长效蛋白质和多肽药物剂型的研究
多肽类药物制剂研究现状
Technosphere 技术制备降钙素的口服制剂，在狗 体内的绝对生物利用度达 26%。
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取 得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多 肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类 繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促 进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在 克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚 无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受 到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关 系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床 上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益 受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽 具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注 射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概 况进行介绍。1 多肽的稳定性研究 1.1 引起多肽 不稳定的原因
在注射液中加入高分子聚合物，提高粘度、 延缓药物扩散速度；将多肽包裹在脂质体中，使 多肽从脂质体中缓慢释放出来；将多肽包裹在固
鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较 大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应， 鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的 药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的 多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO 等，在合 适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利 用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾 给药法，采用后一方 *** 及美国上市，尽管其绝对生物利用度不足 1%。 1990 年在美国上市的 Nafarelin 鼻腔喷雾剂，其
多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展
多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。
本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。
【关键词】【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。
本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。
【关键词】; 多肽蛋白质微粒制剂世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。
随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。
;;;基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。
因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。
而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。
本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。
1; 微球（microspheres）制剂;;;微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。
通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。
蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展_NormalPdf
Journal of China Pharmaceutical University2020，51（4）：433-440学报蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展丁源1，陈新2，涂家生1*，孙春萌1**（1中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，南京210009；2国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）摘要蛋白及多肽类药物近年来越来越多地应用到疾病的预防、诊断和治疗之中，然而，蛋白及多肽类药物通常需要注射给药且缺乏长效剂型，给需要长期用药的慢性病患者带来困扰。
本文综述了通过制剂学手段对蛋白及多肽类药物进行长效化改造的策略，包括缓释注射剂、植入剂、口服制剂以及经皮给药系统，并总结其缓释机制、研究进展和优缺点，以期为此类药物的剂型改良提供研究思路及理论参考。
关键词蛋白及多肽类药物；长效化；缓控释；剂型改良；进展中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2020）04-0433-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200407引用本文丁源，陈新，涂家生，等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：433–440.Cite this article as：DING Yuan，CHEN Xin，TU Jiasheng，et al.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugs［J］.J China Pharm Univ，2020，51（4）：433–440.Progress in technology of long-acting preparations of protein and peptide drugsDING Yuan1,CHEN Xin2,TU Jiasheng1*,SUN Chunmeng1**1Center for Research,Development and Evaluation for Pharmaceutical Excipients and Generic Drugs,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China Abstract As one of the most important biological drugs,protein and peptide drugs have been increasingly used in the prevention,diagnosis and treatment of diseases in recent years.However,most of them need to be injected and lack of long-acting formulations,which brings many troubles to patients suffering from chronic diseases.In this review,we summarized the strategies for engineering long-acting formulations for proteins and peptides via preparation means,including extended-release injection,implant,oral preparations and transdermal drug deliv⁃ery systems,and analyzed their release mechanisms,research advances,advantages and shortcomings,thereby providing potential approaches for promoting the formulation improvement of these drugs.Key words protein and peptide drugs;long-acting performance;extended-and controlled-release;formulation improvement;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81972894,No.81673364),the Chinese Pharma⁃copoeia Commission"Reform of the Review and Approval System for Drugs and Medical Devices"Project(No.ZG2017-5-03)and the National Science and Technology Major Project for Drug Innovation(No.2017ZX0910*******)蛋白及多肽类药物通常具有特定的三维结构和作用位点，从而能够在体内发挥特异性的治疗作用，与传统药物相比有更好的临床有效性和安全性。
蛋白质多肽类药物
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人骨形成蛋白
是最年轻的一组 第一个产品2001年批准上市
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融合蛋白
1）是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物,仅有3个 2）1998年批准的Enbrel(Amgen)：是TNF受体和IgG的
度增高、周围血管阻力增加等所致。
▪癫痫发作：原因不明，偶见于慢性肾衰病人；
▪其它： 头痛、心动过速、恶心、呕吐、呼吸加快、透析管栓塞等。
运动员长期滥用rHuEPO 将可能导致上述症状的出现，严重者甚至导致 死亡。
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rHuEPO的应用 rHuEPO 的作用
▪促使红系祖细胞的增殖和分化，骨髓内红细胞池扩 大
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多肽类激素药
包括: ▪人胰岛素（1982年第一个重组人胰岛素Humulin (Eli Lilly)上市 ▪12种制剂（Novo Nordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变
体在此仅计为1个）
▪3个"重磅炸弹": Humulin（野生型胰岛素）、Humalog (Eli Lilly
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重组酶
1993年 第一个重组酶Pulmozyme(Genetech)上市
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外源重组蛋白
重组水蛭素(hirudin)
1986年 水蛭素的cDNA被克隆出来，获得了建立在多种载体上的重
组水蛭素，包括在大肠杆菌，枯草杆菌，酵母菌及真核细胞等的成功 表达。
1998年 重组水蛭素药物在德国正式上市
▪艾滋病(AIDS)病人伴贫血 ▪肿瘤病人化疗所致贫血 ▪慢性病贫血 ▪造血干细胞疾病的贫血 ▪自体供血输注。
长效多肽药物的研究
长效多肽药物研究进展王秀贞1,2 吴 军13 孟宪军2(1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100071 2沈阳农业大学食品科学院 沈阳 110161)摘要 重组蛋白药物在体内存留时间的长短,极大地影响到药物的使用剂量和治疗效果。
防止多肽在体内迅速降解、延长半衰期成为蛋白质工程药物改造的重要课题之一。
经过许多学者多年来的不懈研究,不少长效多肽药物已经上市,还有一些正在进行临床研究。
综述了几种多肽药物常用的长效改造方法如化学修饰、基因融合、点突变以及药物制剂释放系统的改造。
关键词 多肽药物 半衰期收稿日期:2003203221 修回日期:20032082223通讯作者,电子信箱:wqmxjr @s 生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发,目前已有40种以上重要的治疗药物上市,720多种生物技术药物正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验或接受FDA 审评,其中200种以上的药物进入最后的批准阶段(Ⅲ期临床与FDA 评估)。
多肽因子、蛋白药物主要通过降解、排泄、以及受体介导的内吞等作用在体内被清除。
其中分子量小于20kDa 的多肽因子在代谢过程中易由肾小球滤过;通过肾小管时多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并从尿中排出,因而半衰期短。
为维持一定的疗效需要大剂量反复用药,长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应。
近几年各国学者主要从化学修饰、基因融合、点突变以及制剂改造等方面着手进行长效多肽药物的研究。
1 化学修饰化学修饰是延长蛋白药物半衰期的一个有效途径,其中应用最为广泛的修饰剂是单甲氧基聚乙烯二醇(methoxypoly ethylene glycol ,mPEG ),其次是多糖类如葡聚糖、聚蔗糖、淀粉等;同源蛋白质、人工合成多肽类如白蛋白、聚丙氨酸等;长链脂肪酸类以及聚烯属烃基化合物、聚酸酐等[1]。
PEG 是惰性、两亲、不带电荷的柔性聚合物,分子量随聚合程度而变化(1～50kDa ),有线性和支链两种构型,其中线性单甲氧基聚乙烯醇(mPEG )已经FDA 批准作为许多药物的安全载体。
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展-天烽
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。
目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。
生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。
据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。
常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。
为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。
②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。
缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。
1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。
1.1埋植剂(implant)1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。
腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。
埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。
美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。
蛋白质多肽类药物
rhuIFN的大规模生产。
▪ 到了20世纪90年代 以提高rhuIFN的生物利用度和药代动力学
为主要开发方向，进行了干扰素聚乙二醇（PEG）修饰，研制了长效 干扰素，减少了给药次数，提高了疗效。
▪ 1986年 第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche)上市,现
复杂的化学降解和物理变化而失活。
实用文档
蛋白多肽类药物的关键问题
提高稳定性的方法： （1）温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有 机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效 应，水分控制，低温冷藏等。 （2）设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加 入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面 活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋 白等以及制备包合物等。
实用文档
蛋白多肽类药物的关键问题 蛋白多肽类药物关键问题
▪1）结构特征：蛋白质分子的化学结构决定其活性；药物的空间结
构即二维、三维结构也同样影响生物活性；另外，多肽及蛋白质的分子 量常为数千至几十万，颗粒大小在l～100nm之间，不能透过半透膜。
▪2）体内外不稳定性：蛋白质药物在体内外环境可能经受多种
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▪粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF（1985年Wong和克隆出人GM-CSF的cDNA，并实现了表 达，1993年张智清等人在国内首次克隆了人GM-CSFcDNA，并在大肠杆菌里获得表达）
▪其他造血相关因子
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人细胞因子
▪刺激网织红细胞的早期向血液中释放 EPO 的功效在一
定剂量范围内呈剂量依赖性，但剂量超过太大后并不增加药效。
实用文档
rHuEPO的应用
多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的研究进展
在研究方法上，多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的分析主要依赖于体 外实验、体内实验和数学模型等手段。体外实验包括对药物理化性质的分析、药 物在模拟胃肠道环境中的稳定性评估等；体内实验包括药代动力学分析、药物分 布和排泄等；数学模型则可以对药物吸收过程中的各种因素进行量化分析，有助 于深入理解吸收机制。
（1）调节细胞功能：多肽类药物可以调节细胞生长、分化、凋亡等过程， 从而达到治疗疾病的目的。
（2）抑制酶活性：一些多肽类药物可以抑制特定酶的活性，从而降低疾病 的发生和发展。
（3）调节免疫反应：多肽类药物可以调节免疫反应，包括细胞免疫和体液 免疫，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。
3、多肽类药物的临床应用
在吸收机制分析方面，研究者们已明确了多种吸收途径，如淋巴途径、细胞 旁路途径和跨细胞途径等。这些途径在药物的吸收速度和程度上有着不同的影响。 例如，淋巴途径可以提高药物的生物利用度，而细胞旁路途径则可以迅速地将药 物分布到组织中。对于跨细胞途径，研究者们正在深入探讨其具体机制，以便为 药物设计和优化提供更多指导。
为确保口服蛋白多肽类药物制剂的稳定性，需在制剂制备过程中建立严格的 质量控制体系。一方面，要原料药的选取，保证原料药的质量和稳定性；另一方 面，要采用合适的制剂工艺和稳定剂，以延缓药物在储存和使用过程中的降解。 同时，应重视杂质的排除，防止其对药物疗效和安全性的影响。
临床试验是评价口服蛋白多肽类药物制剂疗效和安全性的关键环节。应遵循 国际通用的GCP（药物临床试验质量管理规范）原则，设立合理的试验方案，明 确评价标准，并采用适当的统计学方法进行分析。在试验过程中，要确保受试者 的权益和安全，同时密切不良反应的发生情况，以便对药物进行全面评估。
多肽类药物可根据其来源、功能和结构进行分类。根据来源，多肽类药物可 分为天然多肽、合成多肽和重组多肽。根据功能，多肽类药物可分为细胞因子抑 制剂、神经递质抑制剂、酶抑制剂等。根据结构，多肽类药物可分为环状多肽、 线状多肽和嵌合多肽。
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长效蛋白质和多肽药物剂型的研究
随着基因工程技术的发展，很多蛋白质和多肽药物能够通过基因重组技术得到有效的开发，如促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素、水蛭素、白介素、胰岛素以及各种疫苗等。
蛋白质和多肽药物与化学合成药物相比，具有副作用小、用量少、疗效好等特点，普遍受到医生和的欢迎，因此蛋白质和多肽药物具有广阔的发展前景。
但是，蛋白质和多肽药物在用药时也存在着问题，如蛋白质和多肽药物的分子量不高，容易被肾小球过滤；血液内存在着很多蛋白酶，使蛋白质药物分解而失去药效。
些问题会造成药物的半衰期短。
另外，对于外源性蛋白质药物，人体内会产生抗体，与蛋白质结合使其失去药效，并引起副作用。
由于蛋白质和多肽药物的半衰期短，药物刚进入体内时，浓度一度会过高，产生较强的副作用。
但随后药物浓度又会立即下降到有效药用浓度以下，而起不到治疗作用，因此，必须频繁给药，例如rhG-CSF需要每天注射1次，这不仅给患者带来很大的经济负担，影响了患者及其家属的生活质量，同时频繁用药的副作用又会导致其它疾病。
长效蛋白质和多肽药物剂型的研究不但能解决上述现有药物所存在的给药问题，而且能推动新的蛋白质和多肽药物的应用开发，使一些由于半衰期短、副作用大而无法进入实际应用的药物获得理想的临床效果（如抗肿瘤药等），从而为人民身体健康带来福音。
蛋白质和多肽药物的给药关键问题可从下列两方面解决。
1. 用聚乙二醇对蛋白质和多肽药物进行修饰，制备长效蛋白质和多肽药物的静脉注射制剂。
用聚乙二醇修饰蛋白质药物具有很多优点：(a) 增大蛋白质药物的分子量，减少被肾小球过滤的频率，提高药物在体内的半衰期；(b)保护蛋白质免受蛋白酶的降解；(c)屏蔽外源性蛋白质的免疫原性，减少副作用；(d)蛋白质被修饰后仍能保持一定的活性，通过在体内长时间循环，起到稳定的治疗效果；(e)适当的修饰产物能在体内水解，缓慢释放出药物，不但能使蛋白质药物恢复其活性，而且能长时间保持血液内的药物有效浓度；(f)聚乙二醇是FDA已经批准的药用材料，只要解决修饰剂和修饰工艺中的关键技术，就能迅速地得到批准并投入应用。
2. 用微囊包埋蛋白质和多肽药物，不仅可以通过缓释作用实现长效皮下注射制剂，而且可以通过微囊表面和粒径的设计，实现口服、黏膜给药、吸入等新剂型。
微囊型的皮下
注射制剂必须解决包埋和释药过程中的蛋白质活性保持问题。
口服制剂必须克服蛋白质在胃肠内被分解、生物大分子难以被消化道吸收的困难，而包埋蛋白质药物的微囊化技术是解决困难的惟一方法。
虽然这些关键技术解决的难度远远高于蛋白质药物的修饰，但口服和黏膜给药制剂是最方便的给药方式，是保证人民身体健康、提高患者的生活质量所必须进行的研究。
上述蛋白质和多肽药物的修饰技术能将1天1次的注射最长可延长到2周1次，微囊化技术可实现3个月1次的注射，甚至长的周期。
值得注意的是，国外的蛋白质基因工程药物迅速进入我国的市场，给我国的基因工程药物的竞争带来不利，如rhG-CSF就处于这种状态。
为此，修饰和包埋蛋白质药物，提高药物的用药效果是迅速提高我国基因工程药物竞争力的有效途径。
另一方面，微囊化技术还将给预防医疗带来新的途径，例如以往的注射疫苗用微囊包埋后，可以实现口服和鼻腔黏膜给药，使人体在各黏膜处产生免疫。
由于很多病毒都是从黏膜处感染人体的，口服和黏膜给药可将外来病毒阻挡在黏膜外，比注射疫苗起到更好的效果。
这些技术不仅能为预防生物武器，还能为医疗设施落后地区的疾病预防带来福音，为实现和谐社会做出贡献。
中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室利用建立了修饰剂技术、修饰技术以及相关的反应器技术，制备出了各种具有自主知识产权的修饰剂和长效蛋白药物；还利用新型的膜乳化法研究建立了粒径非常均一的微囊化技术，并且确立了能高度保持蛋白质活性的制备工艺，可针对不同的蛋白质和释药要求来控制微囊的直径和膜壁结构。
今后将逐步推动各种蛋白质和多肽药物的实际应用研究。
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