蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
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蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
• 美国心脏学会（）推荐，对患者给予蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能，降低超过 10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如，动态监测等。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（）临床实践 指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监测， 对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至更长时 间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。
• ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。
• ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰20︰1，右 丙亚胺︰20︰1，右丙亚胺︰10︰1，右丙亚胺︰50︰1，右丙亚胺︰脂质体多柔比星=10 ︰1）。
• ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ， 快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。
• 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——、和β受体阻滞剂；③ 心脏保护剂。
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。
• 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（）临床实践 指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监测， 对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至更长时 间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。
• ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。
• ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰20︰1，右 丙亚胺︰20︰1，右丙亚胺︰10︰1，右丙亚胺︰50︰1，右丙亚胺︰脂质体多柔比星=10 ︰1）。
• ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ， 快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。
• 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——、和β受体阻滞剂；③ 心脏保护剂。
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。
• 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。
当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。
对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。
Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。
（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。
此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。
（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。
ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。
（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。
缺点是有创性。
六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。
近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。
蒽环类药物心脏毒性及防治进展
１ ． ３ 钙超 载及 代谢 学说
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
蒽环类药物的心脏毒性及防治进展_邵维维
sildenafil是一种具有磷酸二酯酶抑制作用的心脏保护 剂 ,它通过开放线粒体 K2ATP通道改善心肌局部缺血和再 灌注损伤 。动物实验证明 ,应用 Sildenafil与对照组相比能 够减少细胞凋亡及结合蛋白的破坏 ,抑制 Bcl22的表达 ,改 善左室功能及心电图 ST2T变化 。
参考文献
[ 1 ] Wolf MB , Baynes JW. The anti2cancer drug, doxorubicin, causes oxidant stress2induced endothelial dysfunction [ J ]. B iochim B io2
phys Acta, 2006, 1760: 267 - 271. [ 2 ] Panjrath GS, Patel V , Valdiviezo Ci, et al. Potentiation of doxorubi2
cin cardiotoxicity by iron loading in a rodent model[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 ( 25) : 2457 - 2464.
蒽环类化疗药物在临床已广泛应用了近 40年 ,是疗效 肯定的抗恶性肿瘤药物 ,该类药物的心脏毒性早已引起人 们关注 ,特别是近来 ,由于技术的改进 ,人们得以深入研究 蒽环类药物心脏毒性的临床表现 、发生机制及防治措施 。 现对诸方面进展综述如下 。
1 临床类型
111 急性或亚急性心脏毒性 多于用药过程中或治疗后 的几天出现 ,发生率约 11% ,主要包括心律失常 (如室上性 心动过速 、室性早搏 ) 、低血压及多种心电图异常 (如非特 异性的 ST2T改变 ,电轴左偏 、QRS波电压降低 , QT间期延 长 ) ,这些变化一般是可逆的 。急性左心衰 、心包炎 、心肌 炎也可出现 ,但极少见 。 112 慢性心脏毒性 主要表现为心肌病和充血性心力衰 竭 ,发生率为 117% ,病死率约 50%。其发生与蒽环类药物 累积剂量 、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的 抗肿瘤药物有关 。 113 迟发性心脏毒性 发生在治疗结束后 1年至几十年 , 表现为隐匿性左室功能障碍 、心力衰竭和心律失常 。患者 平时无心功能损害的症状 ,在感染 、手术 、妊娠等应激情况 下 ,心脏负担加重 ,诱发症状出现 。
参考文献
[ 1 ] Wolf MB , Baynes JW. The anti2cancer drug, doxorubicin, causes oxidant stress2induced endothelial dysfunction [ J ]. B iochim B io2
phys Acta, 2006, 1760: 267 - 271. [ 2 ] Panjrath GS, Patel V , Valdiviezo Ci, et al. Potentiation of doxorubi2
cin cardiotoxicity by iron loading in a rodent model[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 ( 25) : 2457 - 2464.
蒽环类化疗药物在临床已广泛应用了近 40年 ,是疗效 肯定的抗恶性肿瘤药物 ,该类药物的心脏毒性早已引起人 们关注 ,特别是近来 ,由于技术的改进 ,人们得以深入研究 蒽环类药物心脏毒性的临床表现 、发生机制及防治措施 。 现对诸方面进展综述如下 。
1 临床类型
111 急性或亚急性心脏毒性 多于用药过程中或治疗后 的几天出现 ,发生率约 11% ,主要包括心律失常 (如室上性 心动过速 、室性早搏 ) 、低血压及多种心电图异常 (如非特 异性的 ST2T改变 ,电轴左偏 、QRS波电压降低 , QT间期延 长 ) ,这些变化一般是可逆的 。急性左心衰 、心包炎 、心肌 炎也可出现 ,但极少见 。 112 慢性心脏毒性 主要表现为心肌病和充血性心力衰 竭 ,发生率为 117% ,病死率约 50%。其发生与蒽环类药物 累积剂量 、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的 抗肿瘤药物有关 。 113 迟发性心脏毒性 发生在治疗结束后 1年至几十年 , 表现为隐匿性左室功能障碍 、心力衰竭和心律失常 。患者 平时无心功能损害的症状 ,在感染 、手术 、妊娠等应激情况 下 ,心脏负担加重 ,诱发症状出现 。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
蒽环类药物心脏毒性及其中药防治
蒽环类药物包括阿霉 素、柔红霉 素 、去 甲氧柔 红霉素和米托 式 ，可 以防止铁离子逸 出 ，避免对 组织 和细胞 的损伤 。而 Ｐａｇｌｉａ
蒽醌等 ，是临床广泛应用的抗肿瘤药物 ，对于 临床 中发病率高但 等 报道 ，死于心脏毒性 的急性 白血病 患者尸解 时可发现 弥漫
有 望治 愈 的肿 瘤 ，如 急性 白血 病 、霍 奇 金 病 和非 霍 奇 金 淋 巴瘤 、乳 性含铁血黄素增多 ，且血清铁及铁 蛋 白浓度均有 升高，转铁蛋 白
甚 至 出现 心 绞 痛 、心 肌 炎 、心 包 炎 、心 肌梗 塞 。部 分 患 者 可 因化 疗 碍线粒体 电子传递链 ；影响肌动蛋白、肌钙蛋 白等表达 ，引起 细胞
药 物 的心 脏 损 伤 表 现 出 低 血 压 、高 血 压 及 脑 血 管 系 统 症 状 。 内的钙蓄积 ，这些也都可能与其 心肌毒性相关 。近年来有证据显
塞 ，均 有 不 同程 度 的心 脏 功 能 的 改变 。
引起线粒体 、微粒体脂质过氧化 ，心肌细胞超微结构改变 ，心脏毒
１ 临床 表 现
性 发 生 。
多数 蒽环 类 化 疗药 物 心 脏 毒 性 的症 状 主要 为 心 悸 、胸 闷 等 ， 另外 ，蒽环类药物还可能 干扰 心肌纤维膜钠 一钾泵作用 ，阻
出现 ，较 常 见 ，主 要 包 括 心 律 失 常 、低 血 压 及 多 种 心 电 图异 常 ，心 ３ 危 险 因素 电图上表现为 Ｊ：①非特异性 ｓＴ—Ｔ改 变 、ＱＲＳ低 电压 、ＱＴ间期 ３．１ 直接 因素 在蒽环类药物心脏毒性 的危 险因素中 ，累积剂量
延长 ；②心律失 常，常 以窦性心动过速最常见 ，也有各种室上性 、 被 认 为是 最重 要 的影 响 因 素 。 近 年 来 有 研 究 表 明 ，剂 量 累 积 交界性、室性心律失常的报道 ；③各型房室和束支传导阻滞 ，极少 是心脏毒 副反应发生的独立高危 因素。随着累积剂量 的不断增 数 患 者可 猝 死 。这些 变 化 一 般 是 可逆 的 。有 报道 称 ，急性 毒 性 反 加 ，发生心力衰竭 的可能性也逐 渐增力Ⅱ．，但 并不存在一个 明确 的
一例蒽环类药物心脏毒性的用药分析
８ ２ ８ ６ ；ｅ ａ ：ｌ ｕ＠ １ ６ ｃｍ ９ ６ ５ ６ －ｍ ｉ 复正 常 。
３ 分析讨论
３ ． １心脏 毒性 反 应分析 蒽环 类抗 肿瘤 药物 引起的 心 脏毒 性 主要 表现 为 三种 情 况 ：急性 或 亚急 性心 脏 毒
蒽 环类 药 物激 活 肌 浆 网上 的Ｃ 道 ，使 肌浆 网释 能 出现 的临床表现 ，如心慌 、气短 、胸 闷、心律 失常 ａ通
等 ，且心肌酶检 测及心 电图、超 声心动 图检 查应为治
疗前后的 常规 检测项 目；③应用心肌保护 剂 ，右丙亚
②氧 化应 激产 物 的形 成 ， 自由基和超 氧 化物 的形 成 胺为双 内酰 亚胺类化合物 ，是一种强 力的细胞 内交联 以及 脂 质过 氧化 反 应可导 致 细 胞膜 的完 整性 遭 到破 剂 ，能络 合与葸环 类药物结合 的铁 ，去除蒽环—铁 鳌 坏 ，引起 组织 损 伤 ；③铁 离 子代 谢 紊乱 ，有研 究 合物 中的三价铁离 子 ，减轻脂 质过 氧化物产生 的心脏 发 现 ，铁调 节 蛋 白一铁 效 应元 件结 合 的改 变 ，也 可 毒性【 ５ Ｊ ．促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性
ｓ ｍｍａ ｉ ｅ ｈ ｃ ａ ｉ ｍ，ｒｓ ａ ｔ ｒ ，ｍｏ ｉ ｒｎ ｎ ｒ ｖ ｎ ｉ ｎ ｏ ｎ ｈ ａ ｙ ｌ ｅ ｉ ｄ ｃ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ｙ ｕ ｒｚ ｄ ｔ ｅ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｉｋ ｆ ｃｏ ｓ ｎ ｔ ｉ ｇ ａ ｄ ｐ ｅ ｅ ｔｏ ｆａ ｔ ｒ ｃ ｃ ｉ ｎ ｕ ｅ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｂ ｏ ｎ ｙ ａ ａｙｓｓｏ ｐ ｔ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｎ ｍｐ ｏ ａ ｗｈ ａ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｆ ｒ ｈ ｄ ｃ ｔｏ ． ｎ ｌ ｉ ｆ ａ ｉ ｔ ａ ｅ ｗｉ ｍ ｌ ａ ｔｌ ｈ ｇ ｙ ｈ ｍ ｏ ｈ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ａ ｅ ｅ ｍｅ ｉａ ｉ ｎ ｙ ｔ ｔ
３ 分析讨论
３ ． １心脏 毒性 反 应分析 蒽环 类抗 肿瘤 药物 引起的 心 脏毒 性 主要 表现 为 三种 情 况 ：急性 或 亚急 性心 脏 毒
蒽 环类 药 物激 活 肌 浆 网上 的Ｃ 道 ，使 肌浆 网释 能 出现 的临床表现 ，如心慌 、气短 、胸 闷、心律 失常 ａ通
等 ，且心肌酶检 测及心 电图、超 声心动 图检 查应为治
疗前后的 常规 检测项 目；③应用心肌保护 剂 ，右丙亚
②氧 化应 激产 物 的形 成 ， 自由基和超 氧 化物 的形 成 胺为双 内酰 亚胺类化合物 ，是一种强 力的细胞 内交联 以及 脂 质过 氧化 反 应可导 致 细 胞膜 的完 整性 遭 到破 剂 ，能络 合与葸环 类药物结合 的铁 ，去除蒽环—铁 鳌 坏 ，引起 组织 损 伤 ；③铁 离 子代 谢 紊乱 ，有研 究 合物 中的三价铁离 子 ，减轻脂 质过 氧化物产生 的心脏 发 现 ，铁调 节 蛋 白一铁 效 应元 件结 合 的改 变 ，也 可 毒性【 ５ Ｊ ．促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性
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蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版) 中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会1 前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。
蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。
蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。
针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO 等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。
临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。
为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。
2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性(图1)。
多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。
在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。
蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关(表1、表2)。
常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。
蒽环类药物心脏毒急慢迟给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常米托蒽醌(MIT) l60 mg/m2(用过ADM等药物，< 120 mg/m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率(％)Von Hoff DD Swain SM400 mg/m2 3 5 550 mg/m27 26 700 mg/m218 48表3 蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素 1 450 mg/m2表阿霉素0.5 900 mg/m2柔红霉素0.5 935 mg/m2去甲氧柔红霉素 2 225 mg/m2米托蒽醌 2.2 200 mg/m23 蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。
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蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
• 蒽环类药物心脏毒性诊疗主要包括以下方面。 • ①通过心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）及心内膜心肌活检评分（EMB） 进行诊断判定，EMB是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最为敏感、最特异 的方法； • ②进行必要监测与检查，如超声心动图、肌钙蛋白、心电图、心内膜心肌 活检等； • ③预防或减少蒽环类药物心脏毒性事件的发生以及对其进行治疗。
蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 当前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物包括柔红霉 素、去甲氧柔红霉素、盐酸多柔比星、表柔比星、阿柔 比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂质体多柔比星、脂 质体柔红霉素、脂质体去甲氧柔红霉素。
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤（急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌等）的基石类药物。 • 首先，在复发转移性乳腺癌化疗中，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会及美国国立综合癌症网 络（NCCN）指南均肯定了蒽环类药物的地位和作用，推荐的化疗药物如下。①蒽环类②紫杉 类③抗代谢药④非紫杉醇类微血管形成抑制剂。 • 其次，蒽环类药物在血液恶性肿瘤治疗中也彰显了其基石地位。①非霍奇金淋巴瘤②霍奇金 淋巴瘤③急性髓细胞白血病④急性淋巴细胞白血病。
• 迟发性心脏毒性
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量相关，因此限 制其累计剂量可以降低心脏毒性的发生率。蒽环类药物的最大累 计剂量见表1，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 多柔比星累计剂量与心衰发生的关系见表2，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物间剂量换算见表3
• ③使用脂质体蒽环类药物。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，ESMO临床实践指南指出，为减 少心脏毒性，应考虑并计划在所有心脏毒性高危患者中使用脂质体多柔比星和使 用合适的心脏保护药物［如右丙亚胺、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）］。 • 关于心脏保护药物的8个随机对照研究发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环类药物所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺可有效预防蒽环类药物 心脏毒性且不影响其疗效。2008-2014年，右丙亚胺进入《中国蒽环类药物心脏 毒性防治指南》。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 右丙亚胺的使用方法及注意事项如下。 • ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。 • ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰ADM=20︰ 1，右丙亚胺︰DNR=20︰1，右丙亚胺︰EPI=10︰1，右丙亚胺︰MIT=50︰1，右丙亚胺 ︰脂质体多柔比星=10︰1）。 • ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ML，快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 • 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——ACEI、ARB和Β受体阻滞 剂；③心脏保护剂。
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蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
• 减少蒽环类药物心脏毒性的措施如下：
• ①限制蒽环类药物累计剂量； • ②改变给药方法；
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性病理学改变如下。①光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，局 部～广泛的心肌细胞肌浆网扩张。②电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒 体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂，心肌细胞空泡化。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性常用的监测方法包括LVEF和左室缩短轴分数（FS），可区分 危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者 也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的监测并不敏 感。PRO-BNP（脑纳肽）测定对无症状心衰的检测有重大意义。 • 应用蒽环类药物化疗患者的生物标志物心肌肌钙蛋白（CTN）T/TNI水平显著增高， 且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，CTNT/TNI即可监测到多 柔比星等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
• 早期监测并提前预防蒽环类药物心脏毒性需要清楚地了解其相关Байду номын сангаас脏毒性的分类、特点、作 用机理及如何监测和预防，从而使患者有更好的获益。
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 急性心脏毒性 在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱 和心律失常，极少数表现急性左心衰。 • 慢性心脏毒性 致心衰。 在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导 在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物心脏毒性具有以下特点。 • ①蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量呈 正相关； • ②低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性；
• ③蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可 能出现。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物治疗后的前几年中，超过50%的患者发生心脏后负 荷增加或收缩能力下降。
蒽环类药物心脏毒性的诊断
• 药物心脏毒性是指具有下面的1项或多项。 • ①左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运 动明显降低； • ②充血性心衰（CHF）相关的症状； • ③CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有； • ④LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF 降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
• 蒽环类药物心脏毒性的机理较复杂，尚未完全明确。 • 有研究认为可能是自由基攻击，导致细胞线粒体损伤，使得ATP、GTP生成减少， 干扰钙离子的转运，膜结构的改变，酶活性的改变等。 • 也有研究显示，蒽环类药物诱导的心脏毒性主要的作用机制是形成含蒽环类药物 -三价铁复合物的自由基。心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来 源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源，且心脏比其 他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物 酶），其抗氧化作用较弱，因而更易产生心脏毒性。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床 实践指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监 测，对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至 更长时间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。 • 美国心脏学会（AHA）推荐，对患者给予蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能，LVEF降 低超过10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如，动态监测CTN等。
• 大多数患者在蒽环类给药后很快发生心脏损害，而且随着时间 的延长损害越明显，呈进展性与不可逆性。
• 并且，蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也 可能引起心脏毒性，可能是因为个体差异，患者体内代谢蒽环 类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。
蒽环类药物心脏毒性的发生机 理
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。 • 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。 • 应客观认识蒽环类药物化疗的利与弊，预防心脏毒性。治疗前应充分评估治疗的获益及 潜在风险，全面了解患者的器官功能、肿瘤情况，了解药物的作用机制、代谢及相互作 用、毒副反应，并与患者充分沟通，从而权衡利弊，尽量降低心衰的风险。治疗期间及 治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环类心脏毒性。