关注抗菌药物的心脏毒性
抗菌药物临床应用培训考试试题
抗菌药物临床应用培训考试试题一、是非题（每题2.5分,共37.5分）1、莫西沙星属于时间依赖性药物。
（）对错（正确答案）2、医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物可未经会诊越级使用。
（）对错3、I类手术切口应用抗菌药物，预防用药一般不超过24小时。
（）对错4、抗菌药物滥用可以造成卫生资源浪费、引发耐药菌增加、感染性疾病的发病率和死亡率升高、机体菌群失调,出现继发感染、对患者安全造成威胁。
（）对错5、SMZ-TMP适用于治疗卡氏肺抱菌感染。
（）对（正确答案）错6、氯霉素可致早产儿、新生儿发生“灰婴综合征”，应避免使用。
（）对（正确答案）错7、阿奇霉素主要通过抑制细胞壁合成起抗菌作用。
（）对错（正确答案）8、左氧氟沙星对嗜麦芽窄食单胞菌不具抗菌活性。
（）对错（正确答案）9、与时间依赖性抗菌药物有关的PK/PD参数主要为血药浓度/MIC。
（）对错10、甲硝嘤能用于治疗艰难梭菌感染。
（）对（正确转案）错H、阿奇霉素容易与青霉素发生交叉过敏反应。
（）对错12、头抱嗖林可用于预防风湿热。
（）‘帝13'患者，女性，35岁，近期因劳累后出现咳嗽咳痰,服用法罗培南4天无缓解；痰培养为铜绿假单胞菌生长，可继续使用法罗培南治疗。
（）对错14、磺胺类药物的作用机制为抑制二氢叶酸还原酶。
（）对错15、林格氏液不能稀释头抱曲松。
（）对错二、单项选择题（每题2.5分，共37.5分），选择最佳答案在题目的括号内。
1、接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者，抗菌药物使用前微生物送检率不低于（）。
A.80%jι∣∙Γ,∙-:B.70%C.60%D.50%2、引起医院院内感染的主要致病菌是（）。
A.革兰阳性菌B.革兰阴性菌（1∣C.真菌D.支原体3、紧急情况下，医师可以越级使用抗菌药物，处方量应当限于（）用量。
A.1天（正确答案）B.2天C.4天D.7天4、按抗菌药物分级管理原则亚胺培南/西司他汀属于（）。
A.非限制使用级B.限制使用级C.特殊使用级D.普通使用级5、以下属于时间依赖性的抗菌药的是（）。
抗菌药物的不良反应
各类抗菌药物 的ADR
药 品 不 良 反 应 （ Adverse drug reaction, ADR）主要是指合格药品在正常用法用量下出现的 与用药目的无关的或意外的有害反应。 毒性反应 变态反应 二重感染 附加损害 其他
1. 毒性反应
毒性反应是指药物引起的生理、生化等功 能异常和（或）组织、器官的病理改变， 其严重程度随剂量增大和疗程延长而增 加，属于A型不良反应。
克林霉素类 克林霉素、林可霉素 硝基咪唑类 甲硝唑、奥硝唑、替硝唑
消化道反应
几乎所有AB都可能引起消化道不良反应 特别是四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、三代 头孢菌素、克林霉素及抗真菌药等 常表现为恶心、呕吐、腹胀、便秘等
血液系统损害
很多AB在长期和大量应用时可能影响血细胞的生长，导致血 细胞减少 氯霉素最容易影响粒白细胞的生成，甚至全血细胞降低而致 药物性再生障碍性贫血 青霉素大剂量应用时偶可引起凝血机制障碍 广谱抗菌药物常因抑制肠道细菌而致维生素K合成障碍而致 出血，如头孢菌素，特别是三代头孢（头孢哌酮） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用吉米沙星时发生溶血的 危险增加
发生肝损害的抗菌药物分布及表现
分类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 磺胺类 典型药物
曲伐沙星 四环素 红霉素、红霉素酯 化物 磺胺 异烟肼、利福平、 吡嗪酰胺、乙硫异 烟胺 呋喃妥因
肝损害表现
转氨酶升高、黄疸、胆红素血症，甚至是 肝肿胀、肝坏死。 中等度黄疸、上消化道出血及全身出血倾 向等，妊娠患者可发生早产或死婴 淤积性肝炎，瘙痒、腹痛和胆汁淤积性黄 疸 肝细胞坏死，严重者可发展为急性或亚急 性肝坏死。 发热、关节痛、皮疹、嗜酸粒细胞增多等。 肝功能损害、偶可产生肝坏死而致死亡。 肝肿大、压痛、血清转氨酶升高、血清白 蛋白减少 胆汁淤积、偶伴有散在性肝细胞坏死、多 发生在用药后数周。发热、皮疹、黄疸、 嗜酸粒细胞增多等、预后良好。
大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用
具有广谱抗菌活性，对需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌等均有良好抗菌作用，尤其对支原体、衣原体和军团菌等特殊病原体具有高度抗菌活性。
常见的大环内酯类抗菌药物包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。
种类
根据其化学结构可分为天然大环内酯类和半合成大环内酯类。
分类
02
CHAPTER
大环内酯类抗菌药物在急诊成人临床应用
阿奇霉素
常用剂量为250-500mg，每日分2-4次口服或静脉注射。
红霉素
常用剂量为150-300mg，每日一次，口服或静脉注射。
罗红霉素
大环内酯类抗菌药物对敏感菌引起的感染具有良好的疗效，尤其在治疗肺炎和皮肤软组织感染方面。
大环内酯类抗菌药物总体上具有良好的耐受性和安全性，但可能引起胃肠道不适、过敏反应等不良反应。
大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用
目录
大环内酯类抗菌药物概述大环内酯类抗菌药物在急诊成人临床应用大环内酯类抗菌药物在急诊儿童临床应用
目录
大环内酯类抗菌药物的耐药性与抗菌谱大环内酯类抗菌药物的副作用与注意事项
01
CHAPTER
大环内酯类抗菌药物概述
定义
大环内酯类抗菌药物ห้องสมุดไป่ตู้一类具有大环内酯环结构的抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用。
药物代谢与排泄
剂量调整
根据儿童的年龄、体重和病情，合理调整大环内酯类抗菌药物的剂量，确保治疗效果。
给药频次
根据药物的药代动力学特点和病情需要，合理安排给药频次，以提高治疗效果并降低耐药性的产生。
大环内酯类抗菌药物在急诊儿童临床应用中表现出良好的抗菌效果，能够有效治疗各种感染性疾病。
临床疗效
抗菌药物作用机制与常见不良反应
喹诺酮类的主要不良反应
神经肌肉阻断：重症肌无力症状加重 影响血糖：莫西沙星的风险最高 泌尿系统：结晶性血尿（结晶阻塞肾小管）
软骨损伤及肌腱炎（孕妇、哺乳期、18岁以下儿童禁用）
光敏反应：使用后避免长时间日照
血液系统
肝损害（变态反应型）
阿奇霉素具有一定的心血管影响，尤其是与QT间期延长 相关。QT间期延长相关可能导致尖端扭转型室速(TdP)， 这是一种致死性心律异常。 医务人员在处方或给予抗生素类药物治疗时，应了解患 者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险
不良反应产生的原因
（四) 上市前临床试验的局限性
观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例， Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例） 观察时间短 病种单一 受试对象的局限：多为18～50岁，病种
单一，全身情况较好，多不并用其他药物。
◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现 或迟发的ADR可能未能被发现。
氨基糖苷类的主要不良反应
耳毒性：（前庭神经）临床上表现为眩晕、平衡失调；（耳 蜗听神经）耳鸣、听力减退及永久性耳聋 耳毒性剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高，半衰期长 遗传基因突变： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物 致聋的易感性。
建议：监测高频听力，监测前庭毒性，监测肾功能
血药浓 度增高
血浆蛋白结合力↓
游离药 浓度↑
脑脊液浓度高 （＞8μ/ml)
直接刺激大脑 皮质（青霉素 脑病）
碳青霉烯类的中枢神经毒性
机制为抑制中枢神经系统中的γ氨基丁酸（GABA）
碳青霉烯类的中枢神经毒性
阿奇霉素致死案例频发,这12种混搭风险了解一下!
阿奇霉素致死案例频发，这12种混搭风险了解一下！阿奇霉素是临床常用的抗生素，是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，同罗红霉素一样，属大环内酯类第二代抗生素。
适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。
临床上在应用阿奇霉素时，有很多危险的应用禁忌，不规范的用药可能引发严重后果，甚至会导致患者死亡！12岁儿童服用阿奇霉素死亡诊断：王某，男，12岁，中耳炎。
治疗：医生开了5天剂量的阿奇霉素。
服用4天后，患者出现心跳加速，晕眩以及作呕状态。
被送到急诊室，在心脏监视器看到长QT，很快引发多形性心室性心律不整，抢救后不治死亡。
分析：阿奇霉素有延长QT间期的副作用。
绝大多数患者服用阿奇霉素是没有问题的，恰恰这位12岁的儿童患有先天性心脏疾病，本该选用另一种抗生素。
阿奇霉素复方甘草片/辛伐他汀=？诊断：患者，男，75岁，患慢性心力衰竭，长期服用地高辛（0.125 mg/日）和辛伐他汀（40 mg/日）。
因出现发热、咳嗽、咽喉肿痛，前去医院就诊，被诊断为上呼吸道感染。
治疗：阿奇霉素片，每次0.5 g，每日一次；复方甘草片，每次4片，每日三次。
出乎意料的是，患者用药3天后死亡。
分析：是什么药物因素导致了患者死亡？在用药的时候，需要根据患者的具体情况对症用药，还需要注意药物之间的搭配禁忌。
使用阿奇霉素需要注意以下几点：1.阿奇霉素和复方甘草片二者合用，易引起心律失常所有大环内酯类药物，均有QT间期延长、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速等严重不良反应。
当患者处于促心律失常状态，例如未纠正的低钾血症、低镁血症患者不能使用。
复方甘草片的主要成分甘草甜素在体内水解成甘草次酸，具有盐皮质激素样作用。
作用于肾远曲小管引起钾的流失，临床中可以见到引发低血钾的病例。
提醒：当阿奇霉素与复方甘草片合用时应注意观察心电图QT间期的变化，适当补充钾剂，防止出现不良反应。
2.阿奇霉素和辛伐他汀二者合用，易引起肝坏死辛伐他汀、阿托伐他汀由肝药酶CYP3A4代谢，是CYP3A4酶底物，而阿奇霉素等大环内酯类为CYP3A4抑制剂，两者合用发生相互作用，使他汀类药物血浆浓度上升，可引起急性肝坏死。
执业药师知识2大环内酯类抗菌药物
属于浓度依赖型抗菌药物有克拉霉素、阿奇霉素等，其用药目标是使血浆峰浓度/ :最小抑菌浓度≧10~12.5或AUC / MIC≧125.给药次数尽量减少，不仅要达到满意的杀菌效果，同时也要降低不良反应
禁忌证
1本类药过敏者
2部分心脏病(包括心动过缓、心律失常、缺血性心脏病、Q-T间期延长、充血性心力衰竭等)患者
药物相互作用
1氯霉素或林可霉素合用，因竞争药物的结合位点，产生拮抗作用
②与其他肝毒性药合用，肝毒性可能会增强
③大剂量应用或与耳毒性药合用，尤其肾功能不全者可能增加耳毒性
二：用药监护
要点
内容
根据PK / PD参数制定合理给药方
用药过程监护
①监护用药过程中是否出现肝损害及肝酶的变化，避免与其他肝毒性药物合用
②静脉快速滴注大环内自旨类药物可发生心脏毒性，主要有心律失常、心电图复极异常、尖端扭转型室性心动过速及Q-T问期延长，甚至可发生晕厥或猝死等表现从上述可知，用药期间应关注上述变化，一旦发现药物引起异常，应及时停药或采取其他措施
③本类药物抑菌和杀菌受浓度的影响，如在低浓度时为抑菌剂，高浓度时可有杀菌作用。其抗菌谱有革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、部分革兰阴性杆菌(如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌等)、非典型致病原(嗜肺军团菌、肺炎支原体、衣原体)和厌氧消化球菌
典型不良反应
①主要不良反应为呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、抗生素相关性腹泻等，严重时患者难以耐受
执业药师考试重点：大环内酯类抗菌药物
一、药的抗菌作用机制为抑制细菌蛋臼质的合成:大环内酶类药可与细菌核糖体的50S亚基结合，其结合位点应在核糖体的肤基供位(p位)处，该位点是蛋白质合成过程中肤链延伸阶段所必需，正在延伸中的肤链和与肤链相连的Trna
抗菌药物的不良反应及临床处理方法
文献标识码 ： Ｂ
文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ４） ０ ３ — ０ １ ０ ８ — ０ ２
ｌ ０ ８
北 方药 学 ２ ０ １ ４年第 １ １ 卷 第 ３期
抗茵药物 的不 良反应及 临床处理 方法
蔡楚华 （ 广西柳州广西科技大学第二附属医院药剂科 柳州 ５ ４ ５ ０ ０ ６ ）
摘要 ： 抗菌药物 的不良反应 已成为 当代 医疗 中不可忽视 的问题 ， 常见的抗茵药物 不良反应主要有毒性反应 、 变态反应 、 特异性反 应及 附加损 害， 抗 菌药物不 良反应的影 响因素较 多， 临床 中应严格按照抗茵药物 临床使用的规范要 求， 合理选择 药物 、 确定用药
药物过敏的几率较小 。 链霉素 、 磺 药品不 良反应（ Ａ Ｄ Ｒ） 是指在使 用正常剂量 的药 品治疗 疾 类 不 良反应 。口服青霉素时 ， 病时 ， 出现的不 在预期 范围内的对 人体本 身有害的反应 ， 抗 菌 胺药 、头孢等抗菌药物也会引起变态反应 ；使用多肽类抗 生 如青霉 素 、 大环 内酯类 、 四环素 、 林可霉素等也可 出现荨 麻 药物是临床应用最为广泛 的一类药物 ， 在提高人类健康水平 ， 素， 保 障生命安全方面发挥 了重要 的作用 。抗菌药物 的大量应用 疹 、 皮炎 、 湿疹 、 渗 出性红斑等变态反应 的症状。金霉素可引起 增加 了药 品不 良反应 的发生率 ， 有关资料显示 ， 国内住 院患者 光线过敏症 ， 伴 全身发热 、 淋 巴结肿胀和关节疼痛 等症 状。另 四环 素和氯霉素这 一类广谱抗 生素 ， 会 导致 口腔 炎 、 黏膜 中每年有近 ２ ０万人死于药品不 良反应 ， 抗菌药物 的药品不 良 外 ， 反应成 为临床不容 忽视 的问题 ，本 文即对抗 菌药物临床应用 症状 的出现 ， 氯霉素会造成视神经炎 。 中的常 见不 良反应及处理方法作一综述 。 １ ． ３特异性反 应 ： 特异性反应 也称为特异质 反应 ， 是指个 体对 某些药物 的异 常敏感性 ， 此种不 良反应与药理作用无关 ， 而 与 １抗 菌 药 物 常 见不 良反 应 １ ． １ 毒性反应 ： 毒『 生 是抗菌药物不 良反应中最多见的一类 ， 种类较 遗传有关 ， 多是 由机体缺少遗传性酶系统 ， 药 物在体 内代谢受 多， 包括肝脏损害 、 肾脏损害 、 心脏损害等 ， 一般与给药持续时间 阻引起 。如红细胞谷光 氨肽还原酶缺乏者使用氯霉素 、 氟喹诺 引起 头痛 、 乏力 、 体 温 和用药剂量有关 ， 此类不良反应可对人体组织 、 器官造成直接损 酮类药物 时可出现变性 血红蛋 白血症 ， 害， 但通常可以预测 ， 一般通过停药的措施 ， 不 良反应可消 ” 。 升高等Ｉ ； 机体内缺乏葡萄糖一 ６ 一 磷酸脱氢酶者使用磺胺 、 伯 氨 １ ． １ ． １ 肝脏损害 ： 肝脏为体内药物代谢 的主要器官 ， 抗菌药物吸 喹等药 物时可发生铁血红蛋 白血症 ， 出现紫绀等症状 。 收后在肝脏代谢 ， 故肝脏 易受 到药物损害。常见 的肝脏损害有 ２抗菌药物不 良反应临床处理方法 ． １ 合理选择药物 ： 有临床调查研究发现 ， 有头孢菌素类抗菌药 肝细胞损害和胆汁淤滞两类 ， 四环素 、 氯霉素 、 无味红霉素 、 林 ２ 可霉素这类抗菌药物可直接损害肝功能 ， 氯霉 素类 、 林 可霉素 物过敏史患者选用头孢菌素类抗菌药物后发生药品不 良反应 ， 类及磺胺类抗菌药物 可干扰细胞代谢过程 ， 引起胆汁淤滞 。 因此临床在用药前必须仔细询 问患者用药史 、 过敏史 ， 以避免 １ ． １ ． ２肾脏损害 ： 由于多数抗菌药物会经 肾脏排泄代谢物 ， 易造 存在交叉过敏药物的使用㈣； 严格执行皮试常规， 如在使用青霉 成 肾脏功能的损害。有 的抗菌药物直接对 肾组织造成损害 ， 有 素前 ， 应先做皮试。出现过敏反应时 ， 应立 即暂停使用该类抗菌 的会导致尿路 闭塞或抑制前列腺素 的合成 ， 如庆大毒素 、 磺胺 药物或改用其他药物 ； 对肝病和肾病患者， 选用药物时应特别注 同时还要减少剂量 ， 应定期 类、 头孢菌 素类 、 二性霉 素 Ｂ等长期 或者大量使用 ， 造 成 肾功 意不选对肝 肾功能造成损害的药物， 能障碍等毒性反应［ ２ １ 。 检查肝 、 肾功能以及血象 ， 用利福平和异烟肼 时， 要检查肝功能 ， １ ． １ ． ３心脏毒性 ： 大环内酯类抗生素 、 氟喹诺酮等一类抗菌药物 用氯霉素时 ， 要检查血象等等 ， 尽早发 现 ， 以便及时采取处理措 会 导致 心 脏 室 颤 和 心 脏停 搏 ， 造 成 心脏 毒 性 不 良反 应 ［ ３ １ 。 施； 在使用抗菌药物前 ， 应对其药物特征 和不 良反应症状及应 １ ． １ ． ４神经系统功能损 害 ： 氨基糖苷类抗 生素 ， 比如新霉素 、 链 对措施有一个全 面清 晰的认识 ， 用药 中， 对不 良症 状的早期反 霉素 、 西索米 星 、 奈替 米星等抗菌 药物会导致 中枢神经 系统 ， 应也要引起重视 ， 以便及时停药和处理 ， 防止进一步发展… 】 。 或者听力 、 视力及周 围神经系统的肌 肉传导阻滞 。不 良反应表 ２ ． ２规范联合用药及新药使用 ： 药物体 内外 的相互作用是引起 现为头痛失 眠 、 头晕 、 耳鸣耳聋 以及多发性神经炎。另外 ， 多肽 药 品不 良反 应的重要 机制 ， 一些药物配伍时可发生相互 作用 ， 中和 、 沉淀或 生产毒物 ， 增加药 品不 良反应 或降低药物 类抗生素 ， 包括杆菌肽类 、 万古霉素类 、 多黏菌素类 等 ， 都会损 分解 、 ２ １ ， 因此 临 床 中 用 药 品 种 应 合 理 ， 尽 量 避 免 不 必 要 的联 合 害 第 ８对 颅 神 经 ，造 成 神 经 系 统 障 碍 ，严 重 者 会 导 致 意 识 混 效 果 乱、 昏迷等 中枢神经 障碍 ； 氟 喹诺 酮类抗 菌药 ， 会 导致患者精 用药 ； 医护人 员须熟悉药 物的性状 、 药理等 ， 联合 用药时须仔 神异常 、 抽 搐 等 不 良反应 。 细核对药物联用的合理性 ，确保药物配伍不会引起严重 不 良 １ ． １ ． ５血液 系统 损害 ： 长期 、 大量使用抗 菌药物 ， 会严重影 响 白 反应时才可使用 ；医药学的发展使得抗菌药物新 品种层 出不 细胞和血小板 的生成 ， 氯霉素 、 青霉素 、 阿霉素 、 四环素 、 头孢 穷 ， 新药 尚缺 乏大量 的临床研究证实其 安全性 ， 应用新 药时 ， 菌素 、 庆 大霉素等会 导致 白细胞 、 红 细胞 以及血小板 减少 ， 也 必须掌握有关 资料 ， 慎 重用药 ， 严密观察 。 会再生溶血性贫血等 。 ２ ． ３ 规范用药途径 ： 给药不 当可增加抗菌药物不 良反应 ， 不少临 １ ． １ ． ６消化 道 反 应 ： 大 多 数 抗 菌 药 物会 引起 恶 心 、 呕吐 、 腹胀 、 便 床 调 查研 究 发 现 ， 静 脉 给 药是 引起 药 品 不 良反应 最 多 的给 药 方 秘等 消化道反应 ， 尤其 以第三代头 孢菌素 、 大环 内酯类 、 四环 式 ， 因此 ， 临床 中应规范给药途径 ， 合理使用静脉注射剂 ， 应充 素类 、 克林霉素及抗真菌药造成 的此类不 良反应最为常见 ｌ ５ ｌ 。 分考虑患者年龄 、 体质 、 病情 、 用药史等基本情况 ， 尽可能地采用 １ ． ２变态反应 ： 变态反应也称 为过敏性反应 ， 是 除毒性反 应外 口服给药方式 ； 必须采用静脉给药时应尽量避免联用药物 ， 一些 的另一种常见抗菌药物不 良反应 ，指机体受刺激后 发生 的以 抗生素有阻断肌肉接头作用 ， 如林可霉素 、 氨基糖苷类 等 ， 造成 机体 生理功能紊乱 或组织 细胞损伤为 主的不正常免疫 反应 ， 呼吸抑制 ， 此类药物不可采用静脉推注 ， 应采用静脉滴注 ； 某些药 此类反应较难预测 ， 是抗菌药物不 良反应 中最为严重 的一类 ， 物给药过 陕可引起严重的药品不 良反应 ，严重时可导致死亡 ， 静 可 累及 全身器 官与组织 ， 临床可表 现为过敏性休 克 、 皮疹 、 喉 脉滴注时控制好滴注速度 ， 以免因血药浓度过高引起不 良反应 。 头水肿 、 接触 性皮炎 、 血清病样反应等多种 。青霉 素是引起 ３小 结 变态反应最多 的一类抗菌药物 ， 青霉素会导致过敏性休克 、 溶 综上所述 ， 抗 菌药物不 良反应的发生率较高 ， 涉及人体 多 血性 贫血 、 血清 病样 反应 、 接 触性皮 炎等 ， 出现荨 麻疹 、 斑 丘 个器 官 、 系统 ， 抗菌药物不 良反应 的发 生与药 品本 身 、 患者机 疹、 麻疹样皮疹 等各类皮疹 。静脉注射青 霉素 ， 最容 易引起此 体 、 药物相互作用 、 给药方式途径及饮酒 、 吸烟 、 食物等多种 因
阿霉素诱导心脏毒性的机制
酶 的作用 下转 变为带一个多余 电子的半醌阿霉素 。 在有氧情 况下 ，极不稳定的半醌阿霉素将多余 电子传递给分子氧形成
更 稳 定 的超 氧 阴 离 子 自 由基 （ Ｏ ２ 一 ）－ － ９后 者 又 可 进 一 步 转 化 为 多种 自 由基 ，包 括 羟 自由基 （・ ＯＨ）、过 氧 化 氢 （ Ｈ２ ０ ２ ）
素 。 还 原 酶 等 ） 、ＡＴ Ｐ合 成 （ 如 Ａ Ｔ Ｐ合 成 酶 、腺 嘌 呤核 苷
隙释放 至胞 浆 ，与胞 浆 中 的凋亡 酶激 活 因子． １（ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ，Ａｐ ａ ｆ － １ ）、ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． ９酶原形成复
４ 钙稳 态 紊乱
正常情况下 ，细胞 内钙 离子浓度约为胞外 的 １ ／ １ ０ ，主
要储存于肌浆 网和线粒体 内。 研究表 明胞 内钙超载是 阿霉素 引发心脏毒性 的重要成 因之一 。阿霉素通过多途径共 同作 用引起胞 内钙超载 ：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大 ，胞
外 钙 离 子 内 流 增 加 ； 抑 制 Ｎａ ． Ｋ ＋ ． Ａ Ｔ Ｐ 酶 的 活 性 ， 增 加
等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物 ， 产生大量 自由基Ｉ ” 。
与肝 、肾等器官相 比，心肌 氧化 代谢旺盛 ，产生较 多的氧 自 由基 ，而超氧化 物歧 化酶 （ Ｓ ＯＤ）、谷胱甘肽 过氧 化物酶 （ ＧＳ Ｈ ． Ｐ ｘ ）、过氧化氢 酶 （ Ｃ Ａ Ｔ）活 力相对较低 ，不能及
赖性 的不可逆 的充血性 心力衰竭，从而限制其临床应用 。目
抗菌药物的临床药理学
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这些新抗菌药物包括新型抗生素、抗菌肽、噬菌体疗法等。它们的作用机制和抗 菌谱各不相同，针对不同的感染病原体和适应症。新抗菌药物的上市为临床医生 提供了更多的治疗手段，有助于提高感染性疾病的治疗效果。
抗菌药物的临床研究进展
抗菌药物的临床研究主要涉及药效学、药动学和安全性等方面。通过临床研究，可以了解抗菌药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄过程，以及药物对不同病原体和患者的疗效和不良反应。
孕妇
老年人
老年人的肝肾功能可能较弱，使用抗 菌药物时应根据其生理特点调整剂量 和给药方式。
孕妇使用抗菌药物时应特别谨慎，避 免对胎儿造成不良影响。
03 抗菌药物的临床 应用
常见感染性疾病的抗菌治疗
上呼吸道感染
下呼吸道感染
根据病原体类型，选择适当的抗菌药物， 如青霉素类、头孢菌素类等。
针对不同病原体，如肺炎链球菌、流感嗜 血杆菌等，选择相应的抗菌药物，如大环 内酯类、氟喹诺酮类等。
预防性化疗
对于某些高危人群，如免疫缺陷患者、器官移植受者等，可给予预 防性抗菌药物治疗，以降低感染风险。
预防性治疗其他感染性疾病
根据具体情况，对于某些感染性疾病，如风湿热、感染性心内膜炎 等，可采用预防性抗菌药物治疗。
04 抗菌药物的不良 反应与监测
抗菌药物的不良反应
消化系统不良反应
抗菌药物可能导致恶心、呕吐 、腹泻、食欲不振等消化系统
近年来，随着抗菌药物的临床研究进展，人们对抗菌药物的合理使用和优化治疗方案有了更深入的认识。例如，根据药效学 和药动学参数，可以制定个性化的给药方案，以提高疗效和减少不良反应。此外，一些新型抗菌药物的临床研究也在进行中 ，以期为临床治疗提供更多有效手段。
十大类抗菌药物不良反应汇总
十大类抗菌药物不良反应汇总一、青霉素类：青霉素，阿莫西林等1、过敏反应：可发生过敏性休克（Ⅰ型变态反应）和血清病型反应（Ⅲ型变态反应）。
其它过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。
中国药典临床用药须知规定：患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验。
因此，无论成人或儿童，无论口服、静滴或肌注等不同给药途径，应用青霉素类药物前均应进行皮试。
停药72 h以上，应重新皮试。
2、赫氏反应：赫氏反应的诱发原因是由于药物对梅毒螺旋体的杀灭作用太强，导致梅毒螺旋体大量死亡，大量有害物质从死亡的梅毒螺旋体内溢出以及机体内部的变态反应引起机体出现的不适反应。
3、毒性反应：青霉素肌注区可发生周围神经炎。
鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量本品可引起青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应）。
4、二重感染：治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。
所有抗菌药物都可引起二重感染。
二、头孢菌素类：头孢氨苄，头孢地尼等1、过敏反应：说明书明确要求皮试的头孢菌素有：头孢替安、头孢甲肟、头孢米诺钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠、头孢噻吩钠等。
2、凝血功能障碍：所有头孢菌素都能抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的导致出血的不良反应，部分头孢菌素尚能在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。
3、双硫仑样反应：使用含有甲硫四唑侧链的头孢菌素数日之后，如果饮用酒精类饮料，有时会出现潮红、恶心、呕吐、出汗、心动过速、呼吸加快，偶有低血压和意识模糊的临床表现，这就是所谓的“双硫仑样反应”。
头孢菌素中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉定、拉氧头孢等均可导致双硫仑样反应，其中头孢哌酮的报告最多，而头孢噻肟、头孢他啶等无甲硫四唑侧链，所以这类头孢菌素不会导致双硫仑样反应。
5、头孢类抗生素脑病：头孢类抗生素的一种并不少见的中枢神经系统毒性反应，在慢性肾功能不全病人，用量过大，静滴速度过快，疗程过长时，药物迅速进入脑组织，即脑脊液中药物的浓度快速升高，干扰正常的神经细胞功能，致严重的中枢神经系统症状，如欣快、幻觉、知觉障碍、反射亢进，甚至抽搐、昏睡、昏迷等一系列神经系统症状。
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关注抗菌药物的心脏毒性
随着抗菌药物在临床上的广泛应用，许多感染性疾病的死亡率大幅度下降。
但抗菌药物应用的同时，也引起很多不良反应，其中心脏毒性倍受关注，虽然其发生率不高，但一旦发生可危及生命。
抗菌药物的心脏毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心脏传导阻滞等［1］。
包括尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)在内的室性心律失常在心脏毒性中亦比较多见。
1 可引起心脏毒性的抗菌药物种类
1.1 大环内酯类1984年，McComb等［2］首次报道1例二尖瓣置换术后患者静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长，继之发生TdP。
此后，国外文献已连续报道类似ADR。
大环内酯类抗生素导致QT间期延长及TdP的能力最大。
有报道的药物包括红霉素(静脉滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、特立霉素等［1］。
Milberg等在动物实验中证实，致心律失常能力依次为：红霉素＞克拉霉素＞阿奇霉素［3］。
1.2 氟喹诺酮类引起室性心律失常的喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、诺氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星［4］。
其中格帕沙星因投放市场后不久即引致7例心脏相关性死亡，因而从市场中撤回。
据美国FDA收到的个案报道，诱发TdP的氟喹诺酮类按发生率依次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等［5］。
相对而言，环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP发生率低，是心脏毒性较小的氟喹诺酮类抗菌药物。
1.3 抗真菌类药物唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可诱发QT 间期延长及TdP［6,7］。
亦有报道烯丙胺类抗真菌药特比奈芬(terbinafine)引致QT间期延长及TdP［6］。
1.4 克林霉素Gabel报道1例女性患者口服克林霉素后QT间期延长，反复出现TdP及心室颤动［8］。
1.5 其他抗菌药物有报道1例高龄女性患者口服SMZ-TMP引起QT间期延长及TdP；甲硝唑诱发室性、室上性心动过速者也有报道。
林可霉素快速静滴可引起恶性心律失常甚至心脏停搏。
头孢呋辛酯可致QT间期延长，但发生率极低(3例/千万张处方)。
2 抗菌药物诱发QT间期延长及TdP的机制
2.1 电生理机制［1，9］心肌细胞膜上存在多种离子通道，分别调控内向及外向离子流，在心肌电活动及机械收缩中发挥重要作用。
快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)是心室肌动作电位3相中的重要外向电流，
它的存在促使动作电位2相(平台相)结束，其通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因HERG表达及调控。
某些抗菌药物具有阻滞心肌细胞膜上Ikr的电生理特性，使心肌复极明显延缓，动作电位时间延长，在此基础上导致QT间期延长，诱发早期后除极及其触发活动，导致TdP。
由抗菌药物诱发的QT 间期延长及TdP绝大多数是这一机制。
然而少数情况下如静脉用红霉素，口服左氧氟沙星时，诱发TdP之前，QT间期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其机制未明。
2.2 药物相互作用［9,10］两种或两种以上易致TdP的药物合用，可使其不良反应的发生率明显增加。
由于这些药物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易导致QT间期延长及TdP。
这些药物包括：抗心律失常药物(胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮内酯(泰利霉素)、大环内酯(红霉素、克拉霉素等)、氟喹诺酮(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)、抗精神病药物(吩噻嗪类)、抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动药(阿米替林、多拉司琼)等。
研究证明，红霉素、氟康唑和西沙必利同为CYP3A4YA药物代谢酶底物，红霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代谢消除减少，血浆浓度上升，引起TdP，严重时可致心源性猝死。
单用克拉霉素仅延长QT间期6 ms，加用西沙必利后则延长25 ms。
红霉素、克拉霉素与CYP3A4形成复合物作用最强，由此引发的不良反应也最严重，罗红霉素和交沙霉素等次之，最弱者为阿奇霉素。
3 抗菌药物诱发心脏毒性的危险因素
心电图QT间期延长及TdP是抗菌药物最重要的心脏毒性，其产生机制复杂，大多同时存在其他危险因素。
以下因素与抗菌药物心脏毒性有关：
3.1 年龄老年人较年轻人易感。
3.2 性别女性患者对阻断IKr的药物有较高的敏感性，应用钾通道阻滞药在女性比男性更容易引起TdP，大约2/3的药物引起的TdP发生于女性。
这可能是由于离子通道的蛋白质表达及其功能亦受性激素特殊调节所致［9］。
在新生儿中不存在性别差异。
3.3 抗菌药物药物剂量氟喹诺酮类药物诱发的心脏毒性呈剂量相关性，剂量越大，QT间期延长越明显，随后发生TdP的危险性也越大；红霉素诱发的QT间期延长及TdP也呈剂量相关性。
3.4 电解质紊乱尤其存在低血钾、低血镁时，易诱发QT间期延长。
3.5 罹患疾病原发性QT延长综合征、各种原因所致的心动过缓、脑损伤，尤其是脑卒中、器质性心脏病，尤其是慢性心力衰竭者，应用氟喹诺酮类、大环内酯类抗菌药物时发生QT间期延长的危险性上升。
3.6 肝肾功能障碍肝肾功能障碍时，克拉霉素活性代谢产物蓄积，从而出
现心脏毒性［11］。
3.7 合用能延长QT间期的其他药物Ⅰa类(奎尼丁、丙吡胺)、Ⅰc类(普罗帕酮)、Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物，某些抗精神病药物、抗组胺药物等与抗菌药物合用时，诱发TdP的危险性增加。
4 预防
对于存在上述危险因素者，在需要使用抗菌药物时，应尽量避免应用大环内酯类、氟喹诺酮类，如必须使用，应行心电监护。
氟喹诺酮类诱发的心脏毒性呈剂量相关性，剂量越大，血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)越大，QT延长越明显，随后发生TdP的危险性越大［12］。
红霉素的静脉滴注速度与QT间期延长程度呈正相关，呈浓度依赖性。
林可霉素和克林霉素的心脏毒性与给药浓度大、速度过快有一定关系［13］。
因此，这些抗菌药物静脉给药时滴速不宜过快，剂量不宜过大。
对于原有QT间期延长的患者应避免使用大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素。
避免与其他能延长QT的药物同时应用。
5 治疗
一旦发生TdP，应立即停用相关抗菌药物及其他可致QT间期延长的药物。
纠正同时存在的电解质紊乱，尤其是低血钾、低血镁、低血氯。
发生TdP可试用利多卡因静脉注射，继之静脉滴注维持。
心率缓慢时，应用阿托品或异丙肾上腺素提高心率，必要时行临时心脏起搏。
当TdP演变为心室颤动时，立即电击除颤。
参考文献
［1］邓万俊.抗菌药物的心脏毒性.中国医院药学杂志,2005，25(3):263.
［2］McComb JM.Campbell NPS，Cleland J.Recurrent tachycardia associated with QT prolongation after mitral valve replacement and its associationwithintravenous administration of erythromycin.Am J Cardiol，1984，54:922.
［3］Milberg P，Eckardt L，Bruns HJ，et al.Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despote silimlar QT prolongation:fast 3 repolarization prevents early after depolarixation and torsade de pointes.J Pharmacol Exp Ther,2002,303(1):218.
［4］Tamargo J.Drug-induced torsade de points：from molecular biology to bedside.J Pharmacol,2000,83(1):1.
［5］Owens RC，Ambrose PG.Torsade de pointes associated with fluoroquinolone.Pharmcotherapy,2002,22(5):663.
［6］Viskin S.Long QT syndrome and torsade de ncet,1999,354:1625.
［7］Cunha BA.Antibiotic side effects.Med Clin North Am,2001,85(1):149.
［8］邓万俊.克林霉素可能引起QT间期延长及心室纤颤.国外医药抗生素分册，1999,20(6):286.
［9］柴栋，王睿.氟喹诺酮类抗菌药物所致心肌传导紊乱.中国药物应用与监测,2005,(5):12.
［10］张忠鲁.大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应.医师进修杂志,2005,28(11):5.
［11］Lee KL，Jim MH，Tang SC，et al.QT prolongation andtorsades de pointes associatedwith clarithromycin.Am J Med,1998,104:395.
［12］邓万俊.氟喹诺酮类抗生素的心脏毒性.国外医药抗生素分册，2004,25(5):198.
［13］杨玉芳,林玲,李梅.常见抗菌药物的心脏毒性.中国医院药学杂志,2007,27(10):1437.。