亚基 Ste4 — β亚基 Ste18 — γ亚基
Ste2 receptor
酿 酒 ste： 酵 不育基因
MKK4
MKK6
MKK
MKK3 MKK7 MEK5 MEK2 MEK1
MAPK (MAP Kinase)亚族：
ERK2 ERK1 ERK4 ERK3 ERK5 JNK2 JNK3
JNK1
JNK2 JNK3
Jபைடு நூலகம்K1
p38β p38α p38δ p38γ
二、MAPK的蛋白结构
（一）MAPK的一级结构 苏氨酸磷酸化位点与其他蛋白激酶同
无活性时被阻断，有活性时暴露出。 ATP结合位点的结构特征：
大小、形状、疏水性和电荷等不同 磷酸基团结合位点： 4个保守位点
三、MAPK通路模式
刺激
生长因子、细胞因子、射线、渗透压
MKKK MAP3K、MEKK
MKK MAP2K、MEK
MAPK ERK, JNK/SAPK, p38, ERK5/BMK 反应底物 转录因子、蛋白激酶、细胞骨架蛋白等
源，酪氨酸磷酸化位点是MAPK独特的。 磷酸化位点的三肽模体 — TXY ERK和ERK5 — TEY
p38 — TGY
JNK — TPY
• 三肽模体位于L12 • 各亚族L12长度不同 • 活化唇 (activation lip) • 各亚族都具有12个保守亚区 —
真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一 • 家族成员之间具有较高的同源性
未被Ste7激活时， 是浸润生长的抑制 物，被Ste7激活时， 刺激浸润生长。
FUS3和KSS1的鉴别： • 刺激激活的条件不同