第3章 药物的杂质检查
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药物的杂质检查
例：ChP中：无水葡萄糖中氯化物检查：
S=0.60g，V=6.0ml，C=10ug/ml，求限量L
L=（V•C/S）×100%=0.010%
讨论： 1．AgCl易感光，变成灰紫色，所以放置时避免直射日光，比较时
背景为黑色。 2．温度30—40℃时比浊度最大，实际检查时不控制温度，室温，
平行操作。 3．最适检出浓度为：0.05—0.08mg/50ml，标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁）在检查过程中需加硝酸处理，则不再加过量硫酸铵，但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更 大。 样品管：Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 标准管： Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 样品管浊度＞标准管浊度，样品不合格 样品管浊度 ＜标准管浊度，样品合格
方法：取两支50ml纳氏比色管：
成NaCl，再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.
药学]第三章 药物杂质检查
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质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
药物的杂质检查
例：肝素钠中杂质
0.005 0.004 0.003
AU
多硫酸软骨素
0.002 0.001 0.000 2 4 6 8 10 Minutes 12 14 16 18
仪器：P/ACEMDQ毛细管电泳仪（Beckman公司，美国） 非涂渍石英毛细管60cm*50mm（i.d.） 条件：检测波长200nm；分离电压-30kV；压力进样 0.7psi，10sec；分离温度25℃； 运行电解液：磷酸二氢钠缓冲液（pH3.5） 样品浓度：15mg/mL纯水溶液
二、杂质检查常用方法 （一）化学法
利用药物与杂质的化学性质的差异，选择
合适的试剂，与杂质发生化学反应，产生颜色、
沉淀、气体等，检查杂质的限量
（二）色谱分析法
1、薄层色谱法（TLC）
（1) 杂质对照品法
适用范围：已知杂质并能制备杂质对照品
方法：取一定浓度的已知杂质对照Байду номын сангаас溶液和供试品 溶液，分别点加在同一薄层板上，展开、定位、 检查，供试品中所含杂质的斑点，不能超过相应 的杂质对照品斑点。 缺点：需要杂质的对照品
方法一：按内标法或外标法测定杂质含量，再扣
除加入的对照品溶液量，即得杂质含量
方法二：分别测定加对照品和未加对照品溶液 浓度
加入对照品 CX+Δ CX
峰面积
Ais
未加对照品
CX
Ax
Ais C x C x Ax Cx
C x Cx Ais 1 A x
（三） 光谱分析法
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的纯度和杂质检查的意义 药物的纯度：指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因 素 例：左旋氧氟沙星具有抗感染功能，右旋氧氟 沙星为无效体， 在药物的使用过程中积累了对药物纯度的认识， 同时随着分离检测技术的进步检测方法有所改 进 例：盐酸罂粟碱中杂质检查：目视比色法 TLC HPLC
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
（一）、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
（二）、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式：知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质； 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害，如重金属、砷盐、氰化物等， 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混 浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法：炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 本品溶液(50mg/ml)α＜- 0.4
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法：
苯丙醇中苯丙酮的检查： 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm ＜ 0.79; 即所含苯丙酮＜0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物的杂质检查总结
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
• （一）有机杂质的化学名称作为项目名称 • （二）杂质检查项目的确定 • （三）杂质限度的确定（不是越低越好） • （四）杂质检查方法的选择与验证
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
L V c 100% S
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
L V c 100% 5 105 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
• （一）有机杂质的化学名称作为项目名称 • （二）杂质检查项目的确定 • （三）杂质限度的确定（不是越低越好） • （四）杂质检查方法的选择与验证
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
L V c 100% S
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
L V c 100% 5 105 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
药物分析课件六-杂质
100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
6
一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰
《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查
比较法： 取一定量的 供试品，测 定待检、杂 质与规定的 限量比较。
第三章 药物的杂质检查
• 1、标准对照法
• 取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照 品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后， 比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度,判断杂质限量 是否符合规定。
和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质（ChP规定） 。
杂质包括： 对人体健康有毒副作用的物质; 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质; 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药 物的科学管理。 为保证药品质量,确保用药安全、有效，必须检查杂质，控 制药物纯度。
第三章 药物的杂质检查
• 药物的纯度（Purity）:指药物的纯净程度。 • 其中杂质是影响药物纯度的主要因素，可
使得药物的外观性状、物理常数发生变化， 影响药物的稳定性，使药物的活性降低、 毒副作用增加。
第三章 药物的杂质检查
• 如氧氟沙星(右旋为杂质)，地高辛（洋地黄毒苷）等。
• 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
稀释液对照品 供试品
第三章 药物的杂质检查
• ③ 对照药物法 当无适合的杂质对照 品，尤其是供试品显示 的杂质斑点颜色与主成 分斑点颜色有差异，难 以判断限量时，可用与 供试品相同的药物作为 对照品，此对照物中所 含待检杂质需符合限量 要求，且稳定性好。
供试品 符合要求药物
2 、HPLC法
主要方法
• 1、显色反应（如5-氯水杨酸的鉴别）：
• 方法：取本品0.5g,加水10ml，煮沸2分钟，放冷，滤过， 滤液加三氯化铁试液数滴，不得显红色或紫色。
第三章 药物的杂质检查
已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
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管1 管2 （样品管） （对照管）
杂质限量的计算
V c 允许杂质存在的最大量 L 100% 杂质限量 S 供试品量
V c 标准溶液体积 标准溶液浓度 L 100% 杂质限量 S 供试品量
V c L m 100% S
* 已知：cAs＝1 g/ml＝1×106 g/ml VAs＝2.0 ml L＝=1 ppm= 0.0001%
所含杂质的最大允许量.
通常用百分之几或百万分 之几（ppm）来表示
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
取限度量的待检杂质对照品配成的对照 溶液, 与一定量供试品配成的供试品溶液在 相同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液 中所含杂质限度是否符合规定.
1. 对 照 法
操作:
平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度 , 判断杂质限量是 否符合规定.
以铅为代表，共有4种方法
第一法 硫代乙酰胺法
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物
1. 原理
CH3CSNH2 H 2O CH3CONH2 H 2S
pH3.5
药物：Pb H2S PbS黄色～棕黑色
pH3.5
2
悬浊液
对照：PbNO3 c、V H 2S PbS黄色～棕黑色
2 贮藏过程中引入
杂质的来源
(1) 保管不善或贮存时间过长
(2) 包装不当
水解、氧化、分解 在外界条件 温度、湿度、日光、空 气、微生物 药品 聚合、异构化、晶 型转化、 潮解、 发霉 产生杂质
杂质的来源
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气 作用下, 易氧化分解为醛及有毒的
（四）干扰及排除
3. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤
水 or 水， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
（2）加热，放冷，过滤
（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀 乙醇或丙酮溶解后进行检查。
（四）干扰及排除
4.有机药物中有机氯杂质的
检查，具体情况，具体分析
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。
其检查方法收载在药典的附录中
来源分为
2. 特殊杂质：指在有关药物生产
或贮藏过程中，因其生产工艺或
药物本身的性质可能引入的杂质。 随药物的品种而异，如：Aspirin中
的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体
检查方法收载在药典正文各药品的质量标准中
3 HCl 3
（一）硫氰酸盐法
2 . 检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下
规定量的供试品：
Cl 4ml
30%硫氰酸铵 过硫酸铵50mg
H2O
50ml
HNO3
（一）硫氰酸盐法
与 标准铁溶液一定量制成的对照溶液
（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置 50ml纳氏比色
砷斑法检查Glucose中的As
V c m S 100 % L 6 2.0 2 1 10 100 % 0.0001 % 2.0g
** 乙酰氨基酚中氯化钠的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
对照品溶液: 标准NaCl溶液(10g Cl-/ml)
pH3.5
操作方法
水、醋酸盐 buff(pH3.5 ) 2ml 样品 水 硫代乙酰胺TS 2ml 2 25ml 比色 放置
样品管
同上 标准液 （一定量）
对照管
硫代乙酰胺法
2. 测定条件
B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法
D 邻二氮菲法
E. 水杨酸显色法
*** 中国药典收载的铁盐检查， 主要是检查 A. Fe B. Fe2+
C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+
E. 以上都不对
四、重金属检查法
系指在实验条件下，能与
CH3CSNH2或Na2S作用显色的 金属杂质。
五毒/Ag/Cu/Sn/Ni/Co/Zn
AgCl见光易分解。
（三）测定条件
6. 比浊方法：同置于黑色背景上，
自上向下观察。
7. 务必遵循平行操作原则
（四）干扰及排除
1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁
铵中 氯化物 的检查。 （2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物
的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色
后再依法检查。
性和疗效的物质 如：水分、异构体
3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳
定性和疗效，但影响药物的科学管理的物
质 如：Cl 、 SO42-信号杂质——反映工艺或纯度？
-
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类
（ 3 ）生产中所用金属器皿、装置以
（四）干扰及排除
a.内消色法
如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.
HNO 3，分成二等份 一定量的供试液 AgNO 3TS 过滤 标准NaCl 液 第一份 滤液 作对照管 AgNO 3TS 第二份 作样品管
管中，加水使成25ml，加稀盐酸 4ml与（NH4）2S2O8
50mg，用水稀释使成 35ml后，加30% NH4SCN溶液3ml，
再加水适量稀释成 50ml，摇匀）
比较，即得。
（二）巯基醋酸法
药物： Fe
20% 枸橼酸 2 ml 巯基醋酸 巯基醋酸
Fe 3 Fe 2
一、氯化物检查法 （一）原理
标准对照法
HNO3
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
（二）检查方法
0.60g
药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品
葡萄糖中氯化物检查
水至25ml、dil HNO 310ml、水 样品
（三）测定条件
需在硝酸酸性条件下？
a) 加速AgCl浑浊的形成；
b) 产生较好的乳浊；
c）避免弱酸银盐如Ag2CO3、
Ag3PO4以及Ag2O沉淀的形成。
3. 试剂：硝酸银
（三）测定条件
4. 供试液和对照液稀释后，再加 AgNO3溶液，使生成白色浑浊而不是
白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因
方法：取5.0ml 同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？
5 0.01 L 100% 0.01% 25 2 1000 100
用TLC检查盐酸Procaine注射液中的 对氨基苯甲酸的限量。供试品中 Procaine 的浓度为 cs ＝ 2.5 mg/ml ，对 照品溶液中对氨基苯甲酸的浓度为 30 g/ml，在同一薄层板上按同一条件点样、展开、
第三章
药物的杂质检查
第一节 药物的杂质及其来源
一、药物的纯度
药物的纯度是指药物纯净的程度，反 映药物质量的优劣。含有杂质是影响药物纯
度的主要因素。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作
用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对动物有 害的物质。
杂质(foreign、 impurities)包括：
1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定
(避免AgCl分解)
同置黑色背景上， 从比色管上方向下 观察，比较即得
（三）测定条件
1. 标准NaCl溶液 10g Cl/ml，50ml供 试溶液中含50～80g的Cl所显浑浊梯度明
显，相当于标准NaCl溶液5～8ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以
50ml供试溶液中含稀HNO3 10ml为宜。
（四）干扰及排除
b. 外消色法
向供试品溶液中加入某种试剂,
使溶液颜色褪去后再依法检查.
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适 量乙醇,使颜色消失后再检查.
（四）干扰及排除
2. 当有其它干扰物质存在时， 必需在检查前除去 （1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查
（3）溴化物中氯化物的检查
样品管 6.0mL (浓度：10gCl－/ml)
同上 标准液 （一定量）
对照管
用水稀释至50mL AgNO3TS 40ml 比较浑浊程度 1.0mL 暗处放置5 min 0.010%
在暗处放置5min
B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液
D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 1. 原理
o 3 Fe 2 HCl Fe 3 红色 药物： 6SCN Fe SCN 3 6 Fe
对照：Fe c、V 6SCN FeSCN6 红色
过氧化物.
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO +
CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）
药典规定: 起封后24小时内使用
三
杂质的限量检查
三种检查方法
对照法 灵敏度法 含量测定法
第二节 杂质限量
药物的杂质限量及其计算
在不影响药物疗效、稳定性
及不发生毒性的前提下 , 药物中
（1）用Pb(NO3)2 配制标准铅贮备液
显色观察。
供试品显示的杂质斑点与对照品溶 液的 主斑点 比较，不得更深。 求 盐 酸
Procaine注射液中对氨基苯甲酸的限量。
L = ( 30 /2.5）×10-3×100%
杂质限量的计算
V c 允许杂质存在的最大量 L 100% 杂质限量 S 供试品量
V c 标准溶液体积 标准溶液浓度 L 100% 杂质限量 S 供试品量
V c L m 100% S
* 已知：cAs＝1 g/ml＝1×106 g/ml VAs＝2.0 ml L＝=1 ppm= 0.0001%
所含杂质的最大允许量.
通常用百分之几或百万分 之几（ppm）来表示
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
取限度量的待检杂质对照品配成的对照 溶液, 与一定量供试品配成的供试品溶液在 相同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液 中所含杂质限度是否符合规定.
1. 对 照 法
操作:
平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度 , 判断杂质限量是 否符合规定.
以铅为代表，共有4种方法
第一法 硫代乙酰胺法
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物
1. 原理
CH3CSNH2 H 2O CH3CONH2 H 2S
pH3.5
药物：Pb H2S PbS黄色～棕黑色
pH3.5
2
悬浊液
对照：PbNO3 c、V H 2S PbS黄色～棕黑色
2 贮藏过程中引入
杂质的来源
(1) 保管不善或贮存时间过长
(2) 包装不当
水解、氧化、分解 在外界条件 温度、湿度、日光、空 气、微生物 药品 聚合、异构化、晶 型转化、 潮解、 发霉 产生杂质
杂质的来源
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气 作用下, 易氧化分解为醛及有毒的
（四）干扰及排除
3. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤
水 or 水， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
（2）加热，放冷，过滤
（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀 乙醇或丙酮溶解后进行检查。
（四）干扰及排除
4.有机药物中有机氯杂质的
检查，具体情况，具体分析
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。
其检查方法收载在药典的附录中
来源分为
2. 特殊杂质：指在有关药物生产
或贮藏过程中，因其生产工艺或
药物本身的性质可能引入的杂质。 随药物的品种而异，如：Aspirin中
的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体
检查方法收载在药典正文各药品的质量标准中
3 HCl 3
（一）硫氰酸盐法
2 . 检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下
规定量的供试品：
Cl 4ml
30%硫氰酸铵 过硫酸铵50mg
H2O
50ml
HNO3
（一）硫氰酸盐法
与 标准铁溶液一定量制成的对照溶液
（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置 50ml纳氏比色
砷斑法检查Glucose中的As
V c m S 100 % L 6 2.0 2 1 10 100 % 0.0001 % 2.0g
** 乙酰氨基酚中氯化钠的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
对照品溶液: 标准NaCl溶液(10g Cl-/ml)
pH3.5
操作方法
水、醋酸盐 buff(pH3.5 ) 2ml 样品 水 硫代乙酰胺TS 2ml 2 25ml 比色 放置
样品管
同上 标准液 （一定量）
对照管
硫代乙酰胺法
2. 测定条件
B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法
D 邻二氮菲法
E. 水杨酸显色法
*** 中国药典收载的铁盐检查， 主要是检查 A. Fe B. Fe2+
C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+
E. 以上都不对
四、重金属检查法
系指在实验条件下，能与
CH3CSNH2或Na2S作用显色的 金属杂质。
五毒/Ag/Cu/Sn/Ni/Co/Zn
AgCl见光易分解。
（三）测定条件
6. 比浊方法：同置于黑色背景上，
自上向下观察。
7. 务必遵循平行操作原则
（四）干扰及排除
1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁
铵中 氯化物 的检查。 （2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物
的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色
后再依法检查。
性和疗效的物质 如：水分、异构体
3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳
定性和疗效，但影响药物的科学管理的物
质 如：Cl 、 SO42-信号杂质——反映工艺或纯度？
-
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类
（ 3 ）生产中所用金属器皿、装置以
（四）干扰及排除
a.内消色法
如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.
HNO 3，分成二等份 一定量的供试液 AgNO 3TS 过滤 标准NaCl 液 第一份 滤液 作对照管 AgNO 3TS 第二份 作样品管
管中，加水使成25ml，加稀盐酸 4ml与（NH4）2S2O8
50mg，用水稀释使成 35ml后，加30% NH4SCN溶液3ml，
再加水适量稀释成 50ml，摇匀）
比较，即得。
（二）巯基醋酸法
药物： Fe
20% 枸橼酸 2 ml 巯基醋酸 巯基醋酸
Fe 3 Fe 2
一、氯化物检查法 （一）原理
标准对照法
HNO3
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
（二）检查方法
0.60g
药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品
葡萄糖中氯化物检查
水至25ml、dil HNO 310ml、水 样品
（三）测定条件
需在硝酸酸性条件下？
a) 加速AgCl浑浊的形成；
b) 产生较好的乳浊；
c）避免弱酸银盐如Ag2CO3、
Ag3PO4以及Ag2O沉淀的形成。
3. 试剂：硝酸银
（三）测定条件
4. 供试液和对照液稀释后，再加 AgNO3溶液，使生成白色浑浊而不是
白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因
方法：取5.0ml 同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？
5 0.01 L 100% 0.01% 25 2 1000 100
用TLC检查盐酸Procaine注射液中的 对氨基苯甲酸的限量。供试品中 Procaine 的浓度为 cs ＝ 2.5 mg/ml ，对 照品溶液中对氨基苯甲酸的浓度为 30 g/ml，在同一薄层板上按同一条件点样、展开、
第三章
药物的杂质检查
第一节 药物的杂质及其来源
一、药物的纯度
药物的纯度是指药物纯净的程度，反 映药物质量的优劣。含有杂质是影响药物纯
度的主要因素。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作
用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对动物有 害的物质。
杂质(foreign、 impurities)包括：
1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定
(避免AgCl分解)
同置黑色背景上， 从比色管上方向下 观察，比较即得
（三）测定条件
1. 标准NaCl溶液 10g Cl/ml，50ml供 试溶液中含50～80g的Cl所显浑浊梯度明
显，相当于标准NaCl溶液5～8ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以
50ml供试溶液中含稀HNO3 10ml为宜。
（四）干扰及排除
b. 外消色法
向供试品溶液中加入某种试剂,
使溶液颜色褪去后再依法检查.
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适 量乙醇,使颜色消失后再检查.
（四）干扰及排除
2. 当有其它干扰物质存在时， 必需在检查前除去 （1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查
（3）溴化物中氯化物的检查
样品管 6.0mL (浓度：10gCl－/ml)
同上 标准液 （一定量）
对照管
用水稀释至50mL AgNO3TS 40ml 比较浑浊程度 1.0mL 暗处放置5 min 0.010%
在暗处放置5min
B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液
D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 1. 原理
o 3 Fe 2 HCl Fe 3 红色 药物： 6SCN Fe SCN 3 6 Fe
对照：Fe c、V 6SCN FeSCN6 红色
过氧化物.
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO +
CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）
药典规定: 起封后24小时内使用
三
杂质的限量检查
三种检查方法
对照法 灵敏度法 含量测定法
第二节 杂质限量
药物的杂质限量及其计算
在不影响药物疗效、稳定性
及不发生毒性的前提下 , 药物中
（1）用Pb(NO3)2 配制标准铅贮备液
显色观察。
供试品显示的杂质斑点与对照品溶 液的 主斑点 比较，不得更深。 求 盐 酸
Procaine注射液中对氨基苯甲酸的限量。
L = ( 30 /2.5）×10-3×100%