神经生物学综述

神经生物学综述
神经损伤后再生的研究进展
神经损伤较为常见，牵拉、压迫、缺血等均能造成神经损伤。

目前临床上常用的治疗方法有神经松解术及神经吻合术等，其目的都在于促进神经再生从而恢复功能。

传统观点认为，神经再生仅发生于哺乳动物胚胎期及出生后早期，成年神经不可再生。

但是近年研究表明，成年啮齿类和灵长类海马、嗅球等部位可产生新的神经元，神经再生持续于其整个成年期，此为神经系统损伤及其疾病治疗提供了新的思路。

成年神经再生受多种内源性和外源性因素调节，这些机制动态地影响神经再生的不同阶段。

以下是近年来对神经再生影响因素的部分研究。

1.神经营养因子
神经营养因子（neurotrophin, NT）是一类由神经所支配的组织和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子，参与神经元存活、增殖、分化和突触功能等，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素- 3 (NT-3)，以及神经营养性细胞因子如睫状节神经营养因子和IL-6等。

神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。

近来年的研究发现有些NT 由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对突触后神经元的形态和功能完整性起支持作用。

大多数神经营养因子都对神经的生长、再生有一定的作用。

神经营养因子(NTF)能够促进损伤部位附近的轴突发芽和再生，但再生轴突虽可通过灰质，却不能通过白质区，这在运动束和感觉束中均得到证实。

有实验显示，联合应用Nogo抗体IN-1，能实现长距离轴突再生。

在髓磷脂开始退变以前，NTF能够促进轴突再生(可通过灰质)和诱导多种生长相关基因的表达。

因此，NTF与其他中和轴突生长抑制物的方法联合应用，会更好地发挥其对损伤神经的存活和支持作用。

研究发现，BDNF敲除的转基因小鼠神经再生能力降低，BDNF也可介导其他因素调节海马神经再生，如丰富环境和饮食限制可上调BDNF表达，促进海马神经再生；缺乏NT-3表达的大鼠海马区细胞分化能力下降，缺乏NT-4表达的大鼠无海马神经再生；在成年鼠脑内直接注入CNTF可增加颗粒下层(SGZ)细胞增殖，而连续在其侧脑室注入NGF则对SGZ细胞增殖无影响。

2．应激
应激是有机体在生理或心理上受到威胁时，引起机体与刺激直接相关的特异性变化外，还引起一系列与刺激性质无关的非特异性适应反应。

可见于人类及其他高等脊椎动物。

应激反应时肾上腺素、去甲肾上腺素浓度的迅速升高，儿茶酚胺分泌增加，引起一系列的心血管反应，胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加。

应激能抑制成年海马神经再生，动物种系研究证明，应激可降低细胞增殖和存活，但与应激持续时间无关。

大量有关应激潜在机制的研究表明：①肾上腺激素在应激过程中起重要作用，切除大鼠肾上腺可降低其类固醇激素水平，增强神经再生，而外源性给予皮质类固醇可降低其神经再生；②应激可增加海马谷氨酸释放，抑制细胞增殖；
③应激可降低海马BDNF、NcF和N1m表达，慢性应激可降低海马血管内皮生长因子(VEGF)和2型VEGF受体表达，上述神经营养因子下调可抑制神经再生。

应激所引起的机体激素水平及格方面变化可以一直神经再生。

3.炎症反应相关因素
机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应答，以局部血管为中心，典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍，可参与清除异物和修补组织等。

神经的损伤会引起损伤位点及相应神经元胞体周围的炎症反应，这些炎症反应直接或间接影响轴突再生。

外周神经的损伤，会引起损伤位点粒细胞聚集，它们和Schwann细胞以及巨噬细胞一起清除神经周围的髓鞘碎片，同时还会引起细胞周围炎症细胞的增生，而这些细胞会很快被激活，直接和胞体发生联系，并与游弋在损伤神经组织的T细胞相互作用。

这些作用虽然对轴突的再生影响不大，但却是
神经元损伤后存活的关键。

敲除IL-6基因，可显著减轻轴突横断的运动神经元周围的炎性反应，但会使轴突再生减弱，研究表明，它和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素一起促进神经损伤后轴突的再生。

在中枢神经系统，神经细胞周围的炎症反应可增强轴突的再生。

晶状体损伤后，进入内眼的巨噬细胞可促进视网膜神经节细胞的轴突向视神经内再生。

而通过各种办法，干扰巨噬细胞向损伤的外周神经聚集，对轴突的再生影响很小，甚至没有影响。

所以炎症反应对于中枢神经系统神经细胞再生的作用强于外周神经系统。

4.细胞移植对神经再生的影响
神经干细胞(nelwe stem ceils，NSCs)在其周围环境发生改变时，它的增殖能力将被激活。

表皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因、白细胞介素等对神经干细胞的增殖具有支持作用。

有研究认为NSCs是用于脊髓中枢损伤理想替代移植物。

Johansson等将神经干细胞移植至损伤创面，神经干细胞有向神经元转化的趋势。

放射状胶质细胞(radial glial cells，RGCs)是在胚胎发育中枢神经系统发现的神经干细胞。

Hasegawa等从鼠神经球分离出克隆RGCs，其可使轴突生长抑制因子积聚减少，神经丝数量增多，与损伤部位形成细胞内桥接结构，抑制继发损害发生，具有神经保护作用。

胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESCs)可与宿主神经组织建立功能性突触联系，在中枢神经系统内形成轴突的髓鞘。

将原代培养的ESCs体外诱导分化，移植到脊髓损伤处，可在受损脊髓部位形成突触样结构，在一定程度上分化为少突胶质细胞，有助于形成轴突髓鞘，促进脊髓功能改善，可减少空洞面积。

雪旺细胞(Schwann cells，SCs)是周围神经系统的重要组成部分，移植雪旺细胞可限制损伤诱导的组织损失，促进轴突再生和髓鞘化。

SCs可分泌成纤维细胞生长因子，合成神经细胞粘附分子、NGF、BDNF、睫状神经营养因子等。

将已分化的雪旺细胞悬液植入脊髓缺损区域，发现神经细丝和酪氨酸羟化酶免疫反应性神经纤维有显著增生反应，可促进全横断损伤轴突再生和功能恢复。

嗅神经鞘细胞具有终身分裂、再生特点，在自身膜上可表达出与
细胞粘附和轴突生长相关的分子。

嗅觉神经胶质细胞可使轴突生长进入损伤微环境，再生纤维量增多，形成有效突触连接及髓鞘包裹，促进脊髓损伤神经元的存活。

基因修饰的纤维原细胞可向脊髓损伤部位分泌BDNF及NT-3等神经营养因子，为宿主轴突生长提供较好微环境，显著减少受损神经束的退变变性，引导下行脊髓束生长，顺行失踪示受损前庭脊髓束可生长进入上述移植物中。

众多研究显示上述细胞可做为脊髓损伤自体同源或异体同源移植的细胞源。

5.周围神经趋化性再生
神经趋化性再生理论认为，神经损伤后再生的轴突能识别远端神经，并选择性地朝向相应的靶器官生长。

周围神经趋化性再生受到多种因素的影响，包括神经断端间距以及远端神经体积大小、营养支持、神经结构等。

神经损伤后，远侧神经及靶器官能对近侧再生轴突产生营养和趋化作用，但神经断端的间距有限。

神经断端间距过大，弥散的神经营养因子和趋化因子无法达到有效浓度；若间距过小，再生轴突无需通过趋化作用就可长入远侧神经内膜管。

Lundborg等发现将大鼠坐骨神经的两个断端相距6～10 mm时，神经趋化作用很明显；超过10mm时，近端生长则受到影响。

Politis等在研究大鼠胫一腓神经趋化性再生时选用了4～5 mm的距离，当距离在6-5mm时则不出现趋化性生长。

由此可见，神经断端间距可直接影响神经趋化作用的发生，从而影响神经的再生。

受损神经远端会发生一系列变化，包括轴突及其髓鞘的清除、雪旺细胞的增殖和Waller变性等。

增殖的未分化雪旺细胞在基底膜管内形成Bungner带，并产生多种神经营养因子，这些分子能促进神经趋化性再生。

神经远端变性后，基底膜管得以保留，对轴突的再生也起着支架和引导作用。

大鼠胫一腓神经Y形管再生实验和大鼠尺神经一正中神经Y形管再生实验均发现，神经趋化性再生的轴突数目受远端神经体积的影响，
即远端神经粗大，则再生轴突数目多，且两侧再生轴突数目之比与两侧正常神经轴突数目之比具有相关性。

神经趋化性再生目前已得到学术界认同，但其确切机制仍未明确。

可能的几种机制为：○1由远端神经细胞分泌的神经营养因子与细胞外基质蛋白的相互作用对神经定向生长起调节作用；○2轴突表面存在的识别分子是轴突定向再生的基础；○3周围神经趋化性再生具有表型特异性，即运动神经元与感觉神经元的雪旺细胞具有不同的表型(有髓型、无髓型等)，其分泌的神经营养因子不全相同，故对神经元定向生长起着不同的调节作用；○4轴突生长方向可随远端神经营养因子浓度的变化而表现出可调节性。

其中几种因素可以联合作用。

周围神经趋化性再生机制仍需进一步研究，希望能够为临床应用提供理论依据。

神经损伤反应包括多种神经、免疫因素，在进行损伤后的修复时应重视神经保护、神经存活、损伤轴突的再髓鞘化和突触再连接等诸多问题。

总之，通过综合治疗以减少神经损伤后继发性损伤并促进神经再生，实现满意的功能恢复，仍需要不懈的努力。