毒理学试验原理(原著第二版)思维导图
合集下载
第一章药物毒理学的原理
•2020/7/7
•药物是一把双刃剑
• 毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
•2020/7/7
•在常用剂量 下
•药物是一把双刃剑
•当剂量过高、用药时 间过长或用药者本身
为过敏体质时
•治病
•致病
•药 理 学
•Pharmacology
第一章药物毒理学的原 理
2020年7月7日星期二
•第一章 药物毒理学的基本原理
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 药物对机体毒性作用的一般规律 影响药物毒性作用的因素 毒理学基本概念结论 表示毒性的常用参数
•2020/7/7
•药物毒理 学
第一节
概述
•一、药物毒理学
➢ 概念
是研究药物在一定条件下对生物体的损害 作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评 价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科 学。
•药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效 能。
•2020/7/7
第一节 概述
•一、药物毒理学 •二、药物毒理学研究目的
•2020/7/7
•研究目 的
1．了解药物的毒性反应
药物是用于防病治病，但它具有两重性，即 药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物 对人产生一定的有害作用（harmful-effect）， 这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分 析阐述。
•2020/7/7
•概 药物毒理 述学
药物的毒性是由许多可变因素决定的
•药物的 •① 理化性质
•药物的 吸收途径
•在生物 体内的运 转
•体内的 生物转化
•药物是一把双刃剑
• 毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
•2020/7/7
•在常用剂量 下
•药物是一把双刃剑
•当剂量过高、用药时 间过长或用药者本身
为过敏体质时
•治病
•致病
•药 理 学
•Pharmacology
第一章药物毒理学的原 理
2020年7月7日星期二
•第一章 药物毒理学的基本原理
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 药物对机体毒性作用的一般规律 影响药物毒性作用的因素 毒理学基本概念结论 表示毒性的常用参数
•2020/7/7
•药物毒理 学
第一节
概述
•一、药物毒理学
➢ 概念
是研究药物在一定条件下对生物体的损害 作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评 价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科 学。
•药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量 。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效 能。
•2020/7/7
第一节 概述
•一、药物毒理学 •二、药物毒理学研究目的
•2020/7/7
•研究目 的
1．了解药物的毒性反应
药物是用于防病治病，但它具有两重性，即 药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物 对人产生一定的有害作用（harmful-effect）， 这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分 析阐述。
•2020/7/7
•概 药物毒理 述学
药物的毒性是由许多可变因素决定的
•药物的 •① 理化性质
•药物的 吸收途径
•在生物 体内的运 转
•体内的 生物转化
毒理学实验设计ppt课件
6
3.随机原则
为了减少个体差异这种非处理因素的干拢， 应于实验前将实验动物依统计学原则进行 随机分组，以此达到尽可能降低非处理因 素的混杂效应，从而提高每组动物间均衡 性的目的。 （1）随机分组方法： ①随机数字表法； ②计算机软件（如SPSS、SAS、Excel等）方法 。
（2）例子：将32只动物按体重每4只组成一个区组， 随机分配到4种处理中，共组成8个区组。
10
Log[Dose]
3.确定毒作用的靶器官
4.确定损害的可逆性
5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施
11
三、毒理学动物实验设计内容 1. 实验动物选择： 2. 实验动物分组与剂量选择、实验期限：
12
Biological Response
毒理学动物实验设计
外推
1
一、毒理学毒性评价试验的原则
毒理学实验通常是毒性评价或安全性评价试验， 通常由权威机构规定评价程序。 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则:
1.外来化学物在实验动物产生的作用，可以 外推于人
基本假设为： ①人是最敏感的动物物种； ②人和实验动物的生物学过程包括化学物的 代谢，与体重（或体表面积）相关。
17
通常实验记录的项目和内容为： （1）实验名称、实验日期、实验者； （2）受试对象：动物种类、品系、编号、体重、 性别、健康状况、饲料、离体器官名称等； （3）实验药物或试剂：名称、来源（生产厂）、 剂型、批号、规格、含量、浓度、给药体积、给 药剂量、给药时间、给药间隔、疗程等； （4）实验仪器：主要仪器名称、生产厂、型号、 规格等；
09
Compute II=Uniform(1).
3.随机原则
为了减少个体差异这种非处理因素的干拢， 应于实验前将实验动物依统计学原则进行 随机分组，以此达到尽可能降低非处理因 素的混杂效应，从而提高每组动物间均衡 性的目的。 （1）随机分组方法： ①随机数字表法； ②计算机软件（如SPSS、SAS、Excel等）方法 。
（2）例子：将32只动物按体重每4只组成一个区组， 随机分配到4种处理中，共组成8个区组。
10
Log[Dose]
3.确定毒作用的靶器官
4.确定损害的可逆性
5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施
11
三、毒理学动物实验设计内容 1. 实验动物选择： 2. 实验动物分组与剂量选择、实验期限：
12
Biological Response
毒理学动物实验设计
外推
1
一、毒理学毒性评价试验的原则
毒理学实验通常是毒性评价或安全性评价试验， 通常由权威机构规定评价程序。 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则:
1.外来化学物在实验动物产生的作用，可以 外推于人
基本假设为： ①人是最敏感的动物物种； ②人和实验动物的生物学过程包括化学物的 代谢，与体重（或体表面积）相关。
17
通常实验记录的项目和内容为： （1）实验名称、实验日期、实验者； （2）受试对象：动物种类、品系、编号、体重、 性别、健康状况、饲料、离体器官名称等； （3）实验药物或试剂：名称、来源（生产厂）、 剂型、批号、规格、含量、浓度、给药体积、给 药剂量、给药时间、给药间隔、疗程等； （4）实验仪器：主要仪器名称、生产厂、型号、 规格等；
09
Compute II=Uniform(1).
第六章 毒理学的研
幻灯片1第六章毒理学的研究与方法●一、急性毒性试验二、亚慢性毒性试验●三、蓄积性毒性试验四、慢性毒性试验五、致癌试验●六、致畸试验●七、致突变试验幻灯片2一、急性毒性试验●急性毒性试验是一次(指瞬间给实验动染毒,如经PO、注射染毒，但经R道与皮肤染毒，则指在一个特定的期限内使实验动物持续地接触化学物的过程，所以一次含有时间的因素)或在24小时内多次（当化合物毒性过低，需给予实验动物较大剂量时，则需在24h 内多次染毒，即多次）染毒的条件下研究化学物质毒性作用的一种试验方法（给予受试物后，动物所产生的快速而剧烈的毒性反应）。
试验期通常为7~14天幻灯片3●1．研究目的①测定化学物的半数致死剂量或浓度，估计其毒性大小。
●②揭示毒作用的靶器官和敏感动物。
●③观察毒效应的特征。
●④为亚急性和慢性毒性试验提供剂量设计依据。
幻灯片4●2．试验设计●（1）试验动物的选择●最理想的试验动物是选择最终应用或接触受试物的动物。
但往往由于动物的价格，来源，管理的难易程度等因素而受到限制。
●急性毒性试验选用的动物可分为两大类，啮齿类动物最常用的是小鼠或大鼠,因经济易得，操作方便，而且用这些动物所做的毒理研究资料较多，有利于化学物的相互毒性比较。
幻灯片5●家兔、豚鼠也可选用，特别是经皮肤接触的毒作用试验。
●非啮齿类动物，有犬、猫等，往往因条件限制，不能大数量使用，一般不用其测定外来化学物的LD50，仅用来验证对人或靶动物的毒性或深入探讨化学物的毒效应。
幻灯片6●（2）性别和年龄●由于试验动物的性别、年龄等均可影响外来化学物的毒性，测定LD50时，一般应选用成年动物，雌、雄各半，但当外源化学物的毒性有性别差异时，则需使用雌、雄两种性别的动物分别进行试验。
常用实验动物的年龄与体重的选择。
●小鼠 18 ~ 20g 大鼠 180~200g 豚鼠 200~250g ●家兔 2 ~2.5Kg 犬 10~12Kg.幻灯片7●(3)染毒途径●①经口染毒，指外来化合物经口摄入到胃或用器械直接送入胃的过程，可分为灌胃、混饲（或混饮）和吞咽胶囊等方式。
毒理学实验基础PPT课件
适当重复、盲法观察等。 结果统计分析：方法选择，可用不同方法处理.
毒理学实验结果评价
• 结果评价需要解决的问题
– 是否具有统计学意义 统计学意义和生物学意 – 是否具有生物学意义 义的相关p131表6-6 – 是否具有毒理学意义
具有统计学意义是判断生物学意义的必要条件之一； 判断生物学意义时要：（1）纵向比较：剂量-反应关系；
• 阳性对照：剂量反应的直线部分 • 重复：可疑结果要重复，但非简单重复
七、实验动物染毒和处置
• 尽可能模拟人接触毒物的方式 • 不同途径的吸收速率为：静注＞吸入
＞ 肌注＞ 腹腔注射＞ 皮下注射＞ 经 口＞ 皮内注射＞ 其他
实验动物染毒和处置
一、染毒
• 经口染毒：（1）喂饲、（2）灌胃、（3） 吞咽胶囊；
（四）、个体选择
• 性别：初次试验雌雄同用；存在差异分开统 计；选敏感性别。
• 年龄和体重：动物年龄依实验类型选择，取 成年期数据。体重可作为判断年龄的指标。
• 生理状态：避免激素影响，雌雄分开饲养； 繁殖实验、致畸试验适时合笼交配。
• 健康状况：用健康动物，提前观察确认。
（五）实验动物管理
• 动物管理：动物的接受、适应、饲养、鉴 别和记录（动物来源、处理、其它资料）.
• refinement优化：必须 使用动物时，减少非人道 程序的影响
四、实验动物的选择
实验动物：指经人工培育，对其携带微 生物实行控制，遗传背景明确，来源 清楚，可用于科学研究的动物。
（一）物种选择
基本原则： • 对外源化学物的毒性反应及代谢特点
与常人规类实接验近选的择物两种个（物很种难，满分足属）：； • 自然寿命不太•长啮的齿物类种； • 易于饲养和实•非验啮操齿作类的物种； 1. 经济并易于获得的物种。
毒理学实验结果评价
• 结果评价需要解决的问题
– 是否具有统计学意义 统计学意义和生物学意 – 是否具有生物学意义 义的相关p131表6-6 – 是否具有毒理学意义
具有统计学意义是判断生物学意义的必要条件之一； 判断生物学意义时要：（1）纵向比较：剂量-反应关系；
• 阳性对照：剂量反应的直线部分 • 重复：可疑结果要重复，但非简单重复
七、实验动物染毒和处置
• 尽可能模拟人接触毒物的方式 • 不同途径的吸收速率为：静注＞吸入
＞ 肌注＞ 腹腔注射＞ 皮下注射＞ 经 口＞ 皮内注射＞ 其他
实验动物染毒和处置
一、染毒
• 经口染毒：（1）喂饲、（2）灌胃、（3） 吞咽胶囊；
（四）、个体选择
• 性别：初次试验雌雄同用；存在差异分开统 计；选敏感性别。
• 年龄和体重：动物年龄依实验类型选择，取 成年期数据。体重可作为判断年龄的指标。
• 生理状态：避免激素影响，雌雄分开饲养； 繁殖实验、致畸试验适时合笼交配。
• 健康状况：用健康动物，提前观察确认。
（五）实验动物管理
• 动物管理：动物的接受、适应、饲养、鉴 别和记录（动物来源、处理、其它资料）.
• refinement优化：必须 使用动物时，减少非人道 程序的影响
四、实验动物的选择
实验动物：指经人工培育，对其携带微 生物实行控制，遗传背景明确，来源 清楚，可用于科学研究的动物。
（一）物种选择
基本原则： • 对外源化学物的毒性反应及代谢特点
与常人规类实接验近选的择物两种个（物很种难，满分足属）：； • 自然寿命不太•长啮的齿物类种； • 易于饲养和实•非验啮操齿作类的物种； 1. 经济并易于获得的物种。
最新毒理学教学课件ppt课件
2021/4/13
7
表1-1
化学物
乙醇
氯化钠
绪
硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比托钠盐
DDT 木印防已苦毒素
论
硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素
二恶英
肉毒杆菌毒素
2021/4/13
某些化学物的半数致死量（LD50）
物种
LD50（mg/kg)
小鼠
10,000
小鼠
4,000
大鼠
1,500
大鼠
900
大鼠
150
❖ 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组 织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体
论 内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调 查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。
2021/4/13
20
第四节 毒理学的研究方法
2021/4/13
16
第二节 毒理学简史
毒理学：
接触相————毒物动力学相————毒效相
绪
吸收
弥散
分布
剂量－→溶解－－可部→吸份收代谢－－起部→作分用靶器官－－→效应
挥发
排泄
论 药理学： 药剂相—————药物动力学相———药效相
图l-1 毒理学和药理学的共性
2021/4/13
17
第二节 毒理学简史
论 畸和致癌的QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混 合化合物的危险度评价创造了良好的条件。
2021/4/13
31
第四节 毒理学展望
❖从危险度评价到危险度管理
▪ 危险度评价程序
绪 ✓ 危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试 验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作 用的可能性；
毒理学实验 ppt课件
15
3. 经皮肤染毒
① 斑贴法（家兔）
被毛的去除：剪毛、拔毛、脱毛
② 浸尾法（大、小鼠）
4. 注射染毒：静脉注射、肌肉注射、腹腔注 射、皮下注射、皮内注射
ppt课件
16
（七）生物标本采集
1.血液采集：
① 大、小鼠鼠尾采血法
② 眼眶静脉丛采血法
③ 腹主动脉或股动(静)脉采血法 ④ 断头采血法
⑤ 家兔耳缘静脉采血法
6.麻醉后急性放血法 7.空气栓塞法 8.化学药物致死法 9.开放性气胸法
ppt课件
19
微核实验动物染毒
• 阴性对照组：生理盐水 • 阳性对照组：环磷酰胺40-60mg/kg • 高剂量组：敌敌畏20mg/kg • 中剂量组：敌敌畏10mg/kg • 低剂量组：敌敌畏5mg/kg
ppt课件
20
实验二 急性经口毒性试验
ppt课件
40
• 强酸或强碱物质如pH≤2或pH≥11.5， 由于可预见其腐蚀特性，不必做本试验；
• 若已知受试样品有很强的经皮吸收毒性 （LD50≤200mg/kg bw）的物质不必 进行本试验；
ppt课件
41
试验方法
1、受试样品
• 液态受试样品采用原液或人类实际应用浓度
• 固体受试样品经研磨，过100目筛后用水或 适当的赋形剂（如凡士林、阿拉伯树胶、乙
ppt课件
45
2） 染毒
• 受试样品0.5ml(g)直接涂布在皮肤上， 用二层纱布（2.5cm×2.5cm）和一层玻 璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和 绷带加以固定。另一侧皮肤作为对照。采 用封闭试验，敷用时间为4h。
ppt课件
46
• 对化妆品产品而言，可根据人的实际使用 和产品类型，延长或缩短敷用时间。
第二毒理学的基本概念幻灯片
2020/12/20
7
毒性
毒性(toxicity)：物质引起生物体有害作用的固有能力。 • 毒性取决于物质化学结构。 • 毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造
成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量， 才呈现毒性。 毒效应：化学物对生物体健康引起的有害作用。 • 改变条件，就可能影响毒效应。 • 通过毒理学试验观察毒物的毒效应，以达到了解和认识 毒物毒性的目的。
• 分为急性中毒和慢性中毒。
毒性
任何物质达到一定剂量都可能对机体产生有害 作用。毒效应与剂量有关。
LD50半致死剂量：引起一组实验动物半数死亡 的化学物剂量。
NaCl，LD50非常高，很高的剂量接触很长 时间(数年以上)才可能引起高血压病。 KCl，只有一场的接触方式，如静脉短时 间内注射高浓度溶液，才可引起心脏骤停。
❖接触期限：接触时间的长短。 ❖ 接触速率：单位时间内接触的量，高者毒性大。 ❖ 接触频率：单位时间内接触的次数，高者毒性大。 ❖个体的易感性 ❖代谢物的理化性质
毒性
接触期限
急性毒性试验 通常24小时内一次给药，对那些低毒 或实际无毒物质可在24h内多次染毒
重复剂量毒性试验 在≦1个月的重复染毒
瑞士 Paracelsus(1493-1541)
"The dose makes the poison. "
毒性
表1-1
化学物
乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比托钠盐 DDT 木印防已苦毒素 硫酸士的宁 烟碱 d-筒剑毒碱 河豚毒素 二恶英 肉毒杆菌毒素
某些化学物的半数致死量(LD50)
物种
LD50(mg/kg)
重点
• 1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受 到影响，寿命可能缩短；
毒理学 ppt课件
有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD)
ppt课件
26
毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
毒理学
ppt课件
1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
ppt课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。 实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清 楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似 的。
ppt课件
35
高剂量暴露
实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品 的安全性，而是为了表征化学品可能产 生的毒作用。
ppt课件
5
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
ppt课件
6
卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。
ppt课件
26
毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
毒理学
ppt课件
1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
ppt课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。 实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清 楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似 的。
ppt课件
35
高剂量暴露
实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品 的安全性，而是为了表征化学品可能产 生的毒作用。
ppt课件
5
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
ppt课件
6
卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。