生物制药 发酵工程制药
生物制药发酵工程
发酵工程技术，即利用微生物的发酵现象（包括细胞培养过 程），通过现代工程技术手段进行规模化生产，获得各种特定 的有用物质。
化学工程的许多单元操作在发酵工程中都有广泛应用，两者 之间有很多的共性。
发酵工程制药工艺通常分为两个阶段：发酵和提取。 发酵是指菌种在一定培养条件下生长繁殖，合成产物的过程， 包括发酵原料的选择及预处理、微生物菌种的选育及扩大培养、 发酵设备选择及工艺条件控制等； 提取是指利用物理、化学方法，对发酵液中的产物进行提取 和精制的过程，包括发酵产物的分离提取、废弃物的处理等。
任何菌种，在生产和保藏的传代过程中，总会有不断的变异、 衰退现象。因此，生产过程中应不断改造菌种性能、培养优良 菌株的育种，必须做好菌种的保藏与复壮，恢复菌种优良性能。
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发酵工程制药的常用菌种
类别
菌种
产物
用途
枯草杆菌
淀粉酶、蛋白酶
制葡萄糖、糊精、糖浆
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
细菌
大肠杆菌 短杆菌
酰胺酶 谷氨酸、肌苷酸
灰黄霉菌
灰黄霉素
医药
黄曲霉菌
淀粉酶
医药、化工
各类放线菌 放线 菌 小单孢菌
链霉素、金霉素、氯霉素、新生霉素 、卡那霉素、土霉素、红霉素
医药
庆大霉素
医药
球孢放线菌 甾体激素
医药
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培养基制备
培养基是人工配制的供微生物细胞生长、繁殖、代谢和合成 各种产物的营养物质和原料，提供生长所必需的环境条件。
生物制药和制药工程的区别有哪些
生物制药和制药工程的区别有哪些生物制药和制药工程的区别生物制药与制药工程的区别，在于两者的研究方向不同。
生物工程，一般认为是以生物学(特别是其中的微生物学、遗传学、生物化学和细胞学)的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分运用分子生物学的最新成就，自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，短期内创造出具有超远缘性状的新物种，再通过合适的生物反应器对这类“工程菌”或“工程细胞株”进行大规模的培养，以生产大量有用代谢产物或发挥它们独特生理功能一门新兴技术。
生物工程包括五大工程，即遗传工程(基因工程)、细胞工程、微生物工程(发酵工程)、酶工程(生化工程)和生物反应器工程。
制药工程主要指能在医药、农药、精细化工和生物化工等部门从事医药产品的生产、科技开发、应用研究和经营管理等方面的高级工程技术人才。
生物制药和制药工程的就业前景生物制药专业前景：生物制药专业特色是生物制药已成为国际和国内增长最快的行业之一，21世纪是生物技术的世纪，生物制药已成为侦破中国高新技术发展的重点。
在全球金融危机的阴影下，新兴国家医药市场却表现得风光这边独好，中国作为“金砖四国”之一，生物制药市场也分外亮丽。
国家发展改革委安排新增中央投资4.42亿元，支持生物医药、生物育种、生物医学工程高技术产业化专项以及国家生物产业基地公共服务条件建设专项的建设。
此举为今后生物制药的发展注入了新的动力。
虽然经过多年的发展，中国生物医药产业已经有了一个良好的基础，但是与世界先进国家的生物医药产业相比，中国生物医药产业还存在不少差距。
中国生物医药产业的发展从科研到产业化，将是一条艰难的路。
从国家到地方各级政府不断加大力度支持生物医药产业的发展。
到_年，中国将基本实现工业化，建成完善的社会主义市场经济体制和更具活力、更加开放的经济体制。
同时社会保障体系比较健全，将形成比较完善的现代医疗卫生体系。
这两个因素将为生物医药产业创造巨大的市场空间和良好的发展环境。
生物制药-发酵工程
采用物理或化学方法破碎细胞，释放细胞内含物。
分离纯化
利用各种分离纯化技术，如离心、过滤、萃取、层析等，将目标产物从细胞破碎 液中分离出来并进行纯化。
04
生物制药的未来发展
新药研发与临床试验
创新药物研发
利用基因组学、蛋白质组学等技术， 发现和验证新药靶点，开发出针对特 定疾病的新药物。
临床试验
生物制药-发酵工程
• 生物制药概述 • 发酵工程在生物制药中的应用 • 发酵工程的关键技术 • 生物制药的未来发展 • 案例分析
01
生物制药概述
生物制药的定义与特点
生物制药的定义
生物制药是指利用生物技术手段，通过微生物发酵、细胞培 养、酶反应等过程，从生物体中提取、分离、纯化出具有药 用价值的生物活性物质或其衍生物，用于预防、诊断和治疗 人类疾病的一类药品。
02
发酵工程在生物制药中的应用
微生物发酵
微生物发酵是生物制药中常用的技术 手段，通过微生物发酵生产各种药物， 如抗生素、疫苗、生长因子等。
微生物发酵的过程需要经过菌种筛选、 培养基配制、发酵过程控制等环节， 这些环节都对最终产品的质量和产量 有着至关重要的影响。
微生物发酵具有高效率、低成本、大 规模生产等优点，能够满足市场需求， 同时也有利于提高药品质量和安全性。
详细描述
重组蛋白药物的生产涉及基因克隆、载体构 建、转化、表达及纯化等多个环节。目前市 场上已有多种重组蛋白药物，如胰岛素、人 生长激素、干扰素等。
案例三：基因工程疫苗的研发与生产
总结词
基因工程疫苗是利用基因工程技术制备的疫苗，通过将病原体的抗原基因导入微生物或 细胞中，实现病原体的抗原表达，从而激发人体免疫反应，达到预防和治疗疾病的目的。
生物技术制药复习知识点
生物技术制药复习知识点第一章绪论1.生物制药的研究内容包括基因工程制药, 细胞工程制药, 酶工程制药和发酵工程制药。
2.生物技术制药, 是采用现代生物技术人为地创造一些条件, 借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。
3.生物技术药物, 是采用DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。
4.生物药物, 指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分, 甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。
5.现代生物药物四种类型: ①应用DNA重组技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂。
②基因药物, 如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。
③来自动植物和微生物的天然生物药物。
④合成与部分合成的生物药物。
6.生物药物按功能用途分为三类: 治疗药物, 预防药物和诊断药物。
7.生物技术药物的特性：分子结构复杂, 具种属特异性, 治疗针对性强、疗效高, 稳定性差, 基因稳定性, 免疫原性、重复给药会产生抗体, 体内半衰期短, 受体效应, 多效性和网络效应, 质量控制的特殊性, 生产系统的复杂性。
8.生物技术制药特征：高技术, 高投入, 长周期, 高风险, 高收益。
9.基因诊断: 指采用分子生物学的方法在DNA水平或RNA水平对基因的结构和功能进行分析从而对特定的疾病进行诊断。
第二章基因工程制药1.利用基因工程技术生产药品的优点: （1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰素、细胞因子等）, 为临床使用提供有效的保障；（2）可以提供足够数量的生理活性物质, 以便对其生理、生化和结构进行深入的研究, 从而扩大这些物质的应用范围；（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质；（4）内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处, 可通过基因工程和蛋白质工程进行改造和去除；（5）利用基因工程技术可获得新型化合物, 扩大药物筛选来源。
生物制药发酵工程药物制造的一般流程
生物制药发酵工程药物制造的一般流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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第一章生物制药绪论
2013-6-8
苏州大学医学部
三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂 型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其 药理作用的原料药及其制剂。 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径 的制剂。 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
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苏州大学医学部
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3、相对分子质量较大 酶类药物：1－50万dolt， 抗体蛋白:5-95万dolt 多糖类药物:小的上千，大的可上百万。 4、对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较 敏感。 这类生物药物功能的发挥需要保持其特定 的生理活性结构。
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2013-6-8
苏州大学医学部
5、制药所用的材料大多含有丰富的营养成分， 利于微生物生长，故易被微生物分解。 6、生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能 对活性有影响。 生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和 预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及 使用各个环节。
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二、生物制药的研究内容
(1) 发酵工程制药
(2) 基因工程制药 (3) 细胞工程制药 (4) 酶工程制药
2013-6-8 苏州大学医学部 13
1、发酵工程制药
（1） 发酵工程制药：是指利用微生物代 谢过程生产药物的技术。此类药物有抗 生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、 有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫 调节物质以及其他生理活性物质。 （2）主要研究：微生物菌种筛选和改良、 发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯 化等问题。重组DNA技术改良微生物菌种。
生物技术制药复习知识点
生物技术制药复习知识点第一章绪论1.生物制药的研究内容包括基因工程制药，细胞工程制药，酶工程制药和发酵工程制药。
2.生物技术制药，是采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。
3.生物技术药物，是采用DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。
4.生物药物，指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。
5.现代生物药物四种类型：①应用DNA重组技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂。
②基因药物，如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。
③来自动植物和微生物的天然生物药物。
④合成与部分合成的生物药物。
6.生物药物按功能用途分为三类：治疗药物，预防药物和诊断药物。
7.生物技术药物的特性：分子结构复杂，具种属特异性，治疗针对性强、疗效高，稳定性差，基因稳定性，免疫原性、重复给药会产生抗体，体内半衰期短，受体效应，多效性和网络效应，质量控制的特殊性，生产系统的复杂性。
8.生物技术制药特征：高技术，高投入，长周期，高风险，高收益。
9.基因诊断：指采用分子生物学的方法在DNA水平或RNA水平对基因的结构和功能进行分析从而对特定的疾病进行诊断。
第二章基因工程制药1.利用基因工程技术生产药品的优点：（1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰素、细胞因子等），为临床使用提供有效的保障；（2）可以提供足够数量的生理活性物质，以便对其生理、生化和结构进行深入的研究，从而扩大这些物质的应用范围；（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质；（4）内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处，可通过基因工程和蛋白质工程进行改造和去除；（5）利用基因工程技术可获得新型化合物，扩大药物筛选来源。
2.基因工程技术就是将目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。
第七章 发酵工程制药 生物技术制药PPT优质课件
2、微生物的酶
目前的酶多数来源于微生物发酵 医用酶制剂的生产 医药工业用酶 酶的特点：易于工业化生产，便于改善工艺提高
产量。 生物合成特点：需要诱导作用，或遭受阻遏、抑
制等调控作用的影响，在菌种选育、培养基配制 以及发酵条件等方面需给予注意。
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3、微生物代谢产物发酵
包括初级代谢产物、中间代谢产物和次级代 谢产物。
第二章 发酵工程制药
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第一节 概述
一、发酵工程 微生物工程:自催化 过程 完整的工业体系
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(一)发酵的定义 1、传统发酵
最初发酵是用来描述酵母菌 作用于果汁或麦芽汁产生气 泡的现象，或者是指酒的生 产过程。
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2、生化和生理学意义的发酵
指微生物在无氧条件下，分解各种有机物质 产生能量的一种方式，或者更严格地说，发 酵是以有机物作为电子受体的氧化还原产能 反应。
对数生长期形成的产物是细胞自身生长所必 需的，称为初级代谢产物或中间代谢产物。
各种次级代谢产物都是在微生物生长缓慢或 停止生长时期即稳定期所 产生的，来自于中间代谢 产物和初级代谢产物。
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1, 3-丙二醇两步发酵法
糖
酵母
甘油
伯氏肺炎杆菌、丁酸梭菌等
1,3-丙二醇
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4、微生物的生物转化
定义：是利用生物细胞对一些化合物某一特定 部位（基团）的作用，使它转变成结构相类似 但具有更多经济价值的化合物。
如葡萄糖在无氧条件下被微生物利用产生酒 精并放出CO2。
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3、工业上的发酵
泛指利用微生物制造或生产某些产品的过程, 包括：
1. 厌氧培养的生产过程，如酒精，乳酸等。 2. 通气（有氧）培养的生产过程，如抗生素、
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4、麸皮保藏法
基质的处理
麦粒浸透、煮熟 麸皮拌湿
装管
灭菌 接种 培养 干燥器去水
特点
防衰老 保藏时间长 转接后生长旺 易污染，灭菌要彻底
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5、甘油保藏法
• 对数生长期细菌与灭菌甘油混合，使甘油 终浓度为10%--15%，分装置于低温冰箱， -20℃可保存1年，-70℃可保存10年以上。
发酵过程
影响青霉素发酵产率的因素有环境因素，如pH值、 温度、溶氧饱合度、碳氮组份含量等；有生理变量 因素，包括菌丝浓度、菌丝生长速度、菌丝形态等， 对它们都要进行严格控制。
(一)青霉素发酵生产培养基 1、碳源 目前普遍采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化
液进行流加。 2、氮源 可选用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼粉
• 深层过滤所用的过滤介质-------棉花、活性碳、 玻璃纤维、合成纤维、各种有机或无机的烧结 材料（烧结金属、烧结陶瓷、烧结塑料、蒙乃 尔合金粉烧结板）、超细玻璃纤维、超细玻璃 纤维过滤纸，微孔聚合物（聚乙烯醇PVA过滤板、 PVA烧结板等已经在日本的发酵工业中广泛应 用）。
6：营养物质瞬时高温杀菌法
• 连续灭菌法可以分为2种：
• （Ⅰ）加热、冷却缓慢交替进行方法。
• （Ⅱ）迅速升温+闪急冷却方法-----这种 方法称为HTST方法，这对于保证营养物质 极为有利。
（3）连续灭菌法的优点
• （Ⅰ）可减少培养剂中营养物质的损失、 提高产物收率。
• （Ⅱ）由于操作条件恒定，可以获得稳定 的灭菌质量。
发酵工程制药
张忠山
第六节 灭菌技术
• 灭菌操作是为了保证杂菌不进入工业发酵 系统。
• （一）灭菌项目 • （二）灭菌方法 • （三）灭菌的矛盾之处 • （四）具体的灭菌技术
（一）灭菌项目
• 1、在投入生产之前，必须对设备、管道 进行彻底清洗、和严格灭菌。
• 2、对通入的培养基、通入的空气进行先 行灭菌。
或麸质粉，并补加无机氮源。
3、前体 苯乙酸或苯乙酰胺，由于它们对 青霉菌有一定毒性，故一次加入量不能 大于0.1％，并采用多次加入方式。
4、无机盐 包括硫、磷、钙、镁、钾等 盐类，铁离子对青霉菌有毒害作用，应 严格控制发酵液中铁含量在30ug／ml以 下。
（二）温度
生长适宜温度30℃，分泌青霉素温度20℃。但 20℃青霉素破坏少，周期很长。生产中采用变温 控制，不同阶段不同温度。前期控制25－26℃左 右，后期降温控制23℃。过高则会降低发酵产率， 增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的 转化得率。有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较 高的温度，以缩短生长时间，生产阶段适当降低 温度，以利于青霉素合成。
1：间歇灭菌法
• 又称为分批灭菌，是指将培养基放在发酵 罐内，然后连罐加热到规定的灭菌温度。
• （1）灭菌方法 • （2）注意事项 • （3）间歇灭菌法的优点
（1）灭菌方法
• 间歇灭菌的操作过程分为3个过程：
• 加热----保温维持----冷却。
• 这些不同的阶段，均能够起到灭菌的作用。 然而，在灭菌过程中，保温杀菌的作用是 主要的，冷却杀菌的作用最小。
（2）注意事项
• 应当避免过长的加热时间，否则常常会破 坏培养基中的营养物质。
• 系统经过灭菌操作之后，必须达到不留1个 杂菌，否则，只要经过1昼夜的增殖，1个 杂菌就会增加到272个杂菌，最后会导致整 批发酵液的失败。
（3）间歇灭菌法的优点
• 设备造价低廉。 • 便于进行手动操作。
2：加热灭菌法
（二）灭菌方法
• 1、加热法 2、化学法 3、辐射法
4、过滤法
（三）灭菌的矛盾之处
对杀灭细菌的同时
• 1、培养基中的营养成份也随之遭到分解和 破坏。
• 2、杀死杂菌的同时也杀死了工程细菌。
（四）具体的灭菌技术
• 可分为6种技术：
• 1、间歇灭菌法 • 2、加热灭菌法 • 3、连续灭菌法 • 4、空气加热灭菌法 • 5、空气过滤灭菌法 • 6、营养物质瞬时高温杀菌法
青霉素钠盐结晶析出，过滤，将晶体洗涤后进行干燥得成 品。可在60℃，20mmHg真空中烘16 h，然后磨粉、装桶。
二、氨基酸发酵生产
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是人体及 动物的重要营养物质。谷氨酸是一种重要的 氨基酸。我们就以谷氨酸的发酵生产为例简 单介绍一下氨基酸的发酵生产。
(一)谷氨酸发酵生产的菌种
(3)脱色 在二次BA提取液中加活性炭150-300g／10亿单位，脱 色、过滤。
(4)结晶 用丁醇共沸结晶法。将二次BA萃取以0.5 mol/L NaOH 液萃取，调pH至6.4～6.8，得青霉素钠盐水浓缩液。加3～4 倍体积的丁醇，在16～26℃，5～10 mmHg下真空蒸馏，将水 与丁醇共沸物蒸出，并随时补加丁醇。当浓缩到原来水浓缩 体积，蒸出馏分中含水达2％～4％时，即停止蒸馏。
• 每分钟通气量与罐体实际料液体积的比值
（五）消沫
• 发酵过程泡沫较多，需补入消沫剂。天然油脂： 玉米油；化学消沫剂：泡敌。少量多次。不适在 前期多加入，影响呼吸代谢。
• 青霉素的发酵过程控制十分精细，一般2h取样一 次，测定发酵液的pH、菌浓、残糖、残氮、苯乙 酸浓度、青霉素效价等指标，同时取样做无菌检 查，发现染菌立即结束发酵，视情况放过滤提取， 因为染菌后pH值波动大，青霉素在几个小时内就 会被全部破坏。
创造不利于菌种生长的一切条件， 使其代谢
不利 条件
无氧
干燥
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细菌保藏方法：
• 斜面低温法 • 石蜡油封存法 • 沙土管保藏法 • 麸皮保藏法 • 甘油悬液保藏法 • 冷冻真空干燥保藏法 • 液氮超低温保藏法 • 宿主保藏法
1、斜面低温法
• 优点： ---简便易行，成活率高
• 常用于保藏基因工程菌。
6、冷冻真空干燥法 菌液加保护剂，冷冻真空干燥，保藏5-15年。
7、液氮法 菌液加保护剂置于液氮，保存15年以上。
8、宿主保藏法 适用于专性活细胞寄生微生物，连同被感染 的宿主一同低温保藏。
第八节 工业发酵的主要产品
一、抗生素发酵生产
抗生素是生物体在生命活动中产生的一种次级代谢产 物。这类有机物质能在低浓度下抑制或杀灭活细胞，这 种作用又有很强的选择性。抗生素主要用微生物发酵法 生产，少数抗生素也可用化学方法合成，人们还对天然 得到的抗生素进行生化或化学改造，使其具有更优越的 性能，这样得到的抗生素叫半合成抗生素，其数目已达 到两万多种。抗生素不仅广泛用于临床医疗，而且已经 用于农业、畜牧及环保等领域。
• （Ⅲ）容易实现自控操作。 • （Ⅳ）能够避免系统的反复加热和冷却，
可提高热利用率。是目前很多制药厂经常 采用的方法。
（4）连续灭菌法的不足
• A、投资较大，
• B、需要同时设置加热、冷却装置。
4：空气加热灭菌法
• 利用空气压缩时产生的高温，使得微生物体内的 蛋白质变性，而达到杀菌目的，这种方法称为空 气加热灭菌法。
谷氨酸发酵生产菌种主要有棒状杆菌属、短杆菌 属、小杆菌属及节杆菌属的细菌。除节杆菌外， 其他三属中有许多菌种适用于糖质原料的谷氨酸 发酵。这些细菌都是需氧微生物，都需要以生物 素为生长因子。我国谷氨酸发酵生产所用菌种有 北京棒状杆菌AS1299、钝齿棒状杆菌AS1542、 HU7251及7338、B9等。这些菌株的斜面培养一般 采用由蛋白胨、牛肉膏、氯化钠等组成，pH为 7.0～7.2的琼脂培养基，32 ℃培养24 h，冰箱保 存备用。
发酵后处理
(1)过滤：采用鼓式真空过滤器，过滤前加去乳化剂 并降温
(2)提炼用溶媒萃取法。将发酵滤液酸化至pH=2，加 1/3体积的醋酸丁酯，混合后以碟片式离心机分离， 得一次BA提取液。然后以1.3 %～1.9 % NaHCO3在 pH 6.8～7.1条件下将青霉素从BA中提取到缓冲液 中。再调pH至2.0，将青霉素从缓冲液再次转入到 BA中，方法同上，二次BA提取液。
• 缺点： --- 保藏期短，传代次数多，易变异和污染
2、石蜡油封存法 灭菌液体石蜡
4℃，1-2年 低温、阻氧
不适合分解烃类细菌
3、 沙土管保藏 干净无菌沙土 混匀 菌悬液 沙土管 抽真空 封口低温保藏（1-10年）
优点： ---具有低温、干燥、阻氧、无营养物的特点 ---保藏期长（1-10年），效果好 ---微生物移接方便，简单经济 ---较适用于产孢子以及形成芽孢的微生物
• 是指让空气通过过滤介质，以阻截空气中 所含的微生物，取得无菌空气的目的。 空气过滤分为2种：
（1）绝对过滤 （2）深层过滤
•陶瓷过滤机
（1）绝对过滤
• 如超滤膜过滤就属于绝对过滤
• 是指所用滤膜的孔径小于空气中的固体颗 粒。从而把颗粒截留。
（2）深层过滤
• 是凭借滤层内的曲折通道，而将颗粒截留的方 法。它不要求滤膜的孔径小于空气中的固体颗 粒。这是目前发酵工业常用的过滤除菌方法。
（三）pH 合成的适宜pH6.4－6.6左右，避免超过7.0，青霉 素在碱性条件下不稳定，易水解。缓冲能力弱的 培养基，pH降低，意味着加糖率过高造成酸性中 间产物积累。pH上升，加糖率过低不足以中和蛋 白产生的氨或其他生理碱性物质。前期pH控制在 5.7-6.3，中后期pH控制6.3-6.6，通过补加氨水 进行调节。pH较低时，加入CaCO3、通氨调节或提 高通气量。pH上升时，加糖或天然油脂。一般直 接加酸或碱自动控制，流加葡萄糖控制。
青霉素是最早发现并用于临床的一种抗生 素，1928年为英国人A . Fleming发现，40 年代投入工业生产。在二战期间立刻大显 身手，它能有效控制伤口的细菌感染，挽 救了数百万战争中受伤者的性命。我们就 以青霉素为例简单介绍抗生素的发酵生产 过程。
青霉素发酵生产菌株
最初由弗莱明分离的点青霉，只能产生2 U／ml的 青霉素。目前全世界用于生产青霉素的高产菌株，大 都由菌株Wis Q l76(一种产黄青霉)经不同改良途径 得到。70年代前育种采用诱变和随机筛选方法，后来 由于原生质体融合技术、基因克隆技术等现代育种技 术的应用，青霉素工业发酵生产水平已达85 000U／ ml以上。青霉素生产菌株一般在真空冷冻干燥状态下 保存其分生孢子，也可以用甘油或乳糖溶剂作悬浮剂， 在－70度冰箱或液氮中保存孢子悬浮液和营养菌丝体。