Ezetimibe
依折麦布辛伐他汀片说明书(中文)
核准日期：2009年4月15日修改日期：2011年5月25日依折麦布辛伐他汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：依折麦布辛伐他汀片商品名称：葆至能®/VYTORIN®英文名称：Ezetimibe and Simvastatin Tablets汉语拼音：yizhemaibu xinfatating pian【成份】本品为复方制剂，其组份为：VYTORIN 10/10 依折麦布10 mg和辛伐他汀10 mgVYTORIN 10/20依折麦布10 mg和辛伐他汀20 mgVYTORIN 10/40依折麦布10 mg和辛伐他汀40 mg【性状】白色至类白色胶囊形压片，双面凸形，并依规格不同有刻痕VYTORIN 10/10: 311，VYTORIN 10/20 : 312，VYTORIN 10/40: 313【适应症】原发性高胆固醇血症本品适用于原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。
本品可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B （Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）本品适用于降低HoFH 患者的TC和LDL-C水平。
本品可作为其他降脂治疗（例如LDL 血浆分离置换法）的辅助疗法；或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
【规格】VYTORIN(10/10), 每片含10mg依折麦布及10mg辛伐他汀VYTORIN(10/20), 每片含10mg依折麦布及20mg辛伐他汀VYTORIN(10/40), 每片含10mg依折麦布及40mg辛伐他汀【用法用量】剂量和用法患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。
按照患者的基线LDL-C 水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。
依替米贝(依折麦布)原料药的合成文献检索报告
报告目录
1
依替米贝(依折麦布)简介
2使用的检索工具来自3合成检索报告
一、依替米贝(依折麦布)简介
依替米贝也就是依折麦布，它是一类通过抑制胆 固醇在肠道中的吸收来治疗高胆固醇血症的新药。虽 然肠道中胆固醇一部分来源于饮食，但是大部分的胆 固醇在肠道的吸收是来自肝脏和分泌到肠道中的胆汁 单用依替米贝（依折麦布）能降低15-18％LDL-C（低 密度脂蛋白胆固醇），添加依替米贝（依折麦布）到 他汀类药物的起始剂量所产生的胆固醇的降低水平相 当于使用八倍高的他汀类药物的剂量。依替米贝一直 是大多数生物和医学文献报道中的主题。
三、合成检索报告
依替米贝合成化学反应式（二）
三、合成检索报告
依替米贝合成反应式（二）检索的文献
① Patent; Kangwon National University, University Industry Cooperation Foundation; Lee, Phil Ho; Lee, Koo Yeon; Baek, Yonghyeon; Um, Kyusik; Kim, Byeong Su; (32 pag.); US2019/256479; (2019); (A1) English ② Patent; Anhui Meinuohua Medicinal Chemistry Co; Zou, Qinghua; Shi, Jianxiang; Xiong, Shiwu; (6 pag.); CN105503686; (2016); (A) Chinese ③ Patent; Suzhou Puluoda Biological Science and Technology Co., Ltd.; Luo, Ruixue; (14 pag.); CN106397292; (2017); (A) Chinese ④ Patent; Tokuyama Corporation; Shimizu, Tomohiro; Tanaka, Kenji; (9 pag.); JP2016/145173; (2016); (A) Japanese ⑤ Patent; Henan Normal University; Hao Erjun; Li Gongxin; Wang Shaoling; Zhang Qing; Huang Jiayi; Hao Zongjing; Fu Dandan; Liu Yuxia; Guo Haiming; Shao Wenzhi; (7 pag.); CN107793339; (2018); (A) Chinese ⑥ Patent; Tokuyama Corporation; Shimizu, Tomohiro; Tanaka, Kenji; (12 pag.); JP2016/169170; (2016); (A) Japanese
依折麦布片说明书 - 默沙东中国官方网站
代谢和营养方面异常： 不常见的：食欲不振。
血管异常： 不常见的：潮热；高血压。
全身性异常和用药部位异常： 常见的：疲倦。 不常见的：胸部疼痛；全身疼痛。
与他汀类联合应用： 各类检查：
常见的：ALT 升高、AST 升高。 神经系统异常：
常见的：头痛 不常见的：感觉异常 消化系统异常： 不常见的：口干；胃炎。 皮肤和皮下组织异常： 不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。 肌肉骨骼和结缔组织方面的异常： 常见的：肌痛。
4
免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。 肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。 精神异常：抑郁。 【禁忌】 对本品任何成份过敏者。 活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者 所有 HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药 于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（见孕妇及哺乳期妇 女用药）。 【注意事项】 当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。 肝酶作用 在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高（≥正常值上限 3 倍）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说 明书。 骨骼肌 在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），本品引起肌病与横纹肌溶 解症未增加。而肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品引起 CPK 大于正常值上限 10 倍的发生率为 0.2%，安慰剂发生率为 0.1%，本品与他汀类药物联用发 生率为 0.1%，单独使用他汀类药物发生率为 0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症 的病例（肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症的病人服用 本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解症危险性的相关药物 合用时，则很少报告横纹肌溶解症的病例。所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的 危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如果被患者诊断为或疑似肌病 时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶 （CPK）水平>10ULN 时表明发生肌病。 肝功能不全 鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应 用本品（见【药代动力学】）。 贝特类
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案依折麦布,英文名Ezetimibe,化学名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,属于单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂,一般与他汀类联用,用于高血脂症的治疗。
吉林博大伟业制药根据市场发展需要本着制药惠民的宗旨,开展了依折麦布仿制药的研发生产工作,本文着重介绍了依折麦布原料药生产工艺中杂质研究及控制。
纵观国内外文献报道的多种依折麦布合成路线,都存在一些缺点,我们根据现有文献方法,结合自身实验及生产条件,并规避了某些专利限制,设计出了一条合理的工艺合成路线。
由于依折麦布原料药在国内外药典均未有记载,所以我们根据国家进出口药品注册标准及相关文献报道,制订了企业内部依折麦布有关物质检测方法,可准确测定依折麦布有机杂质。
对本公司生产的连续十批依折麦布样品进行检测,初步了依折麦布原料药中杂质的概况。
确定依折麦布原料药中存在6种主要杂质,含量均大于0.10%的规定杂质限量,且都源于生产工序中。
利用闪式柱、半制备薄层板、半制备HPLC仪对这6种杂质分别进行分离与富集,得到含量较高的杂质提取品。
通过多种检测手段初步确定杂质结构,根据已有结构式对6种杂质进行合成制备,并通过与提取品进行熔点、NMR、MS等检测结果的对比确认杂质结构。
确定了 6种杂质分别为依折麦布开环杂质、脱氟杂质、碱化杂质、依折酮杂质、中间体YZ-7残留杂质和脱醇杂质,进而通过杂质产生机理研究及验证实验确定了这6种杂质产生的机理,发现6种杂质均来自最后两步的脱硅烷保护和脱苄基保护生产工艺中。
因此,我们对生产中最后两步工艺进行了优化。
根据依折麦布有机杂质的分析结果通过单因素实验和多因素正交实验对生产流程中各因素条件进行摸索调整。
通过与原工艺条件产品中杂质含量进行对比,发现工艺优化后依折麦布原料药产率稳定,主要杂质含量显著降低,也没有新杂质产生,提高了该产品的质量。
依泽替米贝基本信息
药代动力学
• 吸收：口服后，依泽替米贝被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的 吸收： 酚化葡萄糖苷酸（依泽替米贝-葡萄糖苷酸）。依泽替米贝－葡萄糖苷 酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度，而依泽替米贝则 在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依泽替米贝不溶于注射用水性 介质中，故无法测得其绝对生物利用度。 10mg依泽替米贝片同食物 （高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以 与食物一起或分开服用。 • 分布：依泽替米贝及依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率 分布： 分别为99.7%及88～92%。 • 代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排 代谢： 出。在所有研究过的种属中，有极小量依泽替米贝进行氧化代谢。依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍 生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显 肠肝循环。 • 清除：受试者口服14C 依泽替米贝(20μmg)后，总依泽替米贝约占血浆 清除： 总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收 服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。
新型的选择性胆固醇近15年来的一大 创新，它是世界首个 首个选择性 首个 肠道胆固醇吸收抑制剂。 • 由默克 默克公司研制，它主要作 默克 用于外源性 外源性胆固醇代谢途径 外源性 选择性抑制食物以及胆汁中 的胆固醇在小肠的吸收;而他 汀类药物则作用于肝脏内源 性胆固醇合成途径。
• 治疗特点：由于其减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和 治疗特点： 吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固 醇向肝脏的转运。口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠 道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一 步阻止胆固醇的吸收。而且几乎不通过细胞色素P450酶代 谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。 • 药物联用：多项研究结果证实，与最低剂量他汀类药物联 药物联用： 用时降低LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类 药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。其与辛伐他汀 组成的复方制剂—VYTORIN（葆至能），已于2004年7月23 日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯 他汀治疗不能控制高脂血症患者。
依折麦布片(益适纯)的说明书
依折麦布片(益适纯)的说明书心脑血管疾病是老年病当中最常见的一种了，人体预防的再到位，也很难预防到血管当中，心脏和血管一旦出现问题，人的生命就很危险了。
像心脑血管这种会致命的疾病一旦发现就要马上治疗，延误的话后果不堪设想。
目前，治疗心脑血管的药物中，依折麦布片(益适纯)是效果非常不错的，下边我们就来了解下它的功效。
【药品名称】通用名称：依折麦布片商品名称：依折麦布片(益适纯)英文名称：Ezetimibe Tablets拼音全码：YiZheMaiBuPian(YiShiChun)【主要成份】化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇【规格型号】10mg*5s【用法用量】患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天1次，每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。
本品可在1天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
老年患者不需要调整剂量。
年龄大于等于10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。
不推荐小于10岁儿童应用本品。
轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)(见药代动力学)。
肾功能受损患者不需要调整剂量。
与胆酸螯合剂合用：应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【不良反应】为期8-14周的临床研究中，3366位患者每天单独或与他汀类联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
一甲基澳瑞他汀 e 化学结构-概述说明以及解释
一甲基澳瑞他汀e 化学结构-概述说明以及解释1. 引言1.1 概述一甲基澳瑞他汀（Simvastatin）是一种广泛应用于临床治疗高胆固醇血症和心血管疾病的药物。
它属于被称为他汀类药物的一员，是一种竞争性抑制HMG-CoA还原酶的药物，通过降低胆固醇的合成来达到降低血浆胆固醇的效果。
随着现代生活方式的改变和不良饮食习惯的普遍存在，高胆固醇血症在全球范围内变得越来越普遍。
该疾病不仅与心血管疾病的发展密切相关，还可能导致其他严重的健康问题，如动脉粥样硬化和心肌梗死等。
一甲基澳瑞他汀由黄曲霉属真菌产生，即通过天然发酵法生产得到。
然而，为了提高其药代动力学性质和治疗效果，科学家们通过改进和优化合成方法，合成了合成一甲基澳瑞他汀。
现在，一甲基澳瑞他汀已经成为一种被广泛研究和临床使用的药物。
在本篇文章中，我们将介绍一甲基澳瑞他汀的化学结构、合成方法、性质与用途等方面的内容。
通过深入了解一甲基澳瑞他汀，我们可以更好地理解它在治疗高胆固醇血症和心血管疾病方面的作用机制，并有望对该药物的未来发展提供一定的启示。
在接下来的章节中，我们将详细介绍一甲基澳瑞他汀的化学结构、合成方法以及它在临床上的广泛用途。
最后，我们将总结这篇文章的主要观点，并对一甲基澳瑞他汀的未来进行展望。
通过本文的阅读，读者将能够全面了解一甲基澳瑞他汀，为今后的相关研究和临床实践提供有益的指导与参考。
文章结构部分的内容如下：1.2 文章结构本文主要包含以下几个部分：引言、正文和结论。
引言部分通过概述一甲基澳瑞他汀的化学结构和合成方法，介绍背景知识和研究意义。
此外，本部分还会明确文章的目的，即对一甲基澳瑞他汀进行全面的分析和探讨。
正文部分将围绕一甲基澳瑞他汀展开讨论。
首先，我们将介绍一甲基澳瑞他汀的化学结构，包括其分子式、分子量等信息，并通过图表等形式直观地展示其结构。
其次，我们将详细介绍一甲基澳瑞他汀的合成方法，包括起始原料的选择、反应步骤和条件等。
依折麦布辛伐他汀片-详细说明书与重点
依折麦布辛伐他汀片英文名：Ezetimibe and Simvastatin Tablets汉语拼音：Yi Zhe Mai Bu Xin Fa T a Ting Pian【成份】本品为复方制剂，其组份为：VYTORIN 10/20 依折麦布10 mg 和辛伐他汀20 mg【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】原发性高胆固醇血症：本品适用于原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。
本品可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B （Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：本品适用于降低HoFH 患者的TC 和LDL-C 水平。
本品可作为其他降脂治疗（例如LDL血浆分离置换法）的辅助疗法；或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH 患者的TC 和LDL-C 水平。
【规格】VYTORIN(10/20)，每片含10mg 依折麦布及20mg 辛伐他汀【用法用量】剂量和用法：患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。
按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。
本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。
本品剂量范围为每日10/10mg至每日10/80mg。
一般推荐的起始剂量为每日10/20mg。
对于不要求积极降低LDL-C的患者，起始剂量可为每日10/10mg。
对于需要大幅度降低LDL-C（大于55%）的患者，起始剂量可为每日10/40mg。
一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。
对接受其他伴随治疗或肾功能受损的患者的推荐剂量如下。
纯合子家族性高胆固醇血症的剂量：纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日10/40mg或10/80mg，晚上服用。
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Ezetimibe（依折麦布）2011140410 罗杰斯一、简介冠状动脉粥样硬化疾病仍然是导致死亡、全球范围内发病以及大量医疗资源消耗的主要原因，特别是在发达国家。
2002年在美国心脑血管疾病夺去了90万人的生命。
世界卫生组织（WHO）估计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，尤其是心脏病发作和中风。
2005年心血管疾病造成的直接和间接费用预计高达3930亿。
有许多导致心血管疾病的危险因素，血脂异常是其中最普遍的，而且使其本身渗入到生活方式和药物干预之中。
在过去几十年开展的几个大型临床研究已表明，心血管疾病的总体死亡率是可以通过积极的药物干预和危险因素的控制显著降低的。
饮食咨询、锻炼、以及采用药物治疗以降低低密度脂蛋白（LDL）水平，可显著减少冠状动脉疾病持续发展的危险。
虽然他汀类药物已经占据了药物治疗市场，最近国家胆固醇教育计划推荐改变靶标LDL水平，以及一个希望限制他汀类药物剂量的要求都强调需要更为有效的治疗方法。
依折麦布是一类通过抑制胆固醇在肠道中的吸收来治疗高胆固醇血症的新药。
虽然肠道中胆固醇一部分来源于饮食，但是大部分的胆固醇在肠道的吸收是来自肝脏和分泌到肠道中的胆汁。
单用依折麦布能降低15-18％LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），添加依折麦布到他汀类药物的起始剂量所产生的胆固醇的降低水平相当于使用八倍高的他汀类药物的剂量。
依折麦布一直是大多数生物和医学文献报道中的主题。
依折麦布的发展来自于第一个氮杂环丁酮类胆固醇吸收酶抑制剂（CAIs），通过本类药物作用机制的最新信息的研究而得出。
它的重要性除了是作为高胆固醇血症的一种新的治疗方法之外，由于它不寻常的发现途径，依折麦布给人以相当大的兴趣。
虽然它开始是做为一个传统的药物化学工作研究对象，在项目开始的早期，人们清晰的知道没有任何已知的机理指出依折麦布和相关氮杂环丁酮的CAIs 具有抑制胆固醇吸收的作用。
由于缺乏对分子靶标的明确认识，没有在体外进行试验活动。
其结果是，在这个类中的每个化合物只能使用体内模型来进行评估，最常用于高胆固醇的仓鼠。
尽管具有这种限制，这些化合物显示的结构- 活性关系（SARS）表现较为良好，并与结构正确定义的分子靶向相关性一致，尽管这种靶标的性质是未知的。
因此，发现依折麦布的路径，比典型的药物研究计划缺少技术驱动和更多的生物学基础。
该过程主要依赖于假设与实验来了解分子靶标的性质以及如何对这些化合物的活性进行优化。
所呈现的历史，不仅试图捕捉该发现的事实和年代，而且试图了解对未知的生物靶标的性质进一步的理解，以及如何优化化合物的活性时的想法、假设、和里程碑。
二、原型氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂的发现导致依折麦布的发现项目最开始是作为一个传统的药物研发项目，用来发现新的酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂。
虽然已知ACAT涉及了很多胆固醇非法贸易事件，包括胆固醇在啮齿类动物中的吸收，在项目之初ACAT与非啮齿类物种的相关性仍不清楚。
尽管如此，许多结构类被认为是有效的体外ACAT抑制剂，并反映出降低啮齿类动物模型胆固醇水平的活性。
这些模型是胆固醇喂养的仓鼠。
在这些动物中，高胆固醇饮食会明显增加肝脏胆固醇酯（CE）的含量，使得它们尤其对ACAT的抑制敏感。
与此相反，由胆固醇喂养的这些动物中，血清胆固醇（SC）的水平并没有明显的改变，并且大多数ACAT抑制剂对血清胆固醇水平的影响非常小。
图1显示出了在体外和体内1和2的简况，这是这项工作早期的典型化合物，以及作为参考的ACAT抑制剂3（CI-976）。
正如所预期的，有一个明确的分子靶点，在这些模型中ACAT 抑制剂清晰地显示出明确的SARs。
例如，1的适当构象限制形成二氢化茚2，其在体外的效能表现出显著的增加，同时胆固醇喂养的仓鼠体内的效能具有相同的提高。
除2之外，一些可选择的构象约束的类似物被用来探测他们在体外和体内效能的影响。
这些类似物包括伯内特等人提出的氮杂环丁酮4。
这些化合物通过酯的烯醇化缩合得到氮杂环丁酮5，然后通过CAN氧化脱保护，还原，再与各种酸酰化（图2）。
在实践中，所述酯的烯醇化物缩合得到所需的氮杂环丁酮5的产率非常一般，因为伴随着少量的副产物的6，6是由去质子化的5与原料苯乙酸乙酯通过Claisen缩合得到的。
分别对所需产物4、中间5和副产物6的ACAT体外活性以及胆固醇喂养的仓鼠的体内活性进行评价（图3）。
没有一种化合物是有效的ACAT抑制剂，虽然化合物6显示出一些温和的ACAT活性、IC50约7μM。
尽管活性相对较弱，在胆固醇喂仓鼠实验中6呈中度的体内活性。
这既包括对CE的效应，也包括对SC的中度和可重现的效应。
在这些先导结构的后续工作中，伯内特和同事证实（图4），几种6的类似物显示了类似的弱ACAT活性，并伴随着对仓鼠CE和SC有适度和可重现的效果。
即使在这个早期阶段，具有明确的结构-活性趋势的基团是明显的，如脂肪族衍生物9没有活性。
从已知ACAT抑制剂中借用基团，例如引入化合物3的2,4,6 -三甲氧基部分，这些化合物的ACAT活性可以提高，如化合物11，但这些化合物在体内对活性只有一点或者没有影响。
基于这一观察，伯内特等人选择了忽视剩余类似物的ACAT活性，而聚焦于优化化合物的体内活性。
缺乏在体外的试验使这个医药化学的项目非常具有挑战性。
然而，这项工作以发现氮杂环丁酮13和它的异构体14而告终，14是一种原型氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂，它也成为所有后续工作的起始点。
一个有趣的预兆性的物质出现，13和低活性的类似物如12之间的不同点就是在苯基的C4加入了一个合适的甲氧基。
图5显示出了化合物14在体外和体内的概况。
除了阻止肝CE在仓鼠体内的堆积，化合物14还能降低SC在胆固醇喂养大鼠、狗和猴子体内的水平。
特别重要的是在胆固醇喂养的恒河猴体内的活性。
图6示出了14在喂食高胆固醇饮食4周之后的恒河猴体内的效果。
对照组动物在三周之后表现出了高脂血症，但在饮食中服用1kg/mg剂量的14之后肝CE的积累完全阻塞，他们的胆固醇水平恢复到接近1周内的基线水平，而撤药引起的逐渐上升到同时期未服药的胆固醇水平。
尽管ACAT抑制剂是已知的能抑制胆固醇在啮齿动物中的吸收，但是像这种在非啮齿动物中具有强效抗高胆固醇血症的ACAT抑制剂是史无前例的。
此外，Salisbury等人证明了ACAT抑制剂和化合物14对细胞内胆固醇水平具有不同的影响。
在这些实验中，ACAT 抑制剂3能阻塞胆固醇喂养的仓鼠体内14C-胆甾醇酯的积累，但对游离在肠道壁上的胆固醇没有影响。
相比之下，14同时能抑制酯化和未酯化的胆固醇的积累。
在胆固醇酯水平的下降几乎完全是由于减少游离胆固醇基质，同时ACAT活性基本上保持不变。
因此，在体外数据和体内药理学表征都表明，氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂是通过独特的机制发挥作用的。
三、靶标性质的表征——氮杂环丁酮母核的结构-活性关系从伯内特等人最初发现14开始，后续研究主要集中在氮杂环丁酮母核周围的SAR基础上。
这些早期研究证实了化合物14的C4位p-甲氧基苯基结构部分的重要性（图7）。
4-甲氧基被移动到在3-和2-位上，或者被一个3,4-二甲氧基或亚甲二氧基（13-18）取代，其活性都降低。
另一方面，添加2-羟基基团和4 -甲氧基（19）使其活性增加。
当4-氧基被替换为类似的氢键键合部分（20-25），部分活性保留。
但是，当该基团所取代的是非极性基团，例如F（26）时，其活性消失。
这些观察与后续工作由Van HEEK等人完成，这些发现表明苯酚20是化合物14的生物活性形式。
更加激烈的改变C4的苯基本身，如27，即使在一个甲氧基取代基的存在下，仍将导致靶标活性降低。
（图8）与C 4位不同，N-芳环所需的活性，是多种取代基或没有取代基时，7天胆固醇喂养的仓鼠模型保留良好的耐药活性（28-34）（图9）。
氮杂环丁酮的3-位上连接一个3-碳键同样是一个重要的药效部分，并且可通过改变连接基团长度调制活性（图11）（41-44），或通过除去芳族部分（45）使活性几乎消失。
通过在C-3的双取代也使活性降低（46-47），这可能与连接链的构象要求有关。
在C 4不同的手性中心中，4S构型显示出明显的优越性，儿3R和3 S往往表现出类似的活性，没有一致的偏好。
剩下的一个问题涉及氮杂环丁酮本身的重要性。
与药物如抗生素或弹性蛋白酶抑制剂（其结构以氮杂环丁酮为母核）不同，没有证据表明氮杂环丁酮是胆固醇的吸收抑制作用所必须的。
氮杂环丁酮的母核14在体内也很稳定，但是有趣的是其对映异构体在体内迅速水解为氨基酸48。
不对映异构体48没有明显的CAI活性，这一事实混淆了对结构中4-S优势的解释。
虽然羰基氮杂环丁酮需要良好的活性，氮杂环丁酮与各种基团进行N-酰化反应得到的物质（例如37），基本上都使胆固醇吸收抑制活性降低了。
另一方面，一些活性可通过γ-内酰胺类和相关化合物得到保留保留（50-51），以及磺内酰胺（52-53）。
所有这一切表明氮杂环丁酮母核的主要作用是提供适当的骨架（图12）。
在缺乏体外测定的情况下，不可能确定CAI活性对化合物的未知靶标的影响和其仅仅反映出药代动力学的影响。
然而，这些最初的氮杂环丁酮CAI的研究表明，这一系列物质的活性与明确的分子靶标的SARs活性保持一致。
没有化合物表现出显著ACAT活性。
四、依折麦布的发现在实验的第一部分，将动物通过十二指肠插管3H-14来给药。
从这些动物胆管插管收集胆汁，得到所谓的“代谢物”胆汁，其基于先前的实验已得到大量的代谢产物14。
同时，对照组动物给予载体，他们的胆汁也被收集。
3H-14直接加入到这个胆汁相匹配的代谢产物中，得到所谓的'父'胆。
在实验的第二部分，这两个代谢胆汁和母体胆汁连同14C-胆固醇分别再次给药，测定不同组织中14C和3H的数量。
以这种方式，无论是药理作用以及药物的效应可以在一次实验中通过测量14C和3H的数量而分别得到。
此外，由于胆管分流，药理作用体现的是药物作用，而不是任何随后产生的代谢物的作用。
图17示出了这些实验的结果。
父胆汁在血浆和肝呈现出了14C胆固醇的减少，而代谢胆汁减少14C胆固醇的水平比在完整的动物明显有效。
这些数据强烈表明，在14的体内形成一种或多种活性代谢物，并活性中起着显著作用。
与此相一致，当动物服用父胆汁，在受体动物的胆汁回收氚并计数。
当3H代谢产物胆汁被计量，大多数计数维持在肠壁和腔。
这些数据表明，存在一些活性代谢物比14本身表现出了更高的活性。
下一个重要的问题是，这些活性代谢物的身份。
为了解决这个问题，代谢胆汁用高效液相色谱仪（HPLC）进行分级，并根据每个部分的评价在上述第2部分的范例进行了说明。
该实验的结果示于图18中。