线粒体自噬分子机制的研究进展_王建东
线粒体自噬机制研究方案
线粒体自噬机制研究方案1.引言1.1 概述概述线粒体是细胞内负责产生能量的重要器官，它们与细胞的正常功能密切相关。
然而，当线粒体受到损伤或老化时，会产生大量的有害代谢产物和自由基，这可能导致细胞功能的紊乱和疾病的发生。
为了维持细胞的健康状态，细胞内存在着一种维持线粒体质量的重要机制，被称为线粒体自噬。
线粒体自噬是通过特定的细胞内过程，通过将受损的线粒体包裹成“自噬体”，然后将其降解并回收其组分来实现的。
线粒体自噬是一个高度复杂的过程，需要多种蛋白质和调控因子的参与。
在这个过程中，细胞通过控制自噬体的形成、合并和降解等步骤来确保线粒体的质量维持。
过去的研究发现，线粒体自噬与多种疾病的发展密切相关，包括神经退行性疾病、肿瘤和心脑血管疾病等。
因此，深入研究线粒体自噬的机制对于理解细胞生理活动和疾病发生机制有着重要的意义。
本文旨在综述线粒体自噬的定义、调控机制以及其在疾病中的作用。
首先，将对线粒体自噬的定义进行阐述，包括自噬体的形成和降解机制。
接着，将对线粒体自噬的调控机制进行详细介绍，涉及到与线粒体自噬相关的蛋白质和调控因子。
最后，将重点讨论线粒体自噬在一些疾病中的作用，以及该机制可能的研究方法和步骤。
本文的研究意义和未来的研究方向也将在结论部分进行讨论。
通过深入了解线粒体自噬的机制，有望为相关疾病的治疗提供新的策略和靶点，并为细胞生理过程的研究提供新的视角。
相信通过进一步的研究，我们能够更好地理解线粒体自噬在细胞生物学和疾病发生中的重要性，为人类健康做出更大的贡献。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将按照以下结构进行论述：1. 引言：首先介绍线粒体自噬的概念和其在细胞生物学中的重要性。
通过对线粒体自噬的介绍，引出本文研究该机制的目的和意义。
2. 正文：2.1 线粒体自噬的定义和重要性：详细解释线粒体自噬的含义，包括其在细胞代谢、均衡调节、细胞死亡等方面的重要作用。
同时，介绍线粒体自噬在细胞内的特定结构和分子机制，以及其与其他细胞自噬方式的区别与联系。
线粒体自噬在糖尿病相关认知障碍中的研究进展2024(全文)
线粒体自噬在糖尿病相关认知障碍中的研究进展2024（全文）摘要糖尿病相关认知障碍是在糖尿病病程中发生的认知功能减退，严重影响糖尿病患者的生活质量。
线粒体功能障碍是糖尿病相关认知障碍重要的发病机制之一。
线粒体自噬是线粒体质量控制体系的重要成分，起到清除细胞内受损线粒体、维持线粒体质量、保护线粒体功能的作用，对维持线粒体的健康形态与正常功能至关重要。
该文就线粒体自噬在糖尿病相关认知障碍中起到的作用和机制进行综述，以期为糖尿病相关认知障碍的防治提供理论依据。
认知障碍是糖尿病常见的合并症。
糖尿病显著增加了认知障碍相关疾病的风险［1 ］。
据报道，糖尿病使全因痴呆的风险增加1.25倍，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）风险增加1.43倍，血管性痴呆风险增加1.91倍［2 ］。
认知障碍导致糖尿病患者生活质量下降、经济负担增加，特别是在年幼患者和年老患者中，影响前者的神经功能发育、加剧后者的失能，增加家庭照护的负担［3 ］。
因此，探究糖尿病相关认知障碍的机制有助于为防治糖尿病相关认知障碍提供新的理论依据和研究方向。
线粒体功能障碍在糖尿病相关认知障碍中的作用日益凸显［4 , 5 ］。
认知功能的基础是高度依赖能量的神经元的生存与活动。
同时，神经胶质细胞和神经元之间的代谢合作，如神经递质再摄取、氧化应激防御和能量底物传递也依赖于能量可用性。
线粒体不仅负责能量生成，同时也产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）、调控细胞内Ca 2+稳态、免疫反应和细胞凋亡等，对维持细胞生存至关重要。
线粒体自噬是细胞中一种选择性自噬的过程，是线粒体质量控制体系的重要组成成分，通过选择性清除受损线粒体，起到维持正常线粒体的数量与质量、保护线粒体功能的作用［6 ］。
线粒体自噬的异常是造成线粒体功能异常的机制之一。
因此，本文就线粒体自噬在糖尿病相关认知障碍中起到的作用和机制进行综述，以期为糖尿病相关认知障碍的防治提供新的方向与理论依据。
细胞自噬和线粒体自噬的分子机制研究
细胞自噬和线粒体自噬的分子机制研究细胞自噬和线粒体自噬是两种细胞保护机制，能够清除细胞内的有害物质和细胞器，维持细胞的正常代谢活动。
这两种自噬过程的分子机制研究已经得到了广泛的关注。
细胞自噬是一种通过质膜包裹的方式，在细胞内对垃圾、细胞器和病原菌等有害物质进行分解和清除的过程。
该过程至少需要三种类型的ATG蛋白参与：ATG1/ULK1复合物、类囊体小泡（LC3）和ATG12-ATG5-ATG16复合体。
ATG1/ULK1复合物扮演着启动细胞自噬的重要角色。
LC3在自噬膜形成过程中起到重要的质膜修饰作用，ATG12-ATG5-ATG16复合体则参与到质膜形成的融合机制中。
线粒体自噬又被称为引起线粒体靶向自噬的特殊的细胞自噬，是对细胞内过多或老化的线粒体进行清理的过程，与细胞自噬有很大的相似之处。
在线粒体自噬过程中，PINK1和PRKN等膜蛋白对线粒体进行了特殊化合物分解，进而激活ULK1复合物及其下游的自噬蛋白酶体的降解作用。
同时，线粒体外膜蛋白与细胞自噬产生类似的转移作用，从而形成具有自噬机制的单纯的质膜结构。
目前，研究人员正致力于探索细胞自噬和线粒体自噬的分子机制，以帮助我们更好地理解细胞自噬和线粒体自噬在生理和病理两个方面的作用。
这些研究已经取得了一系列的进展。
例如，研究人员发现，通过ATG16L1基因组合突变的函数可以影响细胞的自噬功能，并产生多种自噬相关疾病。
在线粒体自噬中，PINK1位于线粒体的外膜上，可以通过依赖于PRKN的磷酸化网羟酰化和HTRA2（胞体受体域A2）的相关信号来执行其引导作用。
此外，研究人员还发现一些新的ATG蛋白与细胞自噬的相关性，例如ATG4B、ATG14和WIPI1等。
这些新发现为我们深入了解细胞自噬和线粒体自噬提供了新的可能性。
细胞自噬和线粒体自噬虽然有着相似的分子机制，但它们在功能和疾病生理学上具有不同的表现。
因此，深入探索其分子机制和功能对于疾病诊断、治疗和预防有着重要的意义。
细胞质自噬和线粒体自噬的分子机制研究
细胞质自噬和线粒体自噬的分子机制研究细胞是生命活动的基本单位，而细胞质自噬和线粒体自噬则是细胞内部的基本代谢过程。
在这个过程中，细胞自身会将不需要的或者损坏的细胞器和分子“吞噬”掉，并将其分解为基本的营养物质以供细胞内的其他活动使用。
这一过程在疾病治疗中有非常重要的应用价值。
1. 细胞质自噬的分子机制细胞质自噬是一种涉及多种分子机制的复杂过程。
其中，最为重要的是自噬体的形成过程。
自噬体是一种由膜结构所构成的小泡，其中包含了可分解的分子，比如蛋白质、碳水化合物和脂质等等。
自噬体的形成和自噬体相关蛋白的表达调控，是细胞质自噬分子机制中的两个重要方面。
在自噬体的形成过程中，有两种基本类型的自噬体形成途径：一种是由细胞膜周围表面上的小体聚积所形成，这种类型的自噬体形成过程由 ATG 基因调控；另一种则是由侵入而来的溶液构成，这种类型的自噬体形成过程则由 LC3 和 Beclin 相关蛋白调控。
同时，自噬体相关蛋白的表达调控也是细胞质自噬分子机制中的重要方面。
在这个过程中，ATG 编码肽链的翻译的产物由蛋白酯化修饰后，会通过两种不同方式与隶属 LC3 家族的另一组蛋白结合起来。
在这个过程中，Beclin 与 VPS15、VPS34 等蛋白也扮演了极为重要的调控角色。
2. 线粒体自噬的分子机制线粒体自噬是一种在细胞内负责维持线粒体数量、大小、质量的过程。
线粒体自噬的形成和线粒体自噬相关蛋白的表达调控，是线粒体自噬分子机制中的两个重要方面。
在线粒体自噬的形成过程中，最为重要的是线粒体外膜的结构分解。
这种分解过程由多种酶类组分共同完成，它们包括 LAMP1、LAMP2 等等。
这些酶类组分与自噬体表面的 Atg5 等蛋白酯化修饰的肽链结合，从而加速线粒体膜的分解和分解产物的释放。
同时，在这个过程中，线粒体自噬相关蛋白的表达调控也是至关重要的。
在这个过程中，ATG、Beclin 等蛋白的表达和相关调控，是线粒体自噬分子机制中的重要方面。
线粒体自噬分子机制的研究进展_王建东
线粒体是细胞内物质能量代谢的主要场所，其生成的ATP 是细胞生命活动的主要能量来源。
线粒体受损能够导致活性氧（reactive oxygen speeies ，ROS ）或者细胞凋亡因子的释放，可以造成细胞的损伤或者促使细胞凋亡［1-3］。
因此，及时清除这些受损伤的线粒体，维持线粒体的正常功能与数量对细胞生命活动是至关重要的。
近年来，人们逐渐认识到自噬溶酶体途径在调控细胞内受损线粒体的降解、维持线粒体的代谢稳定方面发挥了重要作用［4］。
自噬（autophagy ）是一种依赖溶酶体（lysosome ，在酵母细胞中也称为液泡Vacuole ）的胞内物质降解过程，目前发现其降解对象囊括了从可溶蛋白到完整细胞器在内的所有胞内物质，其中也包括线粒体。
传统线粒体自噬可以分为大自噬（macroautophagy ）、小自噬（microautophagy ）和Cvt （cytosol -to -vacuole transport ）途径3种方式。
大自噬通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome ）包裹线粒体，再与溶酶体融合生成自噬溶酶体使线粒体降解；小自噬通过溶酶体或液泡对线粒体的直接吞噬作用使线粒体降解；Cvt 途径只存在于酵母中，在哺乳动物细胞内还未发现这一自噬方式。
最近的研究表明，不同的线粒体自噬途径，参与了不同种系、不同组织细胞内的线粒体降解过程，并且在神经退行性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等许多重大疾病的发生发展过程中具有重要的调控作用［5-7］。
本文就近年来关于线粒体自噬的分子机制研究进展作一综述。
1酵母细胞内的线粒体自噬酵母是最早应用于自噬研究的模式细胞，人们以酵母的自噬系统为标准命名了一系列自噬相关基因蛋白（autophagy -related genes ，Atg ）。
酵母也是目前自噬研究最为深入的模式细胞之一，目前已经基本阐明了酵母细胞中过氧化物酶体、细胞核、内质网等重要细胞器自噬的分子机制。
线粒体自噬机制、相关疾病及中药对其调节作用的研究进展
线粒体自噬机制、相关疾病及中药对其调节作用的研究进展目的：了解线粒体自噬机制、相关疾病及中药（包括活性部位/成分）对其调节作用的研究进展，为促进中药药效物质挖掘、药理作用和机制研究以及创新中药研发等提供参考。
方法：以“线粒体自噬”“机制”“疾病”“中药”“部位”“成分”“Mitophagy”“Mechanism”“Diseases”“Traditional Chinese medicines”“Herbal medicines”“Site”“Component”等为关键词，组合查询中国知网、万方、维普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Web of Science等数据库收录的相关文献，检索时限均为各数据库建库起至2018年5月，就线粒体自噬的分子机制、相关疾病及中药（包括活性部位/成分）对其调节作用的研究进展进行汇总与分析。
结果与结论：共检索到相关文献1 925篇，其中有效文献54篇。
线粒体自噬的调控主要由PTEN诱导激酶1（Pink1）/E3泛素连接酶Parkin、Nix/BNIP3、Mieap、FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、UNC-51样激酶1（ULK1）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等蛋白介导，其功能异常可能会导致神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化等）、肿瘤、心脏疾病（心肌缺血、心肌梗死等）、肝脏疾病（非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、肝损伤等）、代谢性疾病（胰岛素抵抗、尼曼匹克氏病等）的发生。
部分中药活性部位/成分（三七总皂苷、槲皮素、白藜芦醇、姜黄素、褐藻素等）可通过激活AMPK、抑制Pink1/Parkin途径、增强Beclin1的表达等方式来调节线粒体自噬。
深入研究中药对线粒体自噬的调节作用，有助于为揭示中药发挥药效作用的物质基础及本质、提高新药研发与临床治疗水平提供参考。
关键词线粒体自噬；自噬机制；疾病；中药；活性部位；活性成分；调节作用线粒体自噬（Mitophagy）是指细胞通过自噬的机制选择性地清除受损或功能不完整的线粒体的过程。
线粒体对细胞自噬的调控机制研究
线粒体对细胞自噬的调控机制研究细胞自噬是一种重要的进化保守性细胞代谢途径，可以通过保护细胞免受蛋白质聚集、受损细胞器等内外因素的损害。
当环境压力加剧时，自噬会被激活以清除细胞内不正常的蛋白质以及病毒等有害外来物质。
虽然自噬的重要性得到了广泛认可，但自噬过程也存在一些问题，例如当突变导致细胞自噬功能发生异常时，这可能会导致自噬相关疾病的发生。
因此，研究自噬调控机制对于促进自噬药物的研发以及治疗自噬相关疾病有着重要的意义。
近年来，越来越多的研究表明细胞中的线粒体是细胞自噬的重要调控器官。
也就是说，线粒体功能的变化可能会影响细胞自噬的水平和效率。
线粒体是细胞内的一种独立双层膜结构，具有多重功能，包括 ATP 的产生、凋亡和细胞代谢的调节等。
最近在线粒体自噬（mitophagy）方面的研究表明，线粒体自噬对于细胞的代谢稳态和生存都非常重要。
线粒体的生命周期大约为一个月左右。
然而，线粒体在代谢过程中产生的一些有毒物质、氧自由基等物质可能会对线粒体本身和其他细胞器造成损害，这可能导致线粒体功能的下降和自噬的发生。
线粒体自噬被认为是清除受损线粒体的重要途径，其过程主要由组学过程调节和下游适应性过程调节两部分组成。
组学过程调节是指线粒体自噬过程中的关键分子。
目前已经发现的组学过程调节分子主要包括 PINK1、 Parkin 等。
PINK1 是线粒体膜上的一个激酶，通常情况下，PINK1 会被一种协作蛋白清除，但是当线粒体受损时，PINK1 会不断积累在线粒体膜上。
随后，PINK1 会激活一个叫做 Parkin 的 E3 泛素连接酶，这个酶能够把泛素连接到线粒体膜蛋白上，在泛素的帮助下清除受损的线粒体。
除了组学过程调节，线粒体自噬还受到许多下游适应性过程的调节。
这些下游适应性过程是指一些小说、普遍表达的基因，能够影响线粒体自噬的发生和效率。
例如，许多研究表明 PGC-1α 是线粒体生物合成和去除的关键调节因子，这主要是因为 PGC-1α 可以逐步增加 MITOCondrial命运拓扑层次;可以帮助稳定线粒体的膜电位等许多效应。
线粒体自噬在心肌缺血再灌注损伤的研究进展
线粒体自噬在心肌缺血再灌注损伤的研究进展塔娜，魏成喜内蒙古民族大学公共卫生学院，内蒙古通辽028000[摘要]心肌缺血再灌注损伤是在心肌梗死后开通闭塞血管，心肌细胞在恢复血流的情况下出现的损伤，目前已成为临床治疗的研究热点。
心肌梗死后血流恢复对氧气和营养的供应是必须的，但再灌注后可导致病理后遗症，甚至引发严重的心肌损伤。
线粒体自噬功能在线粒体损伤中起着关键作用。
心肌细胞损伤后，发生线粒体损伤，而线粒体自噬能通过促进降解和回收受损的线粒体以控制线粒体质量，进而保护缺血的心肌细胞。
本文将回顾线粒体自噬在调节心脏内稳态中的作用，对线粒体和心肌缺血再灌注损伤的最新进展进行综述。
[关键词]线粒体自噬；心肌梗死；心肌缺血再灌注损伤[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）12(b)-0186-05 Research Progress of Mitochondrial Autophagy in Myocardial Ischemia-reperfusion InjuryTA Na, WEI ChengxiSchool of Public Health, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao, Inner Mongolia Autonomous Region, 028000 China[Abstract] Myocardial ischemia reperfusion injury is an injury that occurs after a myocardial infarction when the oc⁃clusive blood vessels are opened and blood flow is restored. At present, it has become a research hotspot of clinical treatment. Blood flow recovery is necessary for oxygen and nutrient supply after myocardial infarction, but reperfusion can lead to pathological sequelae and even serious myocardial injury. Mitochondrial autophagy plays a key role in mi⁃tochondrial damage. Mitochondrial damage occurs after myocardial cell damage. Mitochondrial autophagy can protect ischemic cardiomyocytes by promoting the degradation and recovery of damaged mitochondria for mitochondrial qual⁃ity control. This article reviewed the role of mitochondrial autophagy in regulating cardiac homeostasis, and reviews the recent advances in mitochondria and Myocardial ischemia reperfusion injury.[Key words] Mitochondrial autophagy; Myocardial infarction; Myocardial ischemia reperfusion injury随着人口老龄化趋势，在高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、肥胖、环境污染等高危因素的影响下，心肌梗死发病率逐年升高，对个人和社会造成极大的经济负担[1]。
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线粒体是细胞内物质能量代谢的主要场所，其生成的ATP 是细胞生命活动的主要能量来源。
线粒体受损能够导致活性氧（reactive oxygen speeies ，ROS ）或者细胞凋亡因子的释放，可以造成细胞的损伤或者促使细胞凋亡［1-3］。
因此，及时清除这些受损伤的线粒体，维持线粒体的正常功能与数量对细胞生命活动是至关重要的。
近年来，人们逐渐认识到自噬溶酶体途径在调控细胞内受损线粒体的降解、维持线粒体的代谢稳定方面发挥了重要作用［4］。
自噬（autophagy ）是一种依赖溶酶体（lysosome ，在酵母细胞中也称为液泡Vacuole ）的胞内物质降解过程，目前发现其降解对象囊括了从可溶蛋白到完整细胞器在内的所有胞内物质，其中也包括线粒体。
传统线粒体自噬可以分为大自噬（macroautophagy ）、小自噬（microautophagy ）和Cvt （cytosol -to -vacuole transport ）途径3种方式。
大自噬通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome ）包裹线粒体，再与溶酶体融合生成自噬溶酶体使线粒体降解；小自噬通过溶酶体或液泡对线粒体的直接吞噬作用使线粒体降解；Cvt 途径只存在于酵母中，在哺乳动物细胞内还未发现这一自噬方式。
最近的研究表明，不同的线粒体自噬途径，参与了不同种系、不同组织细胞内的线粒体降解过程，并且在神经退行性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等许多重大疾病的发生发展过程中具有重要的调控作用［5-7］。
本文就近年来关于线粒体自噬的分子机制研究进展作一综述。
1酵母细胞内的线粒体自噬酵母是最早应用于自噬研究的模式细胞，人们以酵母的自噬系统为标准命名了一系列自噬相关基因蛋白（autophagy -related genes ，Atg ）。
酵母也是目前自噬研究最为深入的模式细胞之一，目前已经基本阐明了酵母细胞中过氧化物酶体、细胞核、内质网等重要细胞器自噬的分子机制。
但是关于线粒体自噬的分子机制还不甚明了，一些研究表明在酵母细胞内可能存在小自噬、Cvt 途径和大自噬3种线粒体自噬方式，但是酵母细胞具体采用何种自噬方式受细胞种系、细胞培养环境、自噬诱导因素等的调控。
1.1线粒体小自噬途径酵母在缺乏氮元素的培养基中培养或者线粒体ATP 金属蛋白酶Yme1的缺失，能够诱导线粒体经小自噬途径降解［8-9］。
根据线粒体自噬时是否同时伴有细胞中其他成分（如胞浆）的自噬，线粒体小自噬还可以分为选择性或非选择性两种方式。
在分子作用机制上，这两种自噬过程几乎都涉及了整套Atg 蛋白的参与，包括Cvt 途径特异蛋白Atg11，以及大自噬途径特异蛋白Atg17和Atg29，但是缺乏Cvt 途径中的氨基肽酶前体（pApeI ）的受体Atg19。
同时人们还发现，线粒体外膜蛋白Uth1能够特异调控线粒体选择性小自噬途径，而对非选择性小自噬途径没有影响。
另外，线粒体蛋白磷酸酶同系物Aup1也在线粒体自噬过程中发挥了重要作用［10］。
1.2线粒体Cvt 自噬途径2009年，Okamot 等和Kanki 等［11-12］几乎同时发现在酵母细胞内还存在线粒体经Cvt途径的自噬方式，这一自噬作用与线粒体膜表面蛋白Atg32有关。
Atg32是一种新发现的Atg 蛋白，其羧基末端的TM 结构域负责与线粒体膜相连。
Atg32可以作为线粒体的受体直接与Atg11连接，将线粒体定位于自噬组装位点（phagophone assembly site ，PAS ），同时其LIR 结构域可以与Atg8家族蛋白连接，启动自噬体的形成，从而诱导线粒体经Cvt 自噬途径降解。
Atg32在线粒体自噬中的作用与Cvt 途径中的pApeI受体Atg19相类似，并且其介导的线粒体降解途径也属于选择性自噬途径。
1.3线粒体大自噬途径人们对于酵母细胞中大自噬的分子机制已经有了非常深入的研究，但是对线粒体大自噬的作用机制却还不清楚。
一些研究表明酵母在缺乏碳元素的培养基中培养或者饥饿诱导时都能够引起细胞内大自噬的发生［13］，但是这些类型的大自噬与线粒体大自噬是否存在同样的分子机制，线粒体大自噬是否还需要特异蛋白因子的参与，这些都还有待阐明。
因此，关于线粒体大自噬途径的诱导因素和具体分子机制，还需要进一步的研究。
2哺乳动物细胞内的线粒体自噬由于线粒体功能异常与神经退行性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等多种重大疾病的发生密切相关，因此，人们对于线粒体自噬在这些疾病发生发展过程中的作用及分子机制的研究给予了很高的重视，并且在过去的数年时间内取得了显著进展。
2.1线粒体大自噬途径在哺乳动物细胞内，目前已经发现了多种线粒体大自噬途径，如与帕金森病发生密切相关的Parkin 介导线粒体大自噬途径，与网织红细胞发育相关的Nix 介导线粒体大自噬途径等。
因此，人们已经认识到在不同组织细胞、不同生理过程中可能存在不同的自噬途径来调控线粒体的降解过程。
2.1.1PINK1/Parkin 介导的线粒体大自噬途径2010年，Geisler 等［14］的一篇报道完整揭示了PINK1/Parkin 介导的线粒体大自噬途径在帕金森病发生中的作用及其分子机制。
Parkin 是一种E3泛素蛋白连接酶，可由PINK1激酶活化，活化的Parkin 能够使受损线粒体的阴离子电位通道蛋白VDAC1泛素化，并被信号接头蛋白p62/SQSTM1识别，后者再与吞噬膜（phagophore ）表面的Atg8家族同源蛋白（如LC3A -C 、GATE -16等）连接进而启动线粒体的降解过程。
这一发现不仅成功解释了doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2011.17.064基金项目：四川省教育厅青年基金项目（编号：10ZB096）；四川省财政育种工程2009年度优秀论文基金项目（编号：2009YXLWJJ -009）作者单位：610083成都医学院线粒体自噬分子机制的研究进展王建东张红刘湧PINK1/Parkin基因突变与家族遗传性帕金森病之间的关系，同时也证明了线粒体大自噬障碍在帕金森病发生发展中的重要作用。
2.1.2Nix介导的线粒体大自噬途径网织红细胞发育为成熟红细胞时，其细胞内的线粒体会通过自噬途径完全降解。
对这一发育过程的研究发现，网织红细胞内线粒体的降解受到Nix 介导的线粒体大自噬途径的调控［15］。
Nix即BCL2连接蛋白（BNIP3L），是一种线粒体膜表面结合蛋白，Nix蛋白可以直接与吞噬膜表面的Atg8家族同源蛋白连接，从而诱导线粒体经大自噬途径降解。
但是进一步的研究发现，当大自噬相关基因Atg7敲除时，只能部分阻断Nix介导的线粒体自噬，表明Nix可能还具有调控线粒体经非大自噬途径降解的作用［16］。
同时，Novak等［15］认为在哺乳动物细胞内，N ix蛋白可能具有与Atg32相似的功能。
因为两者之间存在着相似的结构域和细胞功能，比如都存在羧基末端的TM结构域负责与线粒体膜相连，都存在LIR结构域可以与Atg8家族蛋白连接。
因此，对于Nix在介导线粒体自噬方面的作用还有待深入研究。
另外，在哺乳动物细胞内，Nix蛋白（BNIP3L）还存在同源蛋白BNIP3，两者在结构和功能上均极为相似，并且在诸如低氧诱导的自噬中都显示了相似的功能［17］，人们推测BNIP3在线粒体的降解调控机制中具有与Nix蛋白相似的作用。
而目前人们对Nix同源蛋白BNIP3在线粒体自噬方面的研究还是一片空白。
2.2其他自噬途径当特异性敲除小鼠细胞内大自噬相关蛋白Ulk1、Atg5或Atg7等基因，从而抑制大自噬信号通路后，细胞内线粒体的降解过程却并没有被完全阻断，而是表现出经液泡直接吞噬降解的现象［18］，因此人们推测细胞内线粒体还存在其他非经典大自噬降解途径。
2011年，Kitamura和Miyamotol等［19-20］研究发现，一种新型蛋白Mieap介导的液泡样自噬结构（mieap-induced vacuole，MIV）可能与这种非经典线粒体大自噬途径有关。
有趣的是，他们还发现Nix与Mieap在一种新发现的线粒体内部蛋白自噬途径中发挥了重要调控作用（mieap-induced accumulation of lysosome-like organelles within mitochondria，MALM）。
MALM一般发生于MIV之前，当MALM受阻或者不能修复线粒体损伤时，便会启动MIV途径降解受损线粒体。
Mieap在这两种自噬系统中均发挥了关键的调控作用，并且受到肿瘤抑制因子P53和线粒体释放的活性氧（ROS）的调节。
因此，这一新发现的线粒体自噬系统也揭示了线粒体自噬在肿瘤发生中的重要调控作用。
3总结与展望线粒体自噬是当前细胞生物学领域发展势头最快的研究方向之一，随着近年来人们在这一领域所取得的突破性进展，不断有新的线粒体自噬途径被发现，如Mieap介导的自噬系统，而不断涌现的新发现又给线粒体自噬的研究提出了新的问题和挑战。
可以预见，随着人们对于线粒体自噬分子机制的进一步深入研究，将极大增进人们对于神经退行性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等多种重大疾病分子机制的了解，并且在提高临床诊治水平和推动高效合理的药物研发方面发挥重要的作用。
4参考文献Burbulla L F，Krebiehl G，Krüger R.Balance is the challenge-the impact ofmitochondrial dynamics in Parkinson′sdisease［J］.Eur J Clin Invest，2010，40（11）：1048-1060.Zhu J，Chu C T.Mitochondrialdysfunction in Parkinson′s disease［J］.J Alzheimers Dis，2010，20（Suppl2）：S325-S334.刘风仙，宋扬.刺参酸性黏多糖对宫颈癌HeLa细胞凋亡及Bax、Bcl-2基因表达的影响［J］.实用医学杂志，2010，26（12）：2089-2091.Mammucari C，Rizzuto R.Signalingpathways in mitochondrial dysfunctionand aging［J］.Mech Ageing Dev，2010，131（7-8）：536-543.Komatsu M，Ichimura Y.Selectiveautophagy regulates various cellularfunctions［J］.Genes Cells，2010，15（9）：923-933.周雪，钟成福.GLP-1与细胞凋亡的研究进展［J］.实用医学杂志，2011，27（6）：1105-1107.Gottlieb R A，Carreira R S.Autophagyin health and disease.5.Mitophagy asa way of life［J］.Am J Physiol CellPhysiol，2010，299（2）：C203-C210.KissováI，Salin B，Schaeffer J，et al.Selective and n on-s elective a utophagicd egradation of m itochondria in y east［J］.Autophagy，2007，3（4）：293-294.FarréJ C，Krick R，Subramani S，et al.Turnover of organelles by autophagy inyeast［J］.Curr Opin Cell Biol，2009，21（4）：522-530.Tal R，Winter G，Ecker N，et al.Aup1p，a yeast mitochondrial proteinphosphatase homolog，is required forefficient stationary phase mitophagyand cell survival［J］.J Biol Chem，2007，282（8）：5617-5624.Okamoto K，Kondo-Okamoto N，Ohsumi Y.Mitochondria-anchoredreceptor Atg32mediates degradation ofmitochondria via selective autophagy［J］.Dev Cell，2009，17（1）：87-97.Kanki T，Wang K，Cao Y，et al.Atg32is a mitochondrial protein thatconfers selectivity during mitophagy［J］.Dev Cell，2009，17（1）：98-109.Dunn W A，Cregg J M，Kiel J A，etal.Pexophagy:the selective autophagyof peroxisomes［J］.Autophagy，2005，1（2）：75－83.Geisler S，Holmstr觟m K M，Skujat D，et al.PINK1/Parkin-mediated mitophagyis dependent on VDAC1and p62/SQSTM1［J］.Nat Cell Biol，2010，12（2）：119-131.Novak I，Kirkin V，McEwan D G，etal.Nix is a selective autophagyreceptor for mitochondrial clearance［J］.EMBO Rep，2010，11（1）：45-51.Zhang J，Randall M S，Loyd M R，etal.Mitochondrial clearance is regulatedby Atg7-dependent and-independentmechanisms during reticulocytematuration［J］.Blood，2009，114（1）：157-164.Bellot G，Garcia-Medina R，GounonP，et al.Hypoxia-induced autophagy ismediated through HIF-induction ofBNIP3and BNIP3L via their BH3domains［J］.Mol Cell Biol，2009，29（10）：2570-2581.Nishida Y，Arakawa S，Fujitani K，etal.Discovery of Atg5/Atg7-independentalternative macroautophagy［J］.Nature，2009，461（7264）：654-659.Kitamura N，Nakamura Y，MiyamotoY，et al.Mieap，a p53-i nduciblep rotein，c ontrols m itochondrial q ualityby r epairing or e liminating u nhealthy ［1］［2］［3］［4］［5］［6］［7］［8］［9］［10］［11］［12］［13］［14］［15］［16］［17］［18］［19］患者女，42岁，上腹部隐痛4个月，曾在当地医院诊断为“乙肝小三阳”，口服中药后腹痛减轻，当地医院复查B 超示右肝实性低回声结节，转我科进一步治疗。