ADT Chemo CRPC治疗进展
C反应蛋白的检测与临床应用进展
C反应蛋白的检测与临床应用进展C反应蛋白( CRP) 是人体急性时相蛋白( APP) 中最主要、最敏感的标志物之一。
在临床上常作为一种检测感染过程和自身免疫疾病的工具, 如病毒与细菌的鉴别诊断、疾病治疗监测、系统性红斑狼疮( SLE) 等。
近年来, 随着研究的不断深入和 CRP 检测手段的不断改善, 特别是运用高敏感方法测出的超敏C反应蛋白( hs CRP) 可作为冠状动脉疾病( CVD)的一种独立危险因素, 也可作为心血管疾病和动脉硬化的预测指标] , CRP已逐渐引起临床的重视。
现对 CRP 的生物化学特征、检测方法及临床应用等进行综述如下。
1 CRP 的生物化学特征1.CRP的发现 CRP是1930年由Tillett和Francis发现的肺炎患者血清中一种与肺炎球菌(现称肺炎链球菌)非特异性的菌体多糖成分C多糖(CPS)发生沉淀反应的物质。
CRP的来源与分布 CRP主要由肝细胞在白细胞介素6、白细胞介素1、肿瘤坏死因子刺激下合成, 炎性反应局部巨噬细胞也可少量产生。
正常合成率 1~ 10 mg/ d, 急性炎性反应时每天合成大于1 g。
CRP不能通过胎盘, 在体内分布甚广, 除血液外, 胸腔积液、腹水、心包液、关节液中均可测出。
2 常用检测方法目前, CPR 的检测方法一般分为定性和定量两类。
常用的检测方法有免疫扩散法, 乳胶凝集试验, 放射免疫法测定( RIA) 及酶联免疫吸附试验( ELISA) 等。
2. 1 ELISA 法该检测采用双抗夹心法, 将检测缓冲液和血液样本在检测瓶中进行混合, 荧光标记缓冲液中的抗CRP抗体和血液中的CRP抗原结合形成抗原抗体复合物, 当混合样品被放到检测板的样本上并且通过毛细血管作用扩散到硝化纤维基质的测试带上, 该复合物被测试带上的抗CRP抗体所捕获, 荧光抗体的信号强度反映了被捕获的CRP数量, 经过免疫荧光分析仪的检测, 能够反映出血中CRP的浓度。
CRPC
醋酸阿比特龙组rPFS比安慰剂组延长1倍
100
无进展或死亡生存 (%)
80 60 40 20 0 醋酸阿比特龙：中位16.5个月 泼尼松：中位8.3个月
HR=0.53 95%CI=0.45-0.62 P<0.0001
0
6
12
18
24
30
36
自随机化起时间 (月)
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
安慰剂 (生理盐水) +BSC
次要终点： • 至首次骨骼相关事件时间 • 至总ALP进展时间 • 总ALP缓解 • 总ALP正常化 • 至PSA进展时间 • 安全性 • 生活质量
分层因素： • 总ALP：<220 U/L vs. 220 U/L • 双膦酸盐使用：是 vs. 否 • 既往多西他赛：是 vs. 否
所有临床终点均获得改善
醋酸阿比特龙 中位(月) 次要终点 至麻醉剂使用时间 (癌症相关疼痛) 至开始化疗时间 至ECOG PS恶化之间 至PSA进展时间 探索性终点 NR 26.5 12.3 11.1 23.7 16.8 10.9 5.6 0.71(0.59-0.85) 0.61(0.51-0.72) 0.83(0.72-0.94) 0.50(0.43-0.58) 0.0002 <0.0001 0.0052 <0.0001 泼尼松 中位(月) HR(95%CI) P值
3/4级
2 1 3 4 3 0 7 6 3
所有级别
35 24 13 14 8 7 18 5 5
3/4级
2 2 2 3 2 0 4 1 1
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
C-反应蛋白临床应用的现状和展望说课讲解
C-反应蛋白临床应用的现状和展望C-反应蛋白临床应用的现状和展望上海第二医科大学附属新华医院沈霞C－反应蛋白（C－neactiveprotein，简称CRP）早于1930年由Tilet和Fnancis首先发现，作为肺炎双球菌性肺炎的标志物，在钙离子存在的情况下，此蛋白质能与肺炎球菌英膜C多糖物质（C－polysaccharide substande，简称CPS）形成复合物，为此命名为C－反应素。
1941年Abernethy及Avery确定它是蛋白质，即称之为C－反应蛋白质。
此后CRP被用于观察多种疾病的状况，在炎症或组织损伤的情况下的非特异性标志物，并能视为急性反应时相蛋白之一，包括在急性炎症时呈现出其它蛋白质和糖蛋白的增加。
CRP由肝细胞合成，分子量为100，000－144，000，由5个相同的亚单位以非共价键聚集而成环状对称五聚体，在血清，脑脊液，关节滑膜炎，羊水，胸腹水和水疱液内均可被检测。
CRP不能穿过胎盘，在正常人血清中CRP含量低微，随年龄增长而增长，在疾病发作后几小时CRP含量就有成倍增长趋势，甚至高达2000倍，并较其它时相蛋白增长快而显著，此升高的幅度与感染的程度呈正相关。
CRP具有主要调理素作用，能与广谱细菌和组织膜结合，增加吞噬细胞的活性和运动，促进对各种细胞菌和异物的吞噬，起着修复组织和消除炎症的作用。
在急性炎症期CRP还伴有免疫系统功能，能与T淋巴细胞特异性地结合，改变或限制这些细胞的某些功能，CRP还能抑制血小板的聚集及活性反应。
一、CRP与其它炎症因子的相关性：CRP与其它炎症因子如：多行核白细胞，α－糖蛋白，红细胞沉降率等具有密切相关性，在炎症反应中，吞噬细胞能吞噬细胞并导致白细胞介素I释放，白细胞介素I促使肝脏不断产生CRP，因而CRP含量可成倍上升，而且炎症反应改变了CRP生物合成和分解代谢率，它对分布在体内的微生物及/或改变了的炎症组织上的配体有识别能力，并能与配体结合后固定在补体C1q片断上，形成一个IqG抗原和CRP复合物的激活补体经典途径，使C3转化酶将C3裂解为C3a, C3b,然后C3b与CRP配体形成C3b特异受体可激活吞噬细胞，增强其吞噬的活性和运动，促进对各种细菌和异物的吞噬，起着修复组织和消除炎症的作用，故CRP与WBC存在呈正相关，在炎症反应中起着积极作用，使人体具有非特异性的抵抗力。
三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展
一线治疗的发展历程
1.1 F0 LF0 X 旧丨在m C R C 治疗中的首次亮相 2 0 0 2 年 意 大 利 Falcone教 授 团 队 在 Journal of
Clinical Oncology (JC0 ) 发表 F0 LF0 XIRI 三药双周 化 疗 治 疗 mCRC的 初步研究结果[9]，这 是 F0 LF0X IRI三 药 化 疗 方 案 首 次 登 上 历 史 舞 台 。该 研 究 是 一 项 II期临床研究，目的为探究F0 LF0 XIRI三药化 疗抗肿瘤治疗的疗效、安 全 性和药物剂量。试验共 入 组 4 2 名 患 者 ，有 5 例 患 者 （11.9 % ) 治疗后达到 完 全 缓 解 （ complete remission， CR ) ，25 例 患 者 (59. 5 % )部 分 缓 解 （ partial remission,PR) ，客观有 效 率 （ overall response rate,0 RR) 为 71. 4 % ( 9 5 % C/:47% ~ 83% ) , 中 位 无 进 展 生 存 期 （ median progression free survival,mPFS)为 10. 4 个 月 ，中位总生 存 期 （ median overall survival，mOS)达到 26. 5 个 月 。 主要毒副反应包括腹泻和粒细胞缺乏，2 1 % 患者出 现 3 级腹泻,55%患者出现4 级中性粒细胞减少。
[收稿曰期] [基金项目] [通讯作者]
2〇2〇]2-〇2 [ 修 回 曰 期 ] 2〇2丨-〇3-〇5 •国家重点研发计划（编号:2〇l6YFCl3〇3602) 么金永东，E-mail:cccjin@ 163. com
超敏C-反应蛋白的研究现状及临床应用
超敏C-反应蛋白的研究现状及临床应用一、C反应蛋白定义由肝细胞合成（1 - 19 mg/天）存在于人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中是炎性淋巴因子（白介素-6、白介素-1、肿瘤坏死因子）刺激肝脏和上皮细胞产生的急性相蛋白，是非特异性免疫机制的一部分。
相对分子质量为115，000～140，000。
C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）被公认为是最有价值的急性时相反应蛋白，它的升高可以提示许多炎症事件的发生，因此，很久以来被广泛应用于临床感染性疾病的检测。
近年来有研究者发现，炎症在动脉粥样硬化的起始、形成、发展过程中扮演了重要的角色，所以C反应蛋白这个极其灵敏的炎症指标在各种类型心血管疾病中得到了广泛的研究。
现对C反应蛋白在感染性疾病、心血管疾病诊断、监测方面的研究进展作一综述。
CRP的结构和生理功能最早发现其和肺炎球菌的C多糖相结合而得名，由5个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体，206氨基酸在体外可激活补体，诱导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），上调ICAM-1、VCAM-1和E选择素，介导巨噬细胞摄入天然低密度脂蛋白，使单核细胞产生组织因子增加CRP是环状五球体蛋白，属于Oligomeric钙结合蛋白，相对分子质量约120000，由5个相同的单体以非共价键构成，是炎性淋巴因子白介素-6、白介素-1，肿瘤坏死因子刺激肝脏上皮细胞合成的。
CRP是由Tillet和Francis于1930年在一些急性病患者的血清中发现，因为它能和肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名。
它是非特异性免疫机制的一部分，在钙离子存在下可以结合膜上的磷脂酸胆碱，也可结合染色质激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，刺激淋巴细胞或单核/巨噬细胞活化，起调理作用。
CRP在动脉粥样硬化斑块中也可以检测到，主要是结合于部分降解的低密度脂蛋白；此外，CRP也可以促进巨噬细胞组织因子的生成。
CRPC进展
在CRPC中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长
临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致 CRPC的原因之一 肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素 雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应
Chen CD, et al. Nat Med. 2004;10(1):33-39. Gregory CW, et al. Cancer Res. 2001;61:2892-2898
CRPC治疗进展
前列腺癌疾病进程
晚期前列腺癌（去势抵抗） 前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展 去势治疗是前列腺癌 治疗的基本理论 几乎所有病人最终都 会进展成CRPC
肿 瘤 体 积 和 活 性
雄激素去势治疗 局部治疗
抗雄激素治疗后
死亡
经LHRH*激动剂和
化疗
化疗后
时间
转移前
*LHRH：促黄体激素释放激素
影像学转移 有症状
Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91. Hofland J, et al. Cancer Res. 2010 Feb 1;70(3):1256-64.
无症状
目前国际指南推荐治疗方案
风险程度 低危局限性前 列腺癌 中危局限性前 列腺癌 高危局限性或 局限性进展期 前列腺癌 转移性 前列腺癌 去势抵抗性前 列腺癌
有远处转移
非局部性淋巴结 骨转移 罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移
帮助对前列腺癌进行定位和分期
观察前列腺区域的解剖学状况 用于检测结节转移性疾病 不用于确定局部扩散前列腺癌
* M = 转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。
【一文囊括】前列腺癌的化疗进展
【一文囊括】前列腺癌的化疗进展编译：月下荷花来源：肿瘤资讯前列腺癌有多种治疗方法，那么化疗适合哪些前列腺癌？又有哪些数据可用于指导联合治疗、用药顺序和个体化治疗选择？美国Quinn教授在ANNALS OF ONCOLOGY杂志上发文全面回顾了化学治疗前列腺癌的地位。
引言前列腺癌在男性癌症相关死亡中列居首位，多数早期疾病采用随访、放疗和手术治疗，部分早期疾病可快速进展，另有部分疾病诊断时即已转移（表1）。
根据PSA、分期和Gleason评分，可鉴别高危局限期疾病，对其治疗可预防转移性疾病的发生和改善生存。
转移性前列腺癌可分为去势敏感（mCSPC）和去势拮抗（mCRPC），大部分mCSPC最终发展为mCRPC（表1）。
表1 前列腺癌的治疗首个mCRPC化疗方案为米托蒽醌雌氮芥，但临床获益很小，不能延长OS；雌氮芥1981年获批治疗mCRPC，与其它化疗联合应用增加毒性，虽能改善PSA，但不能改善OS；米托蒽醌有明显的姑息作用，1986年获批作为标准治疗。
2004年多西他赛代替米托蒽醌成为标准治疗，TAX327和SWOG 9916研究显示能延长mCRPC的OS，但50%的患者无治疗反应或最终发展为耐药。
卡巴他赛是二代紫杉类药物，能克服多西他赛耐药，改善OS，2010年获批治疗曾接受过含多西他赛方案治疗的mCRPC。
阿比特龙、恩杂鲁胺、疫苗sipuleucel-T和镭223均能改善生存、延长疾病进展时间，获批治疗mCRPC。
近期研究显示PARP抑制剂奥拉帕尼对mCRPC也有治疗活性，治疗反应与DNA损伤修复基因突变相关，如BRCA1、BRCA2和ATM。
很多新药作用机制有交叉，如何优化治疗顺序和组合成为越来越突出的问题。
现在用于前列腺癌的化疗1.转移性去势拮抗前列腺癌（mCRPC）1）多西他赛一线治疗mCRPC由来已久，NCCN指南1类推荐治疗有症状的mCRPC；2）卡巴他赛因TROPIC研究获批治疗多西他赛治疗进展mCRPC。
CRPC诊疗进展
单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。
18
伊匹单抗（ipilimumab）
今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的 CA184-043 研究。 结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长 （4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组 中分别为11.2 个月与10.0 个月，虽然结果有利于ipilimumab， 但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。 ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC 的Ⅲ期临床研 究尚在进行中。
2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗
效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治 疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。
7
Advanced prostate cancer: in the 2000s
局部治疗
PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
多西他赛 唑来磷酸盐
组尚未达到（P＝ 0.01），
2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。 2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作 为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
13
恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）
一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄
17
PROSTVAC
以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 种 共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性 抗前列腺癌免疫反应。 Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活 性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存 期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P =0.0061）。 目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
E3805 – CHAARTED Treatment
HV: visceral metastases and/or 4 or more bone metastases
2015-07-18, Beijing
Primary endpoint: Overall survival
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Causes of Death
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Hematologic Toxicity (%)
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Conclusion
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Docetaxel: Survival
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Zoledronic acid + docetaxel: Failure-free survival
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Treatment effect by metastatic status: FFS
2015-07-18, Beijing
Therapy beyond progression
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Chemotherapy Doses Given
2015-07-18, Beijing
Consistency of treatment effect
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Consistency of treatment effect
ADT + Docetaxel benefited all subgroups
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Secondary Endpoints
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Zoledronic acid: Failure-free survival
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Zoledronic acid: Survival
• Charles Brenton Huggins （1901-1997） • 1941年，内分泌治疗转移 性前列腺癌 • 1966年诺贝尔医学奖
2015-07-18, Beijing
2015-07-18, Beijing
ADT的种类
• 抑制雄激素的分泌
– 睾丸：手术/药物去势----CRPC – 肾上腺
2015-07-18, Beijing
Patient characteristics
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Patient characteristics
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
• AR拮抗剂：比卡鲁胺，氟他胺。比卡鲁胺150mg vs 去势 • CAB：生存优势< 5%，不广泛推荐
2015-07-18, Beijing
ADT的种类
• 抑制肾上腺类固醇生成
酮康唑，氨鲁米特，皮质激素 阿比特龙
CYP17（类固醇17-α-羟化酶）选择性抑制剂，抑制雄激素合成， 酮康唑效力的10-30倍
2015-07-18, Beijing
Inclusion criteria
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Inclusion criteria
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
晚期前列腺癌-------ADT/Chemo/CRPC治疗进展
北京大学第一医院 北京大学泌尿外科研究所 宋 毅
2015-07-18, Beijing
晚期前列腺癌的治疗方法
• • • • • ADT 化疗 免疫治疗 核素治疗 靶向治疗？
2015-07-18, Beijing
2015-07-18, Beijing
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
TAK700
• 恩杂鲁胺 恩杂鲁胺：新型 ：新型AR拮抗剂
阻断AR向细胞核内转运与DNA结合
2015-07-18, Beijing
ADT的一些问题
• Flare-up • CAB • AR拮抗剂单药治疗 • iADT = intermittent castration • 即刻 or 延迟ADT (asymptomatic) • 联合化疗：是否需要组合拳？
• 阻断雄激素受体的作用
– 受体拮抗剂
2015-07-18, Beijing
2015-07-18, Beijing
ADT的种类
• 手术去势
睾酮去势水平：< 50 ng/dL（1.7 nmol/L）；< 20 ng/dL 12hr内达到去势
• 雌激素：己烯雌酚（DES），二线 • 药物去势
LHRH agonists：2 - 4周，10% - 15%达不到去势，疗效相当 （Andrew Schally 1971年发现） LHRH antagonists ：abarelix ，degarelix，3天
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Early Chemo+ADT: A debate in one slide – a need for randomized phase 3 trial
2015-07-18, Beijing
Outcome measures
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Outcome measures
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Outcome measures
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Outcome measures
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Docetaxel: Survival
Presented By Nicholas James at 2015 ASCijing
Docetaxel: Survival
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Non-Hematologic Toxicity (%)
Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing
Accrual
Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting
2015-07-18, Beijing