抗肿瘤药物的心脏毒性
警惕!这5类药物长期服用会导致心力衰竭,使用时要谨慎
警惕！这5类药物长期服用会导致心力衰竭，使用时要谨慎早在2016年，美国心脏协会就指出，本身患有心脏基础疾病的患者如果同时服用一些药物，会诱发或加重心力衰竭。
这些药物通过产生心肌毒性、产生负性肌力、升高血压、或者相互作用限制心衰治疗药物的作用来加重或诱发心衰。
今天，咱们就来盘点临床上长期服用后导致心力衰竭的五类药物。
一、非甾体抗炎药物
以布洛芬为代表的非甾体抗炎药物，使用过程中会引起水钠潴留，进而增加心力衰竭发生的风险。
且有研究表明，此风险和药物的剂量呈现正相关。
因此，心力衰竭的患者不建议服用非甾体抗炎药，如果不得不服用的话，建议按照最低剂量和最短疗程进行使用。
二、钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂，即我们通常所说的CCB类药物，是临床上常用的降压药物。
这类药物中大多数都有负性肌力的作用，进而引起心力衰竭患者出现失代偿，应当避免使用。
如果必须使用，可选用氨氯地平或者非洛地平。
三、抗肿瘤药物
抗肿瘤药物是把“双刃剑”，在发挥抗肿瘤治疗的同时，也会引起副作用。
其中，最常见的就是心力衰竭。
传统的化疗药物，如以阿霉素、柔红霉素为代表的蒽环类药物，会进行性诱导心室重构，导致短期的心功能障碍。
此外，以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗药物，使用过程中也会导致心功能不全。
四、降糖药物
以罗格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物，使用过程中会引起水钠潴留和血容量扩张，进而诱发或加重心力衰竭。
五、抗真菌药物
以伊曲康唑为代表的抗真菌药物，在其说明书中明确提到服用伊曲康唑时会出现心力衰竭的可能。
尤其是在与CCB类药物同时服用时，风险会进一步增加。
中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究
中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【摘要】心脏毒性是抗肿瘤药物最主要的不良反应,也是肿瘤存活者死亡率增高的首要原因,直接影响抗肿瘤药物的疗效.蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物,均具有一定的心脏毒性,目前抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗还处于探索阶段.如何在使用抗肿瘤药物的同时预防或降低其心脏毒性,是心血管专家和肿瘤专家亟需共同面对的问题.中医学对抗肿瘤药物心脏毒性无相关记载,但根据患者临床表现,结合现代医学研究成果,属于“胸痹”“心悸”病范畴.中医药领域学者在理论、临床、基础等方面初步展开了中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究,取得了一定的成果.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2018(024)011【总页数】5页(P1602-1606)【关键词】肿瘤心脏病学;心脏毒性;中医药【作者】李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【作者单位】天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性肿瘤的发病率与死亡率均呈持续上升趋势，成为人类最大的致死原因[1]。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性
研究发现 ， 更低 的累积 剂量也会 导致 心肌 病理性损害… 。
三、 迟发 性 心 脏 毒 性
迟发性心脏毒性发生 于化疗结束 一 年以后 ， 主要包 括隐
匿性心室功能障碍 、 充血性 心力 衰竭以及 心律失常。
病 理 改 变
许多亚细胞结构参与 了蒽环类药物致心脏毒性 的病理改
变， 包括线粒 体、 细胞核 、 仁、 核 肌浆网 、 酶体 、 溶 肌纤维等 。研
维普资讯
临床肺 科杂 志
２０ ０ ８年 ３月 第 １ ３卷第 ３期
３５ ２
蒽 环 类抗 肿瘤 药 物 的 心脏 毒 性
张 竞 竞 综述
蒽环类药物是最具 活性 的抗 肿瘤药 物之一 ， 对造 血系统
孙 惠娟 审校
得心肌组 织易受到损害 。蒽 环类药物进 入心肌 细胞后 ， 其蒽 醌基 团在 多种 还原 酶及 Ｎ Ｄ Ａ Ｈ脱 氢酶 的作 用下 还原 为半醌 自由基 ， 后者பைடு நூலகம்氧作用产 生超 氧离子 （ ・ ， ・ Ｏ ） Ｏ 经歧 化酶 歧化生成 氧（ 和过氧化氢 （ ， 裂解产 生的羟 自 Ｏ） ＨＯ）ＨＯ 由基 （ Ｈ・） Ｏ 更 加 活泼 。这些 自由基 可 以引起 线粒 Ｏ 较 ・
二、 钙超载及能量代谢障碍 正常心肌 细胞 中 ｃ 大部分储存 于线粒体 、 浆网及肌 ａ 肌
抗肿瘤药的不良反应及药学监护(继教)
果和蔬菜，充分摄入液体；
缓泻剂或润肠药软化大便；
控制使用5-HT3
受体拮抗剂的次数；
必要时通过腹部CT了解肠道情况。
消化系统毒性
（四）黏 膜 炎
口腔护理
合理调整进食，避免刺激性食物。 加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。
消化系统毒性
（五）肝 毒 性
监测肝功能指标
化疗前查乙肝病毒定量 使用保肝药物
长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。
其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。
消化系统毒性
（四）黏 膜 炎
机制：影响增值活跃的黏膜组织
一般发生于化疗后5～7 天
以抗代谢与抗生素类药物多见
首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为
早期线索
易继发真菌感染
消化系统毒性
（五）肝 毒 性
肝脏损害的三种途径
更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 化疗期间头部降温会减少脱发
其他
肺毒性
神经系统毒性
总结
抗肿瘤药物常见的不良反应
局部反应
全身反应
临床药学监护要点
Thank you!
心脏毒性
注意监测患者心功能的变化。
注意化疗药物用量 联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10、维生
素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺等
泌尿系统毒性
以预防为主
监测肾功能指标
注意水化、碱化尿液
、使用解救药
环磷酰胺
顺铂
甲氨蝶呤
注意药物间的相互作用
皮肤毒性
脱 发
目前没有更好的处理脱发的方法
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
hERGIC50，孰好孰坏？
hERGIC50，孰好孰坏？作为投资⼈，我们在临床前新药项⽬中经常看到hERG的数据，不知道⼤家是怎么看待的？今天我们就掰开了揉碎了仔细来品品。
据⽂献统计[1]，抗肿瘤药物治疗的⼼脏毒性主要包括9⽅⾯：⼼功能不全与⼼⼒衰竭、冠⼼病、⼼脏瓣膜病、⼼律失常（尤其是QT间期延长）、⾼⾎压、⾎栓栓塞性疾病、周围⾎管病和卒中、肺动脉⾼压及⼼包并发症。
其中，QT间期延长的副作⽤已经成为威胁公众⽤药安全的重要问题，也是⽬前药监部门和新药研发公司⼴泛关注的药物⼼脏安全性问题。
第⼀部分：药物的⼼脏安全性数据⾸先，我们来看⼀张图，看过我们上期⽂章的读者，肯定会觉得好眼熟……没错，就是那张图，这是Kola于2004年发表的《Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates?》。
这篇⽂章统计了阿斯利康，BMS，诺华，辉瑞等欧美前10⼤的药企在1991年到2000间进⼊临床阶段的管线的开发情况。
其中，因安全性⽽导致药物研发失败的⽐重是Toxicology（21%）+Clinical safety(12%)=33% of all failures.再来看⼀张图，这是PB Watkins于2011年发表的《Drug Safety Sciences and the Bottleneck in Drug Development》。
这篇⽂章指出导致临床试验失败和已准药物撤市主要是与⼼⾎管系统和肝脏有关，其中最易导致撤市的⼼⾎管不良事件是可能致命的⼼律失常，即众所周知的尖端扭转性室性⼼动过速（TdP），现在可以通过在1期临床试验中监测⼼电图QT间期来识别。
在临床试验I-III期失败的79个药物中，⼼⾎管系统占⽐22%，肝毒性占⽐22%，中枢神经系统占⽐22%；在FDA批准后撤市的47个药物中，TdP占⽐33%，其他⼼⾎管系统占⽐12%，肝毒性占⽐32%。
再来看⼀张转⾃药渡的90年代后撤市的药物列表，其中好多药物都出⾃制药豪门，他们往往都具备顶尖的研发团队和充⾜的研发经费，但尽管如此，仍避免不了药物上市后再评价所带来的不可预计的数据和反馈。
乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点课件
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性
径引起心肌细胞钙超载【 ， ４ 进而通过 ｃ¨依赖的细 Ｊ ａ
胞损 伤途 径加重 心肌损 伤 ， 如使心 电活 动发生 改变 ，
３２ 超声 心动 图 ．
（） １ 常规超声心动图： 是临床诊断心力衰竭的常
用方法 ， 但其检查结果受超声 医师的经验影响较大 ， 并且只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时， 才
３ 心脏毒性 的监测
到氧分子问的传递 。蒽环－ 铁螯合物对心脏磷脂的
Байду номын сангаас
． 短 亲和力也很高 ， 当与心磷脂结合后会导致细胞器膜 ３ １ 心电 图 心 电 图改 变 的特点 是非特 异性 的 、 暂的、 可逆的， 具体表现前已述及 。因此它对蒽环类 功能的损伤而产生心脏毒性 Ｊ 。 １２ 钙超载 蒽环 类抗 肿 瘤 药 物 可 以通 过 多种 途 抗肿瘤药物心脏毒性的监测价值有限。 ．
一 般 是在 静脉 注 入该 药 物后
分 为急性 、 慢性 和迟 发性 。 ２ １ 急性 心脏毒 性 ．
１ 产生 机制 １１ 自由基损 伤学 说 ． 蒽 环类 抗 肿 瘤 药物 心 脏 毒 性 的产 生机制 目前 尚不 十分 明确 ， 般认 为与其 在 一 体 内形 成大量 自由基 有关 。蒽环 类药 物 中的葱醌基
认 为心 脏毒性 比其他 副 作 用更 危 险 。 因此 ， 蒽环 类 抗肿 瘤 药物 的心脏毒 性 限制 了其 在肿瘤 治疗 中的应
贾苍松
审校
性氧簇的产生 ， 同时线粒体渗透性改变 ， 释放细胞色
素 ｃ， 进心肌 细胞 凋亡 Ｌ 等等 。 促 ２ １３ 其它 可能 导致 心 脏 损 害 的机 制 硝基 化 作用 ． （ 产生 Ｏ Ｏ ， Ｎ ０一 引起 蛋 白质 损 伤 ） 抑 制 核 酸 、 白 ； 蛋 质 的形 成 ； 导致 铁代 谢失衡 ； 过多种 途径 引起心 肌 通
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展作者：齐洪涛张小涛来源：《青岛大学学报（医学版）》2021年第02期[摘要]现代治疗方案使癌症病人的生存率得到很大提高，但无论是传统的抗癌药物还是新的靶向抗癌药物都有很强的心血管毒性作用，可导致心律失常、心力衰竭、心包疾病、心肌纤维化、心肌病、冠心病、瓣膜病、高血压、血管痉挛和血栓性缺血等，甚至死亡。
近年来，抗癌药物心脏毒性的机制及防治研究取得快速发展，本文主要综述抗癌药物心脏毒性的临床表现、发生机制及防治研究的最新进展。
[关键词]心脏毒性;抗肿瘤药;综述[中图分类号]R979.1;R595.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）02-0309-05[ABSTRACT]Modern treatment strategies have greatly improved the survival rate of cancer patients， but both traditional antineoplastic agents and new targeted antineoplastic agents have the strong potential to induce cardiotoxicity， which can result in arrhythmias， heart failure，pericardial disease， myocardial fibrosis， cardiomyopathy， coronary artery disease， valvular heart di-sease， hypertension， vasospastic and thromboembolic ischemia， and even death. Recently， rapid development has been achieved for research on the mechanism， prevention， and treatment of cardiotoxicity， and this article reviews the latest advances in the clinical manifestation， mechanism， prevention， and treatment of cardiovascular toxicities.[KEY WORDS]cardiotoxicity; antineoplastic agents; review近幾年，由于抗癌药物研发的快速发展，肿瘤病人的预后得到显著改善，多种癌症的死亡率降低。
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Diagnosis of LQTs
▪ ECG findings: QTc, T-wave configurations
and TdP
▪ Clinical histories ▪ Family histories QTc > 430 ms in male; > 437 ms in female
QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs
药物诱发 Torsades de Pointes的发生率
Drugs Quinidine Cisapride Moxifloxacin Amiodarone
Incidence of TdP (%)
2.0 – 8.8
0.001
3 cases / ~ 7 million Rx’s
Acute: 7 published reports + 6 new cases*
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
+
+
+
++
-
-
紫杉醇，长春碱类
心律失常、高血压，CHF，缺血
+
？？
？？
-
-
环磷酰胺
神经体液的激活，二尖瓣反流
+
？？
？+
-
-
伊马替尼
心律失常, CHF, 血管性水肿
-
+
+
-
<>
<>
-
索拉菲尼 舒尼替尼 选择性雌激素受体调节剂 曲妥单抗
高血压，心律失常
-
-
-
高血压，心律失常
-
-
-
LDL/HDL调节, 血栓栓塞
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
• Cardiac: SCN5A (LQT 3)
2. Physiological
• Female gender • ↓HR • Transmural difference • Catercholamine stimulation
∆ ∆∆
∆∆
3. Acquired
• Heart failure • Post-MI “remodeled” myocytes • Hypertrophy • Hypoxia • Ischemia (amphiphiles) • Oxygen free radicals • ↑ CO2 levels • ↑ Intracellular [Ca2+]
细胞内外的 离子电流
细胞内
细胞外
Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75
药物安全性与心电生理
钠电流
钙电流
钾电流
MAP(Endo)
V1
Cha nel4
APD90 seconds
s ec onds
Chronic: = 0.7
*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 2007
19
基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高
TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. 2002;297:1333-6.
Src/Abl激酶抑制剂 达沙替尼 蛋白激酶C抑制剂 Enzastaurin
↓HERG K+、↑APD 未知
↑QTc ↑QTc
恶性室性心律失常的机制
1. 尖端扭转型室速（Torsade de
Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难
2. 单性形性室速: – 与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRS – I类抗心律失常药 (esp. IC) – SHD (ischemic, impaired cell
潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死
➢ 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血 症等增加药物危险性的因素
➢ 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 ➢ 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特
点、心率、共用药物, DNA样本等之间） ➢ 对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险
60
40
40
20
20
10
00
Cisapride (0.03 µM)
Quinidine (1 µM) Moxifloxacin (1 µM)
B. Incidence of VT
100
(6/6)
(7/7)
80
60
40
20
(0/7)
0
(1/6)
(5/11)
(0/8)
Modified from Wu, et al, JPET, 2006
75
22
引起药物致心律失常毒性增大的内在原因
IKs blockers (chromanol) (LQT1)
2.非心脏科用药： 抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺 胃肠动力药：西沙比利 抗过敏 药：特非那定、astemizole 三环类抗抑郁药：黛力新 抗精神病药：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齐拉西酮 泌尿科动力药：托特罗定，terodiline 抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱
QRS
mm Hg
20.339130 10.169565 0.000000 - 10.169565
↓IK:1.018270 0.000000 ↓IK: ↑APD ↑ QT间期 -1.018270
- 2.036540
Volts
1.12995
↓
INa 7.549125
↑QRS: 传导减慢 3.774562
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
•缺血/再灌注 •↓能量代谢 •↑直接毒性 •离子通道
•↑ROS
H/Lactate
抗肿瘤药物心脏毒性
主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）
心脏性猝死与基因多形性：Plant，et al: JCI. 2006
20
晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致
心律失常作用
L∆V MAAPPD90D((ms)ms)
Incidence fo TdP (%)
†
A. Increase in MAPD90
† 60
Drug alone ATX-II + Drug
QT间期预测心律失常
21
21
TdP发生率, %
索它洛尔 多菲力特 决奈达隆 可达龙 阿莫卡兰
80
60
40
20
0
55
55
110
70
QTc 间期延长程度, msec
Canine chronic AV node block model—Vos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135. Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.
药物类别
组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
药物 缩肽
↓HERG K+、
临床前期作用 ↑心肌酶，↑QT/QTc
↓HERG K+、
临床心脏效应
↑QTc（14ms） 、窦性停搏、 室速、6人猝死
↑QTc：剂量相关
LAQ824
↓HERG K+、
↑QTc，剂量相关，TdP（一例）
伏立诺他
未知
非特异性心电图改变
多靶点酪氨酸激酶 抑制剂
Volts
0.000000
- 3.774562 123.88212
The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium
表4. 药物对临床抗前期肿心脏瘤标记药物和物临床的心脏心的效电应 生理作用