靶向药物的分类及适应症PPT课件
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靶向药物的分类及适应症 PPT
KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
Adenocarcinoma 2010 以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择
Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:4232–5
中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%
中国1
腺癌 = 370
BRAF M+ 2%
药物
分子特性
批准适用症
Erlotinib 厄罗替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC；胰腺癌 molecule）
Gefitinib 吉非替尼
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC molecule）
Cetuximab 昔妥西单抗
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌，NSCLC
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
100余种在临床验证中
临床常用靶点药物
作用的主要环节
按 细胞增殖
药 细胞凋亡
物 作 信号转导通路
用
机
制
、 靶
血管生成
点 不 同
肿瘤转移、侵袭 肿瘤耐药
致病基因 其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
分子靶向抗肿瘤药物ppt课件
1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875.
2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 3精13选ppt课件
45
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
2016年，Nature Review专文介 绍了FDA批准的45款（16款单抗和 26款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。
Gharwan H, Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左图为PDF文献可直接打开）
精选ppt课件
9
抗肿瘤药物——生物烷化剂
应用：是最早用于临床并取得突出 疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于 霍奇金淋巴瘤的临床治疗。
副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨 髓抑制；脱发等。
精选ppt课件
10
抗肿瘤药物——生物烷化剂
N-甲酰溶肉瘤素
前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经 代谢产生活性物质发挥其作用。
精选ppt课件
Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001
化学药物的分类
生物烷化剂（直接影响DNA ） 抗代谢药物（干扰核酸生物合成） 抑制蛋白质合成与功能的药物 靶向抗肿瘤药物
《靶向治疗》PPT课件
Activated of the epidermal growth factor receptortyrosine kinase (EGFR-TK): a pivotal driver of malignancy
RR
PTEN
RAS RAF
KK
PI3-K pY
pY
SOS
GRB2
pY
MEK
STAT
AKT
精品医学
22
• 抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与 其受体的结合，成为肿瘤血管生成靶向治 疗的重要举措。
精品医学
23
精品医学
24
VEGFR 靶向药物
• 主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名： nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品 名：sutent）等。
精品医学
25
精品医学
• (5)免疫调变机制。抗CTLA-4抗体消除对 CTLA-4的抑制作用。
• (6)抑制肿瘤血管形成。
精品医学
36
Newest mAbs Are Fully Human
Cetuximab
Matuzumab
Panitumumab
100% mouse
Chimeric: 34% mouse
Humanized: 10% mouse
RAS farnesyltransferase inhibitors
MMS214662, R115777, SCH66336
RAF inhibitors
Sorafenib, L-779450
MEK inhibitors
CI-1040, U-0126
mTOR inhibitors
Temsirolimus, RAD001
抗肿瘤药物的分类(共29张PPT)
分类
抗代谢类
药名
氟尿嘧啶
甲氨蝶呤
缩写
5－FU 0.25(10ml)
MTX 1.0
1.用药后偶出现心
肌缺血，可出现心
注意 事项
绞痛和心电图改变 2.如与MTX合用应 于MTX后4－6小时
1.解救药亚
叶酸钙
2.在血药
浓度监测下谨慎使用
再用，否则易降低
疗效
分类
拓扑异构酶抑制药
伊力替康 药名 艾力（国产）
周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射 减低、肌无力
中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共 济失调、抽搐、昏迷等
分类
长春碱类
药名 长春新碱
长春瑞滨
盖诺（国产） 诺维本（进口）
缩写
VCR
1㎎
NVB
10㎎
注意 事项
不论体表面积多 少总计量不超过2 毫克
1.15-20分钟滴完后用生理 盐水冲管。 2.此药外渗会出现严重的组 织损伤，建议中心静脉给药
五.肝毒性
a) 常见药物：MTX、CTX、L-门冬酰胺酶、氮芥
b) 临床表现：乏力、食欲减退、肝大，血清转氨酶及 胆红素升高，严重者出现黄疸甚至急性重型肝炎。
c) 护理：化疗前后监测肝功能，指导患者清淡饮食， 适当增加蛋白质和维生素的摄入，’避免熬夜及动 怒。
六.心血管系统反应
a) 常见药物：多柔比星、表柔比星，柔红霉素、顺铂、 5-FU、多西他赛
1.避光使用，配 制的溶液4小时 内输完，以避免 沉淀的发生。 2.不能单剂量一 次静脉推注或快 速静脉输注，滴 注时间不少于30 分钟。 3.监测血压。
给化 药疗 途药 径物
静 肌肉 口 鞘 膀 胸腹 局 动 脉 皮下 服 内 胱 腔 部 脉 输注给注灌注涂治 注射药射注药抹疗
常见的靶向治疗药物PPT优秀课件
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌 细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
《肿瘤靶向治疗》课件
靶向治疗的原理
靶向治疗选择特定的靶点，干扰肿瘤细胞的生长、分化和传导等关键过程， 从而实现精确攻击肿瘤细胞，最大限度地降低对正常细胞的损害。
药物种类
靶向治疗的药物种类多种多样，包括酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节剂、细胞周期调节剂等，每种药物都有其特 定的作用机制和应用范围。
优势和缺点
优势
具有较高的治疗效果和耐受性，减少了化疗的不良反应。
2
Байду номын сангаас
目前应用情况
靶向治疗已在多种肿瘤类型中得到广泛应用，取得了显著的疗效和生存率提升。
发展前景和展望
肿瘤靶向治疗仍在不断发展，未来将加强与其他治疗手段的联合应用，提高 治疗效果和个体化水平，为患者带来更好的生活质量。
结语
通过这份PPT课件，我们回顾了肿瘤靶向治疗的发展历程、原理和具体应用，并展望了其未来的发展前景。让 我们共同为肿瘤治疗的进步而努力！
《肿瘤靶向治疗》PPT课 件
这份《肿瘤靶向治疗》PPT课件将向您介绍肿瘤靶向治疗的原理、应用和发展 前景。让我们一起探索这一令人兴奋的领域吧！
什么是肿瘤靶向治疗
肿瘤靶向治疗是一种针对肿瘤细胞的新型治疗方法，通过干扰肿瘤细胞的特定分子靶点，实现精确、个体化的 治疗效果。
发展历程
肿瘤靶向治疗的发展经历了多个阶段，从早期的单个靶点药物到如今的组合 靶向治疗，不断推动了肿瘤治疗的进步和创新。
缺点
药物耐药性、治疗成本高以及靶向分子的选择限制是目前靶向治疗面临的主要挑战。
具体应用
1
EGFR靶向治疗
EGFR靶向治疗用于非小细胞肺癌等EGFR
ALK靶向治疗
2
突变型肿瘤，能够有效抑制肿瘤细胞的 生长和转移。
ALK靶向治疗适用于ALK融合基因阳性的
靶向药物PPT课件
1. 单克隆抗体药物
西妥昔单抗（Cetuximab）（德国默克雪兰诺生产 爱必妥） 和帕尼单抗（Panitumumab）都是被 FDA 批准应用的抗 EGFR 单克隆抗体药物。
这两种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合 位点：Cetuximab（嵌合抗体）于 2004 年被 FDA 批准用于 晚期结肠癌的治疗，临床试验显示，Cetuximab 虽然不能延 长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减 缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非 小细胞肺癌（NSCLC），但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体， 反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。
肿瘤分子靶向治疗药物分类
早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤 细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52 等， 但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗 CD20 抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。
针对实体肿瘤治疗的分子靶点分为： 一、抗血管内皮素生长因子（VEGF） 二、抗人表皮生长因子受体 2（HER-2）/neu 三、抗表皮生长因子受体（EGFR）
埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性 HER-1/EGFR TKI，于 2004 年获得 FDA 批准上市，应用 于晚期或转移性 NSCLC 的治疗。临床研究表明该药在难治 性晚期 NSCLC 的治疗中具有较高价值，最常见的不良反应 有皮疹（75%）和腹泻（56%），其中最严重的不良反应是 间质性肺病（ILD），甚至可危及生命，一旦确诊为 ILD， 应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。
一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR 出现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
靶向抗癌药物学习ppt课件
14
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合物 如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲 合性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物， 而受体又可回到细胞
5
靶向抗癌药物分类
1Leabharlann 酪氨酸激酶抑制剂2
单克隆抗体药物
3
叶酸受体靶向药物
4
磁性靶向药物
6
1.酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。
• 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产 物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表 达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿 瘤发生。
11
美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。
对正常组织细胞作用较小
4
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的
药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc
癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合物 如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲 合性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物， 而受体又可回到细胞
5
靶向抗癌药物分类
1Leabharlann 酪氨酸激酶抑制剂2
单克隆抗体药物
3
叶酸受体靶向药物
4
磁性靶向药物
6
1.酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。
• 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产 物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表 达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿 瘤发生。
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美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL） 的单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。
对正常组织细胞作用较小
4
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的
药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc
癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
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100余种在临床验证中
5
临床常用靶点药物
6
作用的主要环节
按 细胞增殖 药 细胞凋亡 物 信号转导通路 作 用 机 制 血管生成 、 肿瘤转移、侵袭 靶 肿瘤耐药 点 不 致病基因 同
其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bclபைடு நூலகம்,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
14
Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
抗EGFR单抗的作用机制
15
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
细胞
膜
ATP
Normal EGFR Function
ATP
TK
TK
+
Gene Transcription
配体受体结 合
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前
不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、 降解） 可以 有关
不能
19
EGFR 抑制剂在肺癌中的应用
20
NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代
Adenocarcinoma 1999 组织病理决定化疗选择
人类有 518种蛋白激酶，90 种酪氨酸激酶
在各种肿瘤中相互交织
Manning G, et al. Science 2002;298:191121–34
蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况
12
volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology
抗EGFR类药物
13
EGFR活化信号转导途径
诱导EGFR内化、下 调、降解 抑制EGFR信号转导 活性与EGFR突变有 关 激活宿主免疫反应
抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生， 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并 可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果 可以
可以 有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况
可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如 cetuximab；但是在panitumumab没有发现
分子特性
Erlotinib 厄罗替尼
Gefitinib 吉非替尼
Cetuximab 昔妥西单抗
可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）
可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
批准适用症 NSCLC；胰腺癌
NSCLC
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞 癌，NSCLC K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞 癌
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
18
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
单抗
静脉（qW or Biw） 重组免疫球蛋白(150-180kD) EGFR特异性
Tumor cell proliferation
Tumor cell
Development of tumor
invasion
vasculature (angiogenesis)
metastasis
3
目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋 白的679个磷酸化位点
4
1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始
VEGF,PDGF,FGF,TGF
Bevacizumab
血管生成抑制因子
Angiostatin,Endostatin
基质金属蛋白酶(MMP)
Marimastat
P-gp
XR9576
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII 等
抑制突变基因产物形成
反义寡核苷酸，SiRNA
修复、去除致病基因
同源重组、基因敲除
小分子酪氨酸激酶抑制剂
口服（一般qd）
低分子化合物（400-600kD）
可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时 还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）
机制
与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体 与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸 化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中
对细胞影响
KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
端粒及端粒酶、DNA 拓扑
异构酶、泛素途径调控因子
7
肿瘤靶向药物分类
单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、 爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉 美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
Ras途径 EGFR，PDGFR ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab
等
raf kinase
BAY 43-9006，ISIS 5132
MAPK
R115777, BAY 43-9006
受体二聚化
ATP结合 受体磷酸化
信号传导
Cell Proliferation
Cell Cycle Progression Angiogenesis
Antiapoptosis
16
TKIs：
EGFR 小分子靶向药物
Nivolummab
TK
TK
ATP
-
肿瘤细胞死亡
17
目前批准上市的EGFR 抑制剂
药物
靶向药物的分类及适应症
第九人民医院 姜 斌 教授
上海交通大学医学院
1
2
Targeted Therapies
Panitumumab Cetuximab
Erlotinib
Bevacizumab
Sunitinib Sorafenib Sorafenib
Temsirolimus
Chemotherapy
Inhibition of programmed cell death (apoptosis)
8
靶向性原理
抗体：通过抗体-抗原特 异性结合
小分子化合物：理化结合，类 似配体/受体结合，通常和激 酶的ATP结合位点特异性结 合
9
小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物
目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨 酸激酶家族抑制剂
10
重要靶点：蛋白激酶
5
临床常用靶点药物
6
作用的主要环节
按 细胞增殖 药 细胞凋亡 物 信号转导通路 作 用 机 制 血管生成 、 肿瘤转移、侵袭 靶 肿瘤耐药 点 不 致病基因 同
其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bclபைடு நூலகம்,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
14
Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
抗EGFR单抗的作用机制
15
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
细胞
膜
ATP
Normal EGFR Function
ATP
TK
TK
+
Gene Transcription
配体受体结 合
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前
不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、 降解） 可以 有关
不能
19
EGFR 抑制剂在肺癌中的应用
20
NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代
Adenocarcinoma 1999 组织病理决定化疗选择
人类有 518种蛋白激酶，90 种酪氨酸激酶
在各种肿瘤中相互交织
Manning G, et al. Science 2002;298:191121–34
蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况
12
volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology
抗EGFR类药物
13
EGFR活化信号转导途径
诱导EGFR内化、下 调、降解 抑制EGFR信号转导 活性与EGFR突变有 关 激活宿主免疫反应
抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生， 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并 可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果 可以
可以 有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况
可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如 cetuximab；但是在panitumumab没有发现
分子特性
Erlotinib 厄罗替尼
Gefitinib 吉非替尼
Cetuximab 昔妥西单抗
可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）
可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
批准适用症 NSCLC；胰腺癌
NSCLC
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞 癌，NSCLC K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞 癌
N Engl J Med 2008;358:1160-1174
18
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
单抗
静脉（qW or Biw） 重组免疫球蛋白(150-180kD) EGFR特异性
Tumor cell proliferation
Tumor cell
Development of tumor
invasion
vasculature (angiogenesis)
metastasis
3
目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋 白的679个磷酸化位点
4
1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始
VEGF,PDGF,FGF,TGF
Bevacizumab
血管生成抑制因子
Angiostatin,Endostatin
基质金属蛋白酶(MMP)
Marimastat
P-gp
XR9576
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII 等
抑制突变基因产物形成
反义寡核苷酸，SiRNA
修复、去除致病基因
同源重组、基因敲除
小分子酪氨酸激酶抑制剂
口服（一般qd）
低分子化合物（400-600kD）
可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时 还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）
机制
与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体 与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸 化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中
对细胞影响
KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
端粒及端粒酶、DNA 拓扑
异构酶、泛素途径调控因子
7
肿瘤靶向药物分类
单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、 爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉 美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
Ras途径 EGFR，PDGFR ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab
等
raf kinase
BAY 43-9006，ISIS 5132
MAPK
R115777, BAY 43-9006
受体二聚化
ATP结合 受体磷酸化
信号传导
Cell Proliferation
Cell Cycle Progression Angiogenesis
Antiapoptosis
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TKIs：
EGFR 小分子靶向药物
Nivolummab
TK
TK
ATP
-
肿瘤细胞死亡
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目前批准上市的EGFR 抑制剂
药物
靶向药物的分类及适应症
第九人民医院 姜 斌 教授
上海交通大学医学院
1
2
Targeted Therapies
Panitumumab Cetuximab
Erlotinib
Bevacizumab
Sunitinib Sorafenib Sorafenib
Temsirolimus
Chemotherapy
Inhibition of programmed cell death (apoptosis)
8
靶向性原理
抗体：通过抗体-抗原特 异性结合
小分子化合物：理化结合，类 似配体/受体结合，通常和激 酶的ATP结合位点特异性结 合
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小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物
目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨 酸激酶家族抑制剂
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重要靶点：蛋白激酶