化疗药物常见心脏毒性
常见化疗药物不良反应
多西他赛
骨髓抑制：粒细胞减少 过敏反应：部分病例可发生严重过敏 体液潴留（水肿，体重增加，积液）：需要地塞米松预处理 神经毒性：周围神经病变，表现为轻度麻木和感觉异常 心血管系统：低血压，窦性心动过速 脱发，乏力，肌肉关节疼痛 消化道反应：恶心，呕吐（低度致吐风险）
紫杉醇（白蛋白结合型）
骨髓抑制：粒细胞减少 过敏反应：严重过敏少见，部分患者表现为皮肤瘙痒和皮疹 神经毒性：表现为轻度麻木和感觉异常 心血管系统：低血压，心动过缓 脱发，乏力，肌肉关节疼痛 消化道反应：恶心，呕吐（低度致吐风险）
长春瑞滨
骨髓抑制：粒细胞减少、贫血 神经毒性 外周静脉炎：尽量避免外周静脉给药 消化道反应：恶心，呕吐（低-中度致吐风险）
NCI手足综合征分级
分级 1级 2级 3级
临床表现
手掌足跟麻木、瘙痒、 无痛性红斑和肿胀
功能影响
感觉不适， 不会影响正常活动
手掌足跟疼痛性红斑和肿胀
感觉不适， 影响日常生活
湿性脱屑、溃疡、水疱 和重度疼痛，
严重不适， 不能工作或日常生活
无4级，并不危及患者生命
Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.
口腔炎：口腔溃疡，黏膜炎 感染：风险增加 乏力 咳嗽 腹泻 肺感染性肺炎
NCCN指南致吐风险分级
分级5
分级3-4
HIGH 高度致吐风险
>90%
MODERATE 中度致吐风险
30-90%
分级2
LOW 轻度致吐风险
10-30%
分级1
MINIMAL 轻微致吐风险
<10%
蒽环类+环磷酰胺(AC/EC) 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 顺铂 ≥ 50 mg/m2 卡莫司汀＞250 mg/m2 氮烯咪胺
氟尿嘧啶类药物心脏毒性2018.5.8
心绞痛 心动过缓 室性心动过速 猝死 心脏骤停
Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
联合放疗：胸部放射治疗（>30～
35 Gy）
3
风险因 素
肾功能不全，患者内生肌酐清除
4
率<30mL/min，会增加5-FU暴露从 而心毒性增加
基础心脏病史。此类患者在FU 治疗中发生心绞痛 和心肌梗死的概率是无心脏病史者的4～6.8 倍， 尤其是有既往冠状动脉粥样硬化性心脏病史者。
5
6
联合化疗或靶向治疗，如铂类药物（顺铂
、卡铂），贝伐珠单抗
陈烨,邱萌.氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展[J].华西医学,2018(04):1-5
氟嘧啶嘧啶心脏毒性的诊断和管理
FU类药物导致的心脏毒性是可逆的，目前国际指南对于氟尿嘧啶类药物引起 的心脏毒性只是建议立即停用，并开始心内科的一些治疗。
根据ACAC/AHA指南对急性冠脉综合征诊断（心 电图、心脏生物标志物、超声心动图）
三、长期输液治疗方案、心脏病史、联合放疗、联合心脏毒性的化疗或靶 向治疗药物、肾功能不全，是氟尿嘧啶类药物心脏毒性的风险因素。 四、一旦出现心脏毒性，临床上可采取以下措施: （1）停用氟尿嘧啶; （2） 更改为雷替曲塞； （3）使用硝酸盐或钙通道阻滞剂对症处理，缓解冠状
动脉痉挛;（4） 调整用药方法，如改变 5-FU 用法或剂量、新型氟尿嘧啶
S-பைடு நூலகம்是一种氟尿嘧啶衍生物 口服抗癌剂，是5-FU的前 药。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
化疗药物致心脏损伤作用机制及中医药防治研究进展
化疗药物致心脏损伤作用机制及中医药防治研究进展作者：李东旭高宏周立江来源：《云南中医中药杂志》2022年第03期摘要：在化疗药物对恶性肿瘤患者取得很好疗效的同时，化疗药物所产生的心脏毒性现被越来越多的医生所关注，如何降低及防治心脏毒性成为肿瘤医生关注的热点。
通过对常引起心脏毒性的化疗药物对心脏损伤的机制及其常用的特異性、敏感性的观察指标进行综述，并阐述中医药对心脏损伤防治的理法方药及取得的疗效，进一步研究探讨中医药对心脏毒性的防治策略。
关键词：化疗药物;心脏损伤;中医药;恶性肿瘤;综述中图分类号：R542.2 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2022）03-0084-05近些年恶性肿瘤患者数量逐渐增加，与此同时治疗手段从化疗、放疗再到靶向、免疫治疗，化疗药物仍然是治疗恶性肿瘤的主要手段，在临床治疗中取得很好的疗效，但同时也会产生严重的并发症，例如脱发、恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制等，心脏毒性变是其中之一，化疗药物引起的心脏毒性导致心肌细胞受损，且为不可逆，并随着时间及计量的累积，严重者可危及生命。
1 化疗药物致心脏损伤的种类及发病机制化疗药物对于心脏损伤临床中常常表现在心动过速、心电图改变、左室射血分数降低、心肌酶谱异常，这些变化往往不能引起患者的重视，最终延误治疗，临床上常用引起心脏毒性代表药物包括蒽环类（多柔吡星、表柔吡星）、紫衫类（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇）、氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨、替吉奥）及抗Her-2靶向治疗药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）。
1.1 蒽环类药物蒽环类药物（ANT）最初从链霉菌属中提取，作为蒽环类药物第一个被发现的药物—柔红霉素，临床中应用于治疗儿童急性白血病，后分离出的阿霉素（多柔吡星），其抗肿瘤作用更为广泛，除了应用于血液肿瘤疾病，又被应用于其他恶性肿瘤的治疗（主要为乳腺癌、胃癌、卵巢癌）。
经过临床上不断应用研究，更多蒽环类药物被发现，如阿霉素的差向异构体表阿霉素（表柔吡星），对乳腺癌、消化道恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤有更好的疗效，成为化疗过程中必不可少的一部分[1]ANT目前对心脏损伤机制未完全明确，以下3种机制研究最为广泛，（1）氧化应激机制：研究表明，主要通过线粒体传递链上的脱氢酶和一氧化氮合酶还原酶作用实现[2]。
化疗药物常见的不良反应
化疗常见的不良反应（一）（一）局部不良反应部分抗肿瘤药物对血管刺激性较大，作静脉注射时易刺激静脉内壁造成静脉炎，表现为从注射部位沿静脉走向出现发红、疼痛、色素沉着、血管变硬等。
如静脉注射时药物不慎漏于皮下，即可引起疼痛、肿胀或局部组织坏死。
护理措施1、选择好输液部位，避开手腕和肘窝以及施行过广泛切除性外科手术的肢体的末端，乳腺癌根治术后避免患肢注射，避免下肢静脉。
合适的部位为前臂，应该避免在同一部位多次穿刺，有计划地调换静脉，选择静脉从小到大，由下到上，由远端到近端。
2、在可能的情况下，应考虑采用中心静脉留置针3、静脉注射药物时，药液的浓度不宜过高，给药速度不宜过快，减少对静脉的刺激。
4、注射化疗药物前，必须先用0.9%的生理盐水诱导，确保针头在静脉内再注入化疗药。
输液过程中加强观察，并询问患者注射部位是否疼痛、肿胀等不适。
5、输入化疗药物后，应该用0.9%的生理盐水充分冲洗管道后再抜针（除奥沙利铂外，奥沙利铂输入前后必须要用5%葡萄糖冲洗静脉管道），使化疗药物完全进入人体内，并减少药液对血管壁的刺激。
6、在用药前详细向患者讲解药物渗出的临床表现，如果出现局部隆起、疼痛或输液不畅时，及时呼叫护士。
7、一旦疑有外漏，应马上停止注射，保留针头，接空针，从原静脉抽吸抽出残留在针头、输液管中的药物，并用硫酸镁冷敷（奥沙利铂外漏一周内禁止冷敷），抬高患肢。
（二）消化系统不良反应许多药物对胃肠道黏膜有损害作用而引起不同程度的消化道反应，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。
护理措施1、化疗前做好解释工作，化疗时有意识地与患者谈心。
2、保持病房环境清洁、无异味，减少不良刺激。
3、在化疗前及时准确的给予止吐药物，如甲氧氯普胺、阿扎司琼等，必要时可以使用镇静药物辅助治疗。
4、给予清淡易消化的饮食。
对已发生呕吐的患者，可在呕吐的间歇期进食，少量多餐，多饮水，并保持口腔的清洁。
（三）骨髓抑制护理措施1、给予高蛋白质、高热量、丰富维生素的饮食。
乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点课件
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
曲妥珠单抗心脏毒性管理
曲妥珠单抗心脏毒性管理
1．曲妥珠单抗联合化疗药物，尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。
所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗，辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用，新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗同步联合4周期内短程蒽环类化疗。
2．尽管临床研究观察心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复，但应该注意临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能的安全筛选。
所以，临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图左心射血分数(LVEF)基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。
若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)。
3．当出现LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%，或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF，4～8周内LVEF回升至正常范围，或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。
4．但LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥
珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。
常用化疗药物主要毒副作用
蒽环类药物
阿霉素
表阿霉素 脂质体阿霉素 去甲氧柔红霉素
米托蒽醌
累积剂量（mg/m2) 400 550 700 ＞900 ＞900 ＞90 ＞120
心力衰竭发生率（%） 3-5 7-26
18-48 0.9-11.4
2 5-18 2.6
4 心脏毒性
心脏毒性的预防
限制或降低葱环类药物的 最大累积剂量
改变剂型(多柔比星改为多柔比 星脂质体)
CINV治疗药物 传统的止吐药物 5-HT3受体拮抗剂 NK-1受体拮抗剂
多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺。 抗组胺类药物，如苯海拉明/异丙嗪。
抗吩噻嗪类药物，如氯丙嗪。 皮质类固醇激素类药物，如地塞米松。 格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼，一直是预防高、中度致 吐化疗药物引起的恶心、呕吐。
福沙匹坦、阿瑞匹坦、NEPA胶囊等，可明显控制高、中度致 吐化疗药物引起的恶心、呕吐。
• 5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松（不含 卡铂方案）进行止吐治疗
PART
03
3 化疗相关性腹泻
3 化疗相关性腹泻
化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea，CID ） 是肿瘤患者化疗引起的一种常见消化道毒副反应。 CID 不仅会降低患者的生活质量，还会导致水电紊乱、脱水、感染，严重 可致休克、死亡。
2 化疗所致的恶心、呕吐
CINV 的危险因素
使用致吐药
化 静脉注射时间短 疗
重复化疗周期等
女性
50岁以下
患
低剂量酒精摄入史
者
特
孕期晨吐史
征
晕动病史
既往CINV史
焦虑
2 化疗所致的恶心、呕吐
致吐药物
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四、环磷酰胺
• 骨髓移植前大剂量环磷酰胺引起急性出血 性心包炎：舒张功能不全、少-中等量心包 积液、限制性心肌病，以后出现心功能不 全。
• T波、ST段和心律失常。
五、异环磷酰胺
• 与房性心律失常有关 • ST-T改变和心动过缓少见 • 大剂量出现充血性心衰
紫杉醇
• 心律失常和传导障碍：窦性心动过缓、房 室传导阻滞、室性心动过速
• 组织学上：急性心肌细胞坏死，粒细胞、 淋巴细胞、组织细胞浸润。
亚急性
• 临床表现：心动过速、疲劳、部分进行性 呼吸困难、肺水肿、右心衰
• 病理改变：心肌纤维破坏、消失、线粒体 水肿、肌浆膜破坏、心肌细胞空泡变性。 修复代偿表现为：心肌肥大。
迟发性
• 临床表现：一直无症状发生心衰。心肌病 亚临床期：心脏收缩或舒张功能异常、重 量异常、运动实验异常。
• 心律失常：慢心率、胺碘酮、安装心脏起 搏器
二、米托蒽醌
• 与阿霉素结构类似，但不产生自由基过氧 化物。心脏毒性也与铁的相互作用有关。
• 表现为：心肌病、心衰、心脏传导延迟。 • 累积剂量110mg/m2
三、安丫啶
• 心肌损害、室性心律失常（包括室颤） 主要与电解质紊乱，主要是低血钾有关 既往蒽环类剂量超过400mg/m2时，48小时 内应用安丫啶200mg/m2，均出现心动超声 异常。
• 米托蒽醌、去甲氧柔红霉素等同类药品心 脏毒性小
• 心肌保护剂： ----右雷佐生（Dexrazoxane）：碘螯合剂，
减少自由基产生
----钙离子拮抗剂 ----阿米福汀：对正常组织保护作用。
心脏保护剂
• 自由基清除剂：VitC、E • 去铁胺的螯合物（Cardiaxane）
治疗
• 临床出现蒽环类所致的心肌病：强心、扩 血管，ACEI、B-blocker
顺铂
• 心律失常：房颤、心绞痛，ST-T改变 • 高浓度时具有潜在的心脏毒性，影响心肌
蛋白代谢。动物实验DDP>16mumol/L时引 起休克蛋白形成。 • 与大量水化、利尿导致电解质紊乱，低钾 也有关。
• 心肌梗塞
高三尖杉脂碱
• 心律失常 • 心衰 • 低血压
长春新碱和长春花碱
• 心脏自律异常 • 心肌梗塞
丝裂霉素
• 与蒽环类合用时，可增加蒽环类的心脏毒 性，与过氧化物和过氧化氢的生成增加有 关。
• 心功能衰竭 • 发生心脏毒性仅限于累积剂量大于
30mg/m2
5-FU
• 心脏毒性发生率1.3%，有心脏病史者为4.6%。大 剂量持续输注者心脏毒性发生率7.6%。
心室功能障碍。表现为：左室重量、顺应性下降 。
预防
• 监测：QT间期延长、QRS低电压、ST-T改 变。
• 超声心动图：发现心脏收缩、舒张功能异 常。
• 放射性核素射血分数、心内膜心肌活检。
预防
• 连续静脉应用阿霉gt;50mg/m2,累积剂量 >550mg/m2，女性，曾做过放疗等因素增 加蒽环类造成心脏毒性的危险性。
• 晚期心肌病病理表现：纤维变性、心肌细 胞肥大、少量空泡变性。
发病机制
• 线粒体DNA的缺失突变随蒽环类药物剂量和用药 时间的增加而成比例增加。
• 阿霉素与线粒体内膜的心肌磷脂结合，干扰酶呼 吸链；并诱导产生羟自由基和过氧化氢，过氧化 作用引起线粒体膜损伤。
• 阿霉素代谢产物的细胞毒性。 • 迟发性心脏损伤在原发心肌损害的基础上进行性
化疗药物常见心脏毒性
协和医院肿瘤化疗科
一、蒽环类
• 阿霉素： 应用剂量超过550mg/m2，心衰发生率为
30%，在此药物安全累积量阈值以上时， 随着累积量的增加心脏毒性加重。
临床表现：心肌病 1.急性—几天内 2.亚急性—0-231天，3个月发病最多 3.迟发性—1-5年以后
急性
• 临床表现：一过性心律失常、心包积液、 心功能不全。
• 表现：1.特异性和非特异性心绞痛 2.ST-T改变 3.低血压、急性心肌梗塞 4.房性心律失常 5.全心功能不全 6.心源性休克和猝死
5-FU
• 我院妇产科1996年总结5-FU治疗104例恶 性滋养细胞肿瘤共192疗程：
----5-FU：28-30mg/Kg/d，单独应用5-FU缓 慢静点>8小时，心脏副反应发生率4.2%。 主要表现为心悸、胸闷，心电图：ST-T改 变和窦性心动过速。