慢性腹泻与肠道菌群失调(完整版)

慢性腹泻与肠道菌群失调（完整版）

摘要

慢性腹泻是一种临床常见症状，病因多且复杂。肠道菌群是人体肠道内携带的细菌群，其数量庞大，种类繁多，功能丰富。正常情况下，肠道菌群保持动态平衡，与宿主互利共生，维持宿主身体的健康。当这种平衡被打破时，将出现菌群失调，导致疾病发生，通常表现为腹泻。粪菌移植可快速、经济、相对安全地重建正常的肠道微生态环境。

腹泻是指排便次数增多（>3次/d），粪便量增加（>200 g/d），粪质稀薄（含水量>85%），按病程可分为急性腹泻和慢性腹泻两类。急性腹泻病程多在2周之内，少数可持续至2周以上，慢性腹泻指病程>4周，或间歇期在2~4周内的复发性腹泻。其发病往往由多种机制共同作用[1,2]。慢性腹泻是临床上多种疾病的常见症状，病因多，也较为复杂，临床转归差异大。人类肠道是一个大又杂的微生态环境，有种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群在长期进化过程中构成了一个能保持动态平衡的微生态系统，形成天然的生物屏障，抵抗外来致病菌的侵袭。当机体受到饮食、药物、精神压力等因素影响时，这种平衡被打破，将产生病理性组合，称肠道菌群失调。由肠道菌群失调所致的慢性腹泻在临床上易被忽视。近年来，随着对肠道菌群功能的深入研究，人们对肠道菌群有了全新的认识，肠道菌群失调引起的慢性腹泻也逐渐被重视。

一、肠道菌群及肠道菌群失调

正常人体肠道内寄居的微生物种类繁多，以细菌为主。健康成人肠道中含大约104个细菌，种类>1 000种，是人体细胞总和的10倍[3]，占粪便干重的1/3~2/5，具体分为三大类：①原籍菌群，为肠道优势菌，具有免疫调节、抑制和清除病原菌的作用，主要有类杆菌、消化球菌、双歧杆菌及优杆菌等；②条件致病菌，其在肠道菌群平衡时无害，在特定条件下可具有侵袭性，对人体有害，主要有肠杆菌、肠球菌等，以兼性需氧菌为主；

③过路菌，菌群平衡时此类菌数量少，长期定植机会少，如数量超出正常水平可致病，主要有变形杆菌、假单胞菌等。正常情况下，肠道菌群之间及与宿主之间保持着动态平衡，维持肠道的正常结构和生理功能，对宿主表现为不致病，并通过生物屏障作用、营养作用、免疫调节作用、生长与衰老、代谢作用、抑癌作用等维持着宿主的健康[4]。

引起肠道菌群失调的原因复杂多样，主要有饮食、药物、年龄、肠道动力异常及免疫功能障碍等。其中抗生素的不当使用被认为是导致肠道菌群失调的罪魁祸首[5]，尤其是长期使用广谱抗生素可使得肠道敏感菌被抑制，而耐药菌过量繁殖。研究表明，抗生素所致的肠道菌群失调水平与用药剂量相关[6]，而益生菌有稳定并增加肠道优势菌在肠道菌群中的作用[7]。饮食习惯也可改变肠道菌群[8]，在低渣饮食中加入纤维对肠道功能及结果有益[9]。老年人肠道内双歧杆菌显著减少，肠杆菌、肠球菌增加。正常的肠道运动在推进食物的过程中也可清除细菌，肠道运动减弱时，可使细菌在肠道内停留时间过长、大量繁殖，促使肠道菌群失调[10]。分泌型免疫球蛋白A是肠黏膜主要的免疫球蛋白，可抵抗病原体入侵并阻止肠道细菌

移位[11]，当肠道免疫功能出现异常时，也可造成肠道菌群失调。此外，重症感染、肿瘤、手术等也可导致肠道菌群失调。

二、肠道菌群失调与慢性腹泻

肠道菌群失调所致慢性腹泻的机制较为复杂。正常情况下，肠道各菌群密集定植于肠黏膜表面，形成一道天然的微生物屏障，通过与致病菌竞争肠道上皮细胞黏附位点、消耗肠道营养物质、产生细菌素等机制阻止致病菌和条件致病菌的入侵、黏附和生长繁殖。当肠道菌群失调时，外来菌或过路菌将成为优势菌，如真菌或难辨梭状芽孢杆菌，导致腹泻或肠炎。此外，肠道菌群失调可使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠腔引起渗出性腹泻。

慢性腹泻多由急性腹泻治疗不当转变而来，患者粪便中基本分离不出常见的致病菌，而是由各种原因导致的菌群失调引起的。正常情况下，胃酸作用及小肠蠕动可使细菌难以在此定植，当某些原因如萎缩性胃炎、长期应用抑酸剂等使胃酸过低，则可致肠道菌群上移，小肠内细菌如双歧杆菌、韦荣球菌、肠球菌及梭菌等厌氧菌过度生长，过度生长的细菌可通过发酵肠道内容物使肠内产气增多，引起腹胀；肠道菌群也参与了胆汁酸的代谢，小肠细菌过度增长可使结合胆汁酸盐水解为游离胆汁酸，后者被小肠迅速重吸收，结合胆盐减少，影响甘油单酯和脂肪酸的吸收，从而引起腹泻。经抗生素处理后的肠道菌群减少，也可使肠道胆汁酸重吸收增加，粪便中胆汁酸显著减少[12]。肠道菌群失调时，肠道对致病菌的定植抗力下降，

细菌的种类、数量、比例均发生改变，有益菌减少，致病菌增多，进而出现腹泻，长期腹泻又可加重肠道菌群失调，形成恶性循环。越来越多的研究表明肠道菌群失调与肠易激综合征、炎症性肠病、肠道艰难梭菌感染等有密切的关系[13,14]，肠易激综合征多伴有不同程度的菌群失调，炎症性肠病患者与正常人肠道菌群组成有显著不同，肠道菌群失调与溃疡性结肠炎患者的疾病活动度相关[15]。

三、肠道菌群失调致慢性腹泻的治疗

1．合理使用抗生素：

对确诊肠道菌群失调者，应停药抗生素或改用敏感窄谱抗生素，避免长期使用广谱抗生素。临床医师应严格掌握抗生素使用指征，尽可能根据细菌培养及药敏试验选择敏感抗生素。对病情较重患者，可针对致病菌选用相对应的敏感抗生素治疗，如艰难梭菌可选用万古霉素、甲硝唑、杆菌肽等治疗。

2．生物制剂的应用：

包括活菌制剂、死菌制剂及酵母菌。现常用的活菌制剂有双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等，其主要通过消耗肠内氧使肠道内成厌氧环境，促使肠内厌氧菌生长（如整肠生、酪酸菌、促菌生），或直接使用厌氧菌（如丽珠肠乐、培菲康、妈咪爱），恢复肠道菌群的平衡，原则上活菌不与抗生素合用，以免影响疗效，若因病情需要同时使用者可错开服药时间以提高疗效。死菌制剂或酵母菌（如乐托尔、亿活）不

受抗生素影响，可同时使用。

3．粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）：

是一种将健康人粪便中的正常功能菌群借助一定的方式移植到患者肠道中，重建肠道菌群，以达到治疗肠内外疾病的方法。目前已有多项研究显示FMT可修复抗生素引发的肠道菌群失调，并可维持正常菌群平衡[16]，其治疗的溃疡性结肠炎患者也有明显的效果[17,18,19]，粪菌移植升阶治疗方案还为激素依赖型溃疡性结肠炎患者增加了一种治疗选择[20,21]。对于克罗恩病的治疗，国内有FMT治疗克罗恩并合并肠瘘的成功案例[22]，目前仍缺少大样本研究，仅有小样本临床观察提示FMT对克罗恩病的治疗有价值[23,24]。艰难梭菌感染（clostridium difficile infection,CDI）是院内感染性腹泻的最常见原因，初发CDI一线抗生素治疗复发率高达25%[25]，且复发者病情更重、死亡率更高，粪菌移植可有效治疗复发性CDI[26,27,28]，并已被写入2018年最新美国CDI治疗指南[29]。肠道菌群是人体的一个独特"功能器官"，FMT作为一种特殊的"器官移植"，其起效快、经济、相对安全，日益受到关注，随着FMT的临床研究逐渐增多，其长期安全性仍需要更充分的证据来评价[30]。

4．对症及支持治疗：

腹泻较重的患者，可给予止泻药物，如思密达。要重点注意维持水、电解质平衡，轻症者可口服补液盐，失水较多者可静脉补给。