第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
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第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
(二）钾通道的分类
钾通道
电压依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito1）
ATP敏感钾通道 （可被ATP抑制）
钙依赖性 钾通道
（瞬时外向Ito2）
内向整流 钾通道
（延迟整流Ik）
（三）、心肌类钾通道
1.参与心肌细胞动作电位复极化的整个过程。
2.缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化 3期的主 要离子流。
3.轻度阻Na+内流，主要促K+外流: --- 代表药-利多卡因;
电压依赖性：它在去极化达到一 定水平开始被激活，通道开放产
1.概念：为选择性生 后允，快许逐速N渐Naa失++内活跨流直膜,当到达通通到道过最完的大全效失离应活子，通道。
闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。
3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞 药
Email: xiaofei1@
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动 的基础。
二、离子通道的作用和意义
1 . 广泛存在于动、植物中。 2. 是细胞生物电产生的基础。 3.直接或间接参与细胞膜信号转导。 4. 影响离子通道的因素必然影响机体生理功
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织, 对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)
较突出,在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用。
是治疗室上 性心动过速 的药理基础
（2）负性频率及负性传导作用：
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和 4相缓慢除极均是由Ca2+内流引起，它们的传 导速度和自律性由Ca2+内流所决定。
故钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度， 降低窦房结的自律性而减慢心律。
通道阻滞药作用部位。
为最重要的钙通道，是参与心肌、平滑肌收缩，
窦房结起搏和房室结传导的主要通道。
2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织,
对调节心 脏的自律性有作用。
3.其它尚有N（神经）、P （小脑浦氏细胞）、 Q （小脑颗粒细胞）、 R（神经）等亚型。
L-型钙通道的分子结构
研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现 知它由5个亚单位所组成，即α1 ， α2 , β， γ,δ。
电压依赖性：它在去极化达到一 （一）钠通道 定水平开始被激活，通道开放产 生快速Na++ 1.概念：为选择性允许Na内流,当达到最大效应 跨膜通过的离子通道。 后，逐渐失活直到通道完全失活， 闸门关闭。
2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压 依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。 3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。
新乡医学院药学院 詹合琴 Email: xiaofei1@
离 子 通 道 概第 论二 及十 钙一 通章 道 阻 滞 药
离子通道（ion channels）
是细胞膜中的跨膜蛋白 质分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲 水性通道，对某些离子能选 择通透，是细胞生物电活动
的基础。
3.激活和失活速度快：快钠1ms、慢钠10ms内完成。 4.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
章离子通道和钙通道阻滞药.优秀精选PPT
Ⅳ 氟桂嗪类，如氟桂利嗪； Ⅴ 普尼拉明类； Ⅵ 其他。
按应用时间先后分为：
第一代
第二代
第三代
四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制
电压依赖性钙通道分子结构
硝苯地平
细胞外侧 α2
γ
α1 δ
细胞内侧
β Ca2+
维拉帕米
药理作用机制
➢ 与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关
✓ ver、dil（亲水性）进入细胞内侧与开放态的通
❖ 六、临床用途
高血压
心绞痛
心律失常
脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒 张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺 血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。
其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮 喘、偏头痛。
七、不良反应
➢ 一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、 乏力、恶心、便秘等；
➢ 严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、 心功能抑制。
通道阻滞药药很敏感。特点：对小动脉扩
平
张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作
滑
用更强，对静脉影响小；对冠脉和脑血管
肌
也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩
血管作用最强。
（2）其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平 滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管 及子宫平滑肌。
抗动脉粥样硬化作用
钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管 平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用 效果欠佳。
其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮喘、偏头痛。
钠通道：电压门控 激活态、失活态和关闭态（静息态）
在体剂量大可反射性加快心率和房室传导
氯通道：电压、配体门控
钙通道：电压、配体门控 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
药理学21、第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
3. 抗动脉粥样硬化作用——抑制血管平滑肌增生、
血管内壁的脂质沉积和纤维化 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响 红细胞：防止Ca2+超负荷缓后解引肾起脏的细红胞细的胞缺损血伤 血小板：抑制聚集 不加重滤过膜的受损； 5. 对肾脏功能的影响（保对护伴）有肾功能障碍的 舒张肾血管，增加肾血流量高；血压有意义
失活态→阻止复电活压（依静赖息性态）
静息态→阻止向对激（活病态变转）化血管作用﹥心脏
硝苯地平（疏水性） 失活态→延长复活时间
钙通道阻滞药 药理作用
硝苯地平 1. 对心肌作用（三血负压）↓→交感N↑→正性肌力 负性肌力：兴奋收缩脱偶联；心肌耗氧量↓
负性频率、负性传导
窦房结、房室结0期、4期速度↓
钙通道阻滞药 相互作用
1.提高地高辛血药浓度，导致中毒（维拉帕米） 2.降低奎尼丁血药浓度；延长西咪替丁半衰期
本章重点内容
❖CCB的分类及代表药物 ❖CCB对心血管的作用（三负、扩管、保护肾脏） ❖硝苯地平对心脏的作用（反射性↑） ❖对脑血管作用明显的是—尼莫地平、氟桂利嗪 ❖CCB的主要临床应用 ❖伴有冠心病的高血压：硝苯地平 ❖伴有脑血管病的高血压：尼莫地平 ❖伴有快速型心律失常的高血压：维拉帕米
第二十一章
离子通道概论 钙通道阻滞药
第一节 第二节 第三节
本章内容及教学要求
离子通道概论 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞药
掌握：CCB对心脑血管的药理作用及临床应用 熟悉：CCB的分类、代表药物及不良反应 了解：离子通道的分类、生理功能；
其它离子通道的药物
1. 钠通道阻滞药 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药 2. 钾通道 III类抗心律失常药——阻滞药 磺酰脲类——阻滞药 吡那地尔、尼可地尔、米诺地尔——开放药 3. 钙通道
血管内壁的脂质沉积和纤维化 4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响 红细胞：防止Ca2+超负荷缓后解引肾起脏的细红胞细的胞缺损血伤 血小板：抑制聚集 不加重滤过膜的受损； 5. 对肾脏功能的影响（保对护伴）有肾功能障碍的 舒张肾血管，增加肾血流量高；血压有意义
失活态→阻止复电活压（依静赖息性态）
静息态→阻止向对激（活病态变转）化血管作用﹥心脏
硝苯地平（疏水性） 失活态→延长复活时间
钙通道阻滞药 药理作用
硝苯地平 1. 对心肌作用（三血负压）↓→交感N↑→正性肌力 负性肌力：兴奋收缩脱偶联；心肌耗氧量↓
负性频率、负性传导
窦房结、房室结0期、4期速度↓
钙通道阻滞药 相互作用
1.提高地高辛血药浓度，导致中毒（维拉帕米） 2.降低奎尼丁血药浓度；延长西咪替丁半衰期
本章重点内容
❖CCB的分类及代表药物 ❖CCB对心血管的作用（三负、扩管、保护肾脏） ❖硝苯地平对心脏的作用（反射性↑） ❖对脑血管作用明显的是—尼莫地平、氟桂利嗪 ❖CCB的主要临床应用 ❖伴有冠心病的高血压：硝苯地平 ❖伴有脑血管病的高血压：尼莫地平 ❖伴有快速型心律失常的高血压：维拉帕米
第二十一章
离子通道概论 钙通道阻滞药
第一节 第二节 第三节
本章内容及教学要求
离子通道概论 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞药
掌握：CCB对心脑血管的药理作用及临床应用 熟悉：CCB的分类、代表药物及不良反应 了解：离子通道的分类、生理功能；
其它离子通道的药物
1. 钠通道阻滞药 局麻药 抗癫痫药 I类抗心律失常药 2. 钾通道 III类抗心律失常药——阻滞药 磺酰脲类——阻滞药 吡那地尔、尼可地尔、米诺地尔——开放药 3. 钙通道
第二十 一章离子通道概论及钙通道阻滞药
Voltage-Gated Calcium Channels
extracellular
intracellular
α1亚单位 组成 亚单位
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
作用位点
Ⅲ
+ 1 2 3 4 5 +
Nif
Ⅳ
Nif + 1 2 3 4 5 + Dil
6
6 Ver
L 型钙通道α1亚单位上至少有三种不 型钙通道α 同种类钙通道阻滞药的结合位点 。
作用特点
电压依赖性：膜除极化程度愈高， 电压依赖性：膜除极化程度愈高，药
物阻滞作用愈强
频率依赖性：苯烷胺类、 频率依赖性：苯烷胺类、地尔硫卓类
Q型 型 R型 型
中等
α1A α1E
钙通道分子结构 L型钙通道 型钙通道
pharm21钙通道阻滞药-PPT课件
受膜电位的影响，电压门控 性钙通道蛋白的构象发生变 化，而使通道不断转换于静 止态 、激活态 和失活态 等三种状态
阻滞通道向激活开 放状态转化
Nif延长失活后恢复 所需要的时间
失活态（关）
电压依赖性钙通道的三种功能状态
(2) 频率或使用依赖性
通道开放愈频繁 药物的阻滞作用愈强 维拉帕米 明显 硝苯地平 弱
根据离子选择性不同分为：
钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统
产生INa,-70mv激活,产生动作电位 钙通道
电压门控钙通道 6种亚型：L、 N、 T、 P、 Q、 R 型。心血管系
统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏 兴奋收缩耦联及血管收缩 的关键环节，又称DHPs敏 感的钙通道.
快激活整流 ~, 参与复极3相
Ikur(ultrarapidly avtivating component) 超快速延迟整流钾电流, 参与心房复极
氯离子通道 在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定中起重要作用
离子通道的生理功能
决定细胞的兴奋性、不应期和传导性 介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联 调节血管平滑肌的舒缩活动 参与细胞跨膜信号传导过程 维持细胞正常形态和功能完整性
第二十一章
离子通道概论及 钙通道阻滞药
第一节 离子通道概念
离子通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过
特性：通透性；选择性；门控性
离子通道分类
按激活方式分为：
电压门控 ~ ：膜电压变化激活
开、关与膜电位、电位变化的时间有关 按通过的离子命名
化学门控 ~ ：递质 + 结合位点 开启 按递质或受体命名
21章离子通道及钙通道阻滞药
抗动脉粥样硬化作用
（1）减少钙内流，减轻Ca2+超载所致动脉壁损害。 （2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血 管壁顺应性。
(3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。
（4）Nif增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固 醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而 降低细胞内胆固醇水平。
（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响
钾通道分类
（3）Ach激活的钾通道（K Ach ）:
Flux of ions through the channels is passive
Extracellular
+ Na
K+
ClCa++
++ Ca Na+
Na+
K+
Cl-
K+ ATP
Intracellular
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道药物 • 局部麻醉药（第十四章） • 抗癫痫药（第十六章） • Ⅰ类抗心律失常药（第二十二章）
（一）钠通道
• 概念 • 功能
钠通道是选择性允许Na+跨膜通过 的离子通道。为电压门控离子通道。 维持细胞膜兴奋性和传导性。
• 特征
• （1）电压依赖性 • （2）激活(1ms)和失 活(10ms)速度快； • （3）有特异性激活 剂和阻滞剂(河豚毒 素)。
（二）钙通道（calcium channels）
3-4h
70-80％ 与血浆蛋 白结合
临床应用：
1、高血压
• 严重高血压—二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、
尼莫地平等 • 并发心源性哮喘的高血压危象--二氢吡啶类（扩张 外周血管作用强-全身外周阻力下降，肺循环阻力 下降。）
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
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4．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5．普尼拉明类：普尼拉明 6．其他类：哌克西林
按应用时间分为：
一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平
生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。
二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等
t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。
三代： 氨氯地平、普尼地平等
生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性
第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂）
calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists)
能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。
窦房结、房室结 （起搏、传导）
心脏工作肌收缩
动静脉（冠状、肺、 外周）收缩
平滑肌收缩 腺体分泌
Ca2+
释溶酶体酶
神经细胞递质释放
（四）钙通道
• 1.电压门控钙通道（voltage-gated Ca+ channels）
• 有L,T,N,P,Q,R等六个亚型。
• L型钙通道是细胞兴奋时钙内流的 主要途径，分布于各种兴奋细胞， 是心肌AP二相平台期的主要离子流。
2.受体调控性钙通道
• （1）Ryanodine受体钙释放通道： 咖啡因可开放。
2. 舒张平滑肌作用 （1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主 要
靠外钙内流。① 舒张动脉强，静脉弱；② 舒张 冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心 肌供 血，治疗各型心绞痛； ③ 舒张外周血管—治疗 高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）；④ 舒 张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂 利嗪）
（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、 子宫差
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
开放剂：克罗卡林、二氮嗪；
阻滞剂：格列苯脲、D860
（3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦
房结、房室结；[Ach+M2-R] → 通道开放→超极
化→ ↓窦房结起搏 ↓房室传导
负性频率，负性传导
（三） 氯通道（chloride channels）: 电压敏感氯通道：1、2、3型 Na+-k + -Cl – 转运系统（利尿药） GABA受பைடு நூலகம்氯通道（镇静催眠药）
2. 配体门控离子通道(ligand gated channels， LGC )
按对离子选择性：
1. 钠通道
2. 钙通道
3. 钾通道
4. 氯通道
(一）钠通道（sodium channels） 主要为电压门控钠通道
分子结构： 功能：维持细胞膜兴奋性和传导，参与动作电位0 相去极化。 分神经类，骨骼肌类和心肌类。
1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP ▶ 磺酰脲类-- 降低血糖； ▶ 索他洛尔-- 抗心律失常
• 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流
①苯并吡喃类：克罗卡林 ②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米
诺地尔
④ 氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪
⑥硫代甲酰胺类 ⑦ 1，4二氰吡啶类
• ▶ 扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等
3．抗动脉粥样硬化
(1) Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤 (2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管 顺应性↑。(3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇↓。
4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。
（1）红细胞：Ca++↑, 膜脆性↑, 易破坏而溶血； （2）血小板：Ca++↑, 激活血小板集聚。 钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，胞浆Ca++↓，稳定 细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚 5. 对肾功能的影响 舒张血管降低血压同时，肾血流量↑, 尚有排钠利尿 作用 。
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
-
房室结ERP
0
-
+ 增加
- 减少
0 无影响
地尔硫卓 -++ + 0，-
【临床应用】
1．高血压 ：各期高血压，常用硝本地平其 他药也有效。
2.钙依赖性钾通道(Kca) ：去极化或高Ca2+激活，分高， 中，低电导三亚型。高电导激活的BK 开放→ K+外 流→ 膜复极化和超极化→ 血管扩张。
3.内向整流钾通道: 维持4相RP、参与3相复极
（室1、）心内房向、整Pf流）：钾参通与道A（P三KI相R），：维存持在四于相心肌细胞（心
（2）ATP敏感的钾通道(KATP)： 心肌缺血、缺氧、ATP减 少时开放→ K+外流→ APD缩短→ ↓ 心肌收缩性 ↓耗 氧→保护心肌；血管平滑肌- KATP开放→C超极化→Ca2+ 内流↓→血管扩张
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
作用于血管。
二、钙通道阻滞药的药理作用与应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用
（1）负性肌力作用：心收缩力↓ 维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（在位心脏↑）
（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）自律
性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。 维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（疗效差）。
• （2）IP3受体通道： IP3R1,IP3R2,IP3R3三个亚型。
• 存在于细胞内的肌浆网（SR）和内 质网（ER）上，是结合钙释放到胞 浆的主要途径。
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药
• 局麻药、抗癫痫药、Ⅰ 类抗心律失常药
二、作用于钾通道的药物和作用及其应用
按应用时间分为：
一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平
生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。
二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等
t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。
三代： 氨氯地平、普尼地平等
生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性
第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂）
calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists)
能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。
窦房结、房室结 （起搏、传导）
心脏工作肌收缩
动静脉（冠状、肺、 外周）收缩
平滑肌收缩 腺体分泌
Ca2+
释溶酶体酶
神经细胞递质释放
（四）钙通道
• 1.电压门控钙通道（voltage-gated Ca+ channels）
• 有L,T,N,P,Q,R等六个亚型。
• L型钙通道是细胞兴奋时钙内流的 主要途径，分布于各种兴奋细胞， 是心肌AP二相平台期的主要离子流。
2.受体调控性钙通道
• （1）Ryanodine受体钙释放通道： 咖啡因可开放。
2. 舒张平滑肌作用 （1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主 要
靠外钙内流。① 舒张动脉强，静脉弱；② 舒张 冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心 肌供 血，治疗各型心绞痛； ③ 舒张外周血管—治疗 高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）；④ 舒 张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂 利嗪）
（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、 子宫差
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
开放剂：克罗卡林、二氮嗪；
阻滞剂：格列苯脲、D860
（3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦
房结、房室结；[Ach+M2-R] → 通道开放→超极
化→ ↓窦房结起搏 ↓房室传导
负性频率，负性传导
（三） 氯通道（chloride channels）: 电压敏感氯通道：1、2、3型 Na+-k + -Cl – 转运系统（利尿药） GABA受பைடு நூலகம்氯通道（镇静催眠药）
2. 配体门控离子通道(ligand gated channels， LGC )
按对离子选择性：
1. 钠通道
2. 钙通道
3. 钾通道
4. 氯通道
(一）钠通道（sodium channels） 主要为电压门控钠通道
分子结构： 功能：维持细胞膜兴奋性和传导，参与动作电位0 相去极化。 分神经类，骨骼肌类和心肌类。
1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP ▶ 磺酰脲类-- 降低血糖； ▶ 索他洛尔-- 抗心律失常
• 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流
①苯并吡喃类：克罗卡林 ②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米
诺地尔
④ 氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪
⑥硫代甲酰胺类 ⑦ 1，4二氰吡啶类
• ▶ 扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等
3．抗动脉粥样硬化
(1) Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤 (2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管 顺应性↑。(3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇↓。
4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。
（1）红细胞：Ca++↑, 膜脆性↑, 易破坏而溶血； （2）血小板：Ca++↑, 激活血小板集聚。 钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，胞浆Ca++↓，稳定 细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚 5. 对肾功能的影响 舒张血管降低血压同时，肾血流量↑, 尚有排钠利尿 作用 。
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
-
房室结ERP
0
-
+ 增加
- 减少
0 无影响
地尔硫卓 -++ + 0，-
【临床应用】
1．高血压 ：各期高血压，常用硝本地平其 他药也有效。
2.钙依赖性钾通道(Kca) ：去极化或高Ca2+激活，分高， 中，低电导三亚型。高电导激活的BK 开放→ K+外 流→ 膜复极化和超极化→ 血管扩张。
3.内向整流钾通道: 维持4相RP、参与3相复极
（室1、）心内房向、整Pf流）：钾参通与道A（P三KI相R），：维存持在四于相心肌细胞（心
（2）ATP敏感的钾通道(KATP)： 心肌缺血、缺氧、ATP减 少时开放→ K+外流→ APD缩短→ ↓ 心肌收缩性 ↓耗 氧→保护心肌；血管平滑肌- KATP开放→C超极化→Ca2+ 内流↓→血管扩张
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
作用于血管。
二、钙通道阻滞药的药理作用与应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用
（1）负性肌力作用：心收缩力↓ 维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（在位心脏↑）
（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）自律
性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。 维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（疗效差）。
• （2）IP3受体通道： IP3R1,IP3R2,IP3R3三个亚型。
• 存在于细胞内的肌浆网（SR）和内 质网（ER）上，是结合钙释放到胞 浆的主要途径。
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药
• 局麻药、抗癫痫药、Ⅰ 类抗心律失常药
二、作用于钾通道的药物和作用及其应用