药物作用靶点(课堂PPT)
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药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件
织细胞。 （5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一性受体最重要的
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
.
29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
.
8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
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29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
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8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
抗癌药物的靶向性 ppt课件
ppt课件
7
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白 血病（CML）的治疗效果很好。国际上认为，格列 卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
格列卫被美国《科学》杂志列入2001年度十大科 技新闻；纽约《时代》将其作为杂志封面，称格列 卫开创了药物研发的新时代。
ppt课件 2
传统抗癌药物的分类
• 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药 物） • 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨喋呤、甲氨蝶呤、 氟脲嘧定、6-巯基嘌呤等） • 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、 强的松、地塞米松等） • 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱 霉素、平阳霉素、蒽醌类等）
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4、磁性靶向药物
磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可 通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药，在外加磁场 下，通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到靶 向治疗的目的。
ppt课件
16
THANK YOU
ppt课件
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ppt课件 4
靶向抗癌药物
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中 的关键因素作为“靶”，再去寻找狙击它的药物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具 有一系列特异或过度表达的 抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在 关键的酶（如蛋白络氨酸激 酶等）
ppt课件
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美罗华的作用机理
大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引 起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破坏 肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美罗 华只特异性针对B细胞。
兽医药理学重要药物作用靶点
(1)扩张支气管平滑肌(主要作用)
①抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少,而增加细胞内cAMP浓度,与β受体激动药在不同环节增加细胞cAMP含量②阻断腺苷受体,对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩。③增加内源性肾上腺素的释放,间接导致支气管扩张。④干扰呼吸道平滑肌的Ca2+转运,从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用
抑制胃酸分泌药（奥美拉挫、西咪替丁、甲吡戊痉平）
抑制H+-K+ATP酶、阻断胃壁细胞H2受体、阻断M-胆碱受体
止吐药
氯苯甲嗪
甲氧氯普胺
抑制前庭神经、迷走神经兴奋传导
阻断多巴胺D2受体
催吐药
阿扑吗啡
刺激延髓催吐化学感受器
制酵药
甲醛、鱼石脂、大蒜酊
抑制胃肠内细菌发酵或酶的活力
消沫药
二甲硅油
降低泡沫的局部表面张力，使泡沫破裂
α1，α2受体阻断药
酚妥拉明；酚卞明，苯卞胺
α1，α2受体
α1受体阻断药
哌唑嗪
α1受体
α2受体阻断药
育亨宾
α2受体
β受体阻断药
普萘洛尔（心得安），吲哚洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，
β受体
局部麻醉药
普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，布比卡因，达克罗宁，二甲异喹
Na+通道
保护药
收敛药
鞣酸，明矾
皮肤和粘膜神经感受器
苯巴比妥
主要用于缓解脑炎，破伤风以及士的宁等中毒引起的惊厥
镇痛药
吗啡
抑制中枢神经系统呼吸系统
主要用于剧痛和马的麻前给药
哌替啶
抑制呼吸，解除平滑肌痉挛
主要用于猫的镇静性镇痛，马的痉挛性疝痛的止痛，犬猫的麻前给药。
赛拉唑（静松灵）
主要用于化学制动或基础麻药
①抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少,而增加细胞内cAMP浓度,与β受体激动药在不同环节增加细胞cAMP含量②阻断腺苷受体,对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩。③增加内源性肾上腺素的释放,间接导致支气管扩张。④干扰呼吸道平滑肌的Ca2+转运,从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用
抑制胃酸分泌药（奥美拉挫、西咪替丁、甲吡戊痉平）
抑制H+-K+ATP酶、阻断胃壁细胞H2受体、阻断M-胆碱受体
止吐药
氯苯甲嗪
甲氧氯普胺
抑制前庭神经、迷走神经兴奋传导
阻断多巴胺D2受体
催吐药
阿扑吗啡
刺激延髓催吐化学感受器
制酵药
甲醛、鱼石脂、大蒜酊
抑制胃肠内细菌发酵或酶的活力
消沫药
二甲硅油
降低泡沫的局部表面张力，使泡沫破裂
α1，α2受体阻断药
酚妥拉明；酚卞明，苯卞胺
α1，α2受体
α1受体阻断药
哌唑嗪
α1受体
α2受体阻断药
育亨宾
α2受体
β受体阻断药
普萘洛尔（心得安），吲哚洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，
β受体
局部麻醉药
普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，布比卡因，达克罗宁，二甲异喹
Na+通道
保护药
收敛药
鞣酸，明矾
皮肤和粘膜神经感受器
苯巴比妥
主要用于缓解脑炎，破伤风以及士的宁等中毒引起的惊厥
镇痛药
吗啡
抑制中枢神经系统呼吸系统
主要用于剧痛和马的麻前给药
哌替啶
抑制呼吸，解除平滑肌痉挛
主要用于猫的镇静性镇痛，马的痉挛性疝痛的止痛，犬猫的麻前给药。
赛拉唑（静松灵）
主要用于化学制动或基础麻药
药物作用靶点(课堂PPT)
• Overington JP, Al-Lazikan IB, Hopkinsal. How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(12) : 993-996.
17
2. 上市药物靶点的类别
• 生物化学分类: 上市小分子和生化药靶点, 50%以上属4 个关键生化类别: G-蛋白偶联受体(26.8%),核受体(13%),配体门控性离子通道(7.9%)及电 压门控离子通道(5.5%) 。其他包括青霉素结合蛋白,髓过氧化酶,神经递 质,DNA拓扑异构酶,纤维结合蛋白,细胞色素P450等。
试剂特异结合并产生临床疗效的分子结构。不包括药理学和生物化学研究工 具以及相关技术。得出的结论：目前的分子药物靶点数目为218个。 • Overington 等(2006)提出有价值的评估: 药物数量减至1357种。所有药物通 过324个靶标起作用,其中266个为人类基因衍生的,其余为病原体靶标。 • 小分子药物作用于248种蛋白,其中207个靶标由人体基因组编码;口服小分子 药物靶标227个,其中186个为人类基因靶标。
14
药物研发需要生物学,化学,电脑 物理,仪器分析等多个领域合作
15
五. 靶点药物开发概况
• 现代药物开发是基于特定靶寻找先导化合物,进而筛选候选药物的过程。 • 人类基因组研究结果预测: 有600种小分子靶点,1800多蛋白质靶点,及
2100种基因治疗和siRNA治疗靶点。 • 失败教训: 近20年对高选择性靶点的集中研发,候选新药经临床试验后
ad靶向治疗药物38葡萄糖苷酶小肠内水解糖苷键生成单糖葡萄糖激酶gk醛糖还原酶ar二肽肽激酶dpp蛋白激酶cpkc蛋白酪氨酸激酶ptk和蛋白酪氨酸磷酸酶ptp一氧化氮合酶nos血管紧张素转换酶ace肉碱酯酰转移酶cpt糖代谢酶蛋白磷酸化酶39天然靶点药物研究模式已知确立大量提取物的筛选几百种可组合活性比较找出作用强的几中细胞组织动物实验可委托临床试验酶活性测定40天然药物提取分离与制备提取分离新方法
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2. 上市药物靶点的类别
• 生物化学分类: 上市小分子和生化药靶点, 50%以上属4 个关键生化类别: G-蛋白偶联受体(26.8%),核受体(13%),配体门控性离子通道(7.9%)及电 压门控离子通道(5.5%) 。其他包括青霉素结合蛋白,髓过氧化酶,神经递 质,DNA拓扑异构酶,纤维结合蛋白,细胞色素P450等。
试剂特异结合并产生临床疗效的分子结构。不包括药理学和生物化学研究工 具以及相关技术。得出的结论：目前的分子药物靶点数目为218个。 • Overington 等(2006)提出有价值的评估: 药物数量减至1357种。所有药物通 过324个靶标起作用,其中266个为人类基因衍生的,其余为病原体靶标。 • 小分子药物作用于248种蛋白,其中207个靶标由人体基因组编码;口服小分子 药物靶标227个,其中186个为人类基因靶标。
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药物研发需要生物学,化学,电脑 物理,仪器分析等多个领域合作
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五. 靶点药物开发概况
• 现代药物开发是基于特定靶寻找先导化合物,进而筛选候选药物的过程。 • 人类基因组研究结果预测: 有600种小分子靶点,1800多蛋白质靶点,及
2100种基因治疗和siRNA治疗靶点。 • 失败教训: 近20年对高选择性靶点的集中研发,候选新药经临床试验后
ad靶向治疗药物38葡萄糖苷酶小肠内水解糖苷键生成单糖葡萄糖激酶gk醛糖还原酶ar二肽肽激酶dpp蛋白激酶cpkc蛋白酪氨酸激酶ptk和蛋白酪氨酸磷酸酶ptp一氧化氮合酶nos血管紧张素转换酶ace肉碱酯酰转移酶cpt糖代谢酶蛋白磷酸化酶39天然靶点药物研究模式已知确立大量提取物的筛选几百种可组合活性比较找出作用强的几中细胞组织动物实验可委托临床试验酶活性测定40天然药物提取分离与制备提取分离新方法
第二章基于靶点的药物设计ppt课件
肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功 能异常有密切关系。
36
1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
38
瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
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1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
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瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
常见的靶向治疗药物PPT优秀课件
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌 细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
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⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
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目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
药物作用靶点
与ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ胞内转录因子结合的亲脂性分子
G蛋白偶联受体（G-protein-coupled recepter,GPCR）
• 配体通过G蛋白偶联受体将第一信使的信号通过环磷酸腺苷 （cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）、以及钙离 子传至效应器，产生生物效应。
G蛋白
• 之所以叫G蛋白是因为这类蛋白可以和鸟嘌呤核苷酸GTP和GDP相 结合（与GTP和GDP之间的相互作用）。它的功能是识别已经激 活的GPCR，并且向可以启动细胞反应的效应器传达信息。介于 受体和效应器酶和离子通道之间，G蛋白的主要作用是激活第二 信使的形成。G蛋白主要有四种类型，即兴奋型G蛋白（Gs）刺 激腺苷酸环化酶,抑制性G蛋白（Gi），抑制腺苷酸环化酶，转导 素(Go)以及Gq（激活磷酸脂酶C，增加第二信使使肌醇三磷酸和 二酰甘油生成）。
配基门控烟碱性乙酰胆碱受体
A.细胞膜上的乙酰胆碱（Ach）受体 由5个亚基构成。 B. γ亚基脱掉，暴露出受体内部的 概略图，显示其他亚基形成跨膜通 道,如果缺乏Ach，受体门将关闭， 阳离子（主要是钠离子）将不能通 过通道。 C.如果Ach与两个a亚基结合，通道 将打开，钠离子可以顺浓度梯度进 入细胞。
药占领受体时，受体构象改变， a亚单位与受体连接，引起GDP-GTP交换，随之G蛋白三聚体解离， 释放a亚单位和βγ复合物，两者分别与靶蛋白作用，靶蛋白被结合后，a亚单位的酶活性增强，引 起被结合的GTP水解为GDP，于是a亚单位与βγ复合物组合。
具有胞浆区域的酶活性跨膜受体
这类跨膜受体可以激活和一个酶连接的区域，从而将它与细胞外配 基结合的相互作用转化为细胞内的反应。这类受体在各种生理活动 中都有作用，如细胞代谢、生长和分化。根据在胞浆内的作用机制， 可以将胞内酶区域分为五类，所有这些受体都是单次跨膜蛋白，许 多具有胞浆区域酶活性的跨膜受体形成二聚体或多亚基复合物从而 进行信号的转导。
抗肿瘤药物新靶点-PPT课件
福建医科大学药学院
2019.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2019年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2019.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2019年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
福建医科大学药学院
2019.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁 复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
2019.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2019年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2019.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2019年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
福建医科大学药学院
2019.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁 复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
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4. 药靶的意义: 药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。是高通量药
物筛选及其模型建立的基础.
5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还原酶为
流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院! • 4）无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。 • 5）零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最
后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。 一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物,在病变细
胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产生特定效应,在动 物模型中再现,药物在人体内有效。
3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦联受体,
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白酶,核激素受体及 磷酸二酯酶等6个家族。
5
我国药品市场现状及存在的问题
• 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. • 1）制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 • 2）药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 • 3）药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品在
误区一，对基因组药物学期盼过早。
盲目追求时髦的新概念
2000年《自然》杂志对人类基因组研究现状与展望的评述
第一阶段: 2000年测定全部DNA序列； 第二阶段: 2010年识别所有基因；
第三阶段: 2050年确定所有基因功能； 第四阶段: 2100年确定基因变异与疾病关系
”不少所谓专家学者“正根据基因变异设计药物”,短期内根本不可能.
生命科学研究新进展系列讲座
药物作用靶点与天然药物筛选
李海航, Ph.D 华南师范大学生命科学学院
一. 前言(我国药物行业存在的问题简介) 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物 九. 天然药物提取分离与靶点药物筛选研究
误区二，对中医药开发潜力指望太高。
死守传统和古老的概念
“中医药发展靠不断研究，而不是过头的舆论宣传”。 “中华民族的繁衍生息 靠的是中医药”、“西医治病、中医治本”、“西药有毒副作用，中药没有毒副 作用”、“西医对疑难杂症没有办法，中医有办法”。 过高指望中医不实际。“不少检查、治疗手段需要西医，中医不能相比。”
2
我国药物研究与开发
• 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 • 西药： 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 • 中医药： 最古老，也最落后 • 缺乏系统的药物研究与开发体系 • 急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药批文 • 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不断
靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
中和药业
• 1．研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2．技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。
没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3．主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。 • 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。 • 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
误区三，传统的新药研发途径过时了。
传统新药研发途径包括: 经验积累、偶然机遇、药物普筛、综合筛选、天然物提 取、定向合成、代谢与药理研究、毒副作用、老药新用等。
现在新药研发的团队都想“一口气吃个胖娃娃”、“跨越发展”,不符合发展规 律。
很多研究人员都没有“蹲下去找靶点调研。
4
我国药物创新和研发存在的问题
6
药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
7
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
8
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)
药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” • 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯
基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 • 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药
3
中国工程院医药卫生学部院士秦伯益
原创药研发中存在三大误区
存在的问题: 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
9
二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展, 与药
物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子
物筛选及其模型建立的基础.
5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还原酶为
流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院! • 4）无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。 • 5）零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最
后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。 一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物,在病变细
胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产生特定效应,在动 物模型中再现,药物在人体内有效。
3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦联受体,
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白酶,核激素受体及 磷酸二酯酶等6个家族。
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我国药品市场现状及存在的问题
• 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. • 1）制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 • 2）药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 • 3）药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品在
误区一，对基因组药物学期盼过早。
盲目追求时髦的新概念
2000年《自然》杂志对人类基因组研究现状与展望的评述
第一阶段: 2000年测定全部DNA序列； 第二阶段: 2010年识别所有基因；
第三阶段: 2050年确定所有基因功能； 第四阶段: 2100年确定基因变异与疾病关系
”不少所谓专家学者“正根据基因变异设计药物”,短期内根本不可能.
生命科学研究新进展系列讲座
药物作用靶点与天然药物筛选
李海航, Ph.D 华南师范大学生命科学学院
一. 前言(我国药物行业存在的问题简介) 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物 九. 天然药物提取分离与靶点药物筛选研究
误区二，对中医药开发潜力指望太高。
死守传统和古老的概念
“中医药发展靠不断研究，而不是过头的舆论宣传”。 “中华民族的繁衍生息 靠的是中医药”、“西医治病、中医治本”、“西药有毒副作用，中药没有毒副 作用”、“西医对疑难杂症没有办法，中医有办法”。 过高指望中医不实际。“不少检查、治疗手段需要西医，中医不能相比。”
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我国药物研究与开发
• 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 • 西药： 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 • 中医药： 最古老，也最落后 • 缺乏系统的药物研究与开发体系 • 急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药批文 • 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不断
靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
中和药业
• 1．研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2．技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。
没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3．主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。 • 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。 • 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
误区三，传统的新药研发途径过时了。
传统新药研发途径包括: 经验积累、偶然机遇、药物普筛、综合筛选、天然物提 取、定向合成、代谢与药理研究、毒副作用、老药新用等。
现在新药研发的团队都想“一口气吃个胖娃娃”、“跨越发展”,不符合发展规 律。
很多研究人员都没有“蹲下去找靶点调研。
4
我国药物创新和研发存在的问题
6
药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
7
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
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靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)
药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” • 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯
基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 • 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药
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中国工程院医药卫生学部院士秦伯益
原创药研发中存在三大误区
存在的问题: 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
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二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展, 与药
物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子