药物合成技术绪论
化学制药工艺学复习参考资料
化学制药工艺学复习参考资料第一节、绪论1、化学制药工业的特点:①品种多，更新速度快；②生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；③产品质量要求严格；④大多采用间歇式生产方式；⑤原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；⑥“三废”多（废渣、废气、废液），且成分复杂，严重危害环境。
2、名词(清洁技术):用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。
3、清洁技术的目标:分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。
4、清洁技术当前研究内容：①原料的绿色化；②化学反应绿色化；③催化剂或溶剂的绿色化；④研究新合成的方法和新工艺路线。
5、名词（化学制药工艺学）：药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。
6、化学合成药物的生产工艺研究分为：实验室工艺研究、中试放大研究、工业生产工艺研究。
第二节、药物合成工艺路线的设计和选择1、名词(全合成)：化学合成药物一般以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得，这种途径被称为全合成。
2、名词(半合成)：具有一定结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的。
3、IND：研究中新药。
4、(填空题)：药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
工艺路线的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平高低的尺度。
5、药物合成工艺路线设计，应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其化学结构的特点采取相应的设计方法。
6、如何剖析药物的化学结构：①分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；②研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键的部位；③考虑骨架的组合方式，形成方法；④官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；⑤若为手型药物还需考虑手型中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。
生物制药 绪论
手段
• 生物技术制药是指采用现代生物技术可以 人为地创造一些条件，借助某些微生物， 植物或动物来生产所需的医药品。 原材
• 它包括基因工程制药，动物细胞工程制料药， 抗体制药，植物细胞工程制药，酶工程制 药。
分子生物学
微生物学
生物化学 遗传学 细胞生物学
现代生物技术
化学工程
农业生物技术 医药生物技术 生物技术疫苗 生物技术诊断 家畜生物技术 海洋生物技术
• 污染物是指在细菌表达产物中的内毒素、 动物细胞污染的致瘤性DNA及病毒，这3）生物技术药物由实验室技术扩大到生 产规模，在生产培养期间，意外的改变可 导致有利宿主/载体系统表达其它的基因， 并使多肽发生改变，这些改变可使产品量 下降或杂质的质与量的改变，因此要绝对 保证生产条件的一致性及最终产品的一致 性。
主要有氨基酸、多肽蛋白类、核酸类、多 糖、脂、细胞生长调节因子等。
• （4）生物制品（Biological Products）指 以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织 作为起始原料，采用生物学工艺或分离纯 化技术制备，并以生物学技术和分析技术 控制中间产物和成品质量制成的生物活性 制剂。包括：疫（菌）苗、毒素、类毒素、 免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、 变态反应原、细胞因子、激素、酶及辅酶、 发酵产品、McAb、DNA重组产品、体外免 疫试剂等。
4 、生物技术药物的特性
• 生物技术药物与其它药物之间的区别，主要由生 物技术药物的以下特点所决定的：
• （1）生物技术来源药物的生产方式，是应用基因 修饰的生物体产生的蛋白或多肽类的产物，或是 依据靶基因化学合成互补的寡核苷酸，所获产品 往往分子质量较大，并具有复杂的分子结构。
• （2）生物技术药物存在着种属特异性。许多生物 技术药物的药理学活性与动物种属及组织特异性 有关，主要是药物自身，以及药物作用受体和代 谢酶的基因序列存在着动物种属的差异
药物制剂技术学习指导
《药物制剂技术学习指导》第一章绪论学习目标：通过本章学习，应掌握药物制剂的定义与常用术语的含义；熟悉药物制成剂型的目的、药物剂型的分类；熟悉中国药典与药品标准、药典的性质及组成；熟悉处方的定义和种类；熟悉GMP、GSP；了解药物制剂的发展简史和主要任务。
内容提要：第一节概述一、药物制剂的定义与常用术语㈠药物制剂的定义：药物制剂是研究药物配制理论、生产工艺及质量控制等的综合性应用技术学科。
㈡常用术语1．药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。
2．原料药是指用于生产各种制剂的有效成分和原料药物。
3．辅料是指生产药品和调配处方时所用的附加剂和赋形剂。
4．制剂是指根据药典和其他药品标准等收载的处方，将药物制成一定规格浓度和剂型的成品。
5．半成品是指生产各类制剂过程中的中间品，还需进一步加工的物料。
6．成品是指全部完成制备过程后的最终合格产品。
7．新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。
8．成药是指根据疗效确切和稳定性较大的成分制成适当剂型，冠以通俗名称，标明功效、用法用量，可经医生诊治后处方配给。
9．剂量是指服用药物的数量，在最小有效量和极量之间。
药物的作用一般来说服用剂量过小时，不能发挥应有的疗效，当达到一定剂量后就能发挥作用，产生疗效，但在一定范围内，剂量愈大，作用愈强，疗效愈高。
如超过一定限度或服用量过大时，就会发生质的变化，甚至出现中毒现象或产生其他不良的副作用。
此种关系如图1-1所示。
10、常用量是指能产生疗效的常用治疗量。
即规定成人一次与一日适宜服用的最低量与最高量。
11．极量在是指药品服用后，能产生疗效又无危险的最大剂量。
实际工作中一般不用，只有在抢救危重病人时才酌情考虑用之。
12．半数致死量简称为LD50 简称为LD50，即在动物实验中经过一定时间的给药和观察，按统计学计算，其中有50%的实验动物死亡的剂量。
制药工艺学重点整理
制药工艺学重点整理第一章绪论一、化学合成药物生产的特点;1)品种多，更新快，生产工艺复杂;2)需要原辅材料繁多,而产量一般不太大；3)产品质量要求严格；4)基本采用间歇生产方式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多，且成分复杂.二、GLP、GCP、GMP、GSP；◆GMP （Good Manufacturing Practice )：药品生产质量管理规范——生产◆GLP （Good Laboratory Practice ）:实验室试验规范——研究◆GCP （Good Clinical Practice )：临床试用规范-—临床◆GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通◆GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范三、药物传递系统(DDS）分类；◆缓释给药系统(sustained release drug deliverysystem，SR-DDS）◆控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS ）、◆靶向药物传递系统（tageting drug delivery system，T—DDS)、◆透皮给药系统（transdermal drug delivery system◆粘膜给药系统（mucosa drug delivery system）◆植入给药系统（implantable drug delivery system）第二章药物工艺路线的设计和选择四、药物工艺路线设计的主要方法；类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释）◆类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元.对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计.◆分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
药物合成反应(全) PPT
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
巴比妥（Barbital）的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
药物化学 第一章 绪论
生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）
三、药物的命名Nomenclature of
Drug Substances
通用名
中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names简称 CADN)是根据WHO推荐的国际非专利药品名称 （International Non-proprietary Names For Pharmaceutical Substance 简称 INN)，再结合我国的具体情况制定的。
化学名
英文化学名（Chemical name)是一个药物化学结构最准确的表 达，一个药物的英文化学名只有一个，不分国家、种族和语 言，是国际通用的。
商品名
盐酸硫胺（VB1)的命名
2-methyl 2-甲基
4-amino 4-氨基
2-hydroxyethyl 2-羟乙基
N3 4 NH2
S1
2
3N 2
生物化学 受体蛋白质的纯化、结构表征
生物信息学和组合化学
创新药物研究
新药研究的 发现阶段
discover
新药研究的 开发阶段
development
新药研究的发现阶段
创新思想 新药设计 化学合成（植物来源、抗生素…）
工艺专利 构效关系研究 活性筛选 药物靶点寻找 生物信息学 ……… ……… ……… 发明阶段（先导化合物发现） 获得自主知识产权（化合物专利）
5
1
65
+ 4
OH
.Cl .HCl
Pyrimidinyl 嘧啶基
methyl 取代甲基
4-mehtyl 4-甲基
thiazolium 噻唑（母核）
3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochlo
绪论第二章生物合成课件
5）从天然药物中研制高质量的保健品
★ 提供中药炮制的现代科学根据
1）炮制的目的： 增强疗效，降低毒副作用、便于贮藏和运输；
2）研究炮制前后成分的变化，以利于阐明炮制原理； 3）改进传统炮制方法
例：黄芩，清热解毒 南方：黄芩有小毒，必须以冷水浸泡至色 变绿去毒后，再切制成饮片 北方：黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用 热水煮后切成片，以色黄为佳
第一章 绪论
1.7 天然药物化学成分的类别 （自学）
1）化学结构分类法：
依据分子的骨架结构（skeleton sructure）分类
2）生理活性分类法：
依据生理活性分类，如：激素、强心苷、维生素等
3）来源分类法：
依据植物来源分类，如：鸦片生物碱、人参皂苷等
4）生源分类法：
依据生物合成来源分类
5）生源结合化学分类法
OCH3
2）具有一定的理化常数
3）具有明确治疗作用
2）有效部位（Effective fraction，or part）
指天然药物中具有治疗作用的一类或数类化学成分的 总称，如：总生物碱、总皂苷、或某个极性部分等。
3）无效成分（Ineffective fraction，or part）
与有效成分共存的无药效作用或其他毒副作用。
3.1 国际发展史
1） 天然药物化学的建立与形成
舍勒 (K. W. Sheller)
1769 1775 1778
1785
酒石酸(酒石) 苯甲酸(安息香) 乳酸(酸乳)
苹果酸(苹果)
观点1: “植物中只有酸性物质”
卢勒 (Rouelle) 柏格曼 (Bargmann)
第一章 制药工艺学绪论(Introduction)
世界制药行业具有以下特征
（3）重磅炸弹药物数目持续增加，从1995年到 2004年，增长了近4倍。跨国公司更多依赖于 重磅炸弹药物，是企业的主要利润来源。
（4）生物技术药物异军突起。20世纪80年代以 前是治疗性药物，20世纪90年代是改善生命 质量的药物，而进入21世纪，将是靶向的蛋白 质、多肽和核酸类治疗性药物。
中国制药工业的发展
1949年新中国成立初期，重视医药工业的发展，确定 了“以发展原料药为主”的方针。同时，积极发展药 物制剂生产。
1951年试制出第一批结晶青霉素， 1958年，以生产抗生素为主的华北制药厂建成投产，
抗疟药物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相继合成并投产 1960年建成太原制药厂投产磺胺药。合霉素、氯霉素、
化学原料药是中国医药行业的优势品种，中国现已成为 世界原料药第二大生产国，青霉素及内酰胺类药物和维 生素的最大生产国和出口国。
医药产品结构
国际制药业销售以专利药为主体，中国正处于 从仿制向创新为主体转换的关键阶段。
从中国医药产业的产品结构看，以占制药工业 55%的化学药为例，中国具有自主知识产权的 创新药仅占约3%。生产化学原料药近1500种， 总产量80万吨，位居世界第2。
制药工业的发展
19世纪末成立了Bayer和Hoechst公司。 20世纪30年代，制药工业才开始大发展，发
现并能化学合成磺胺类药物，用于治疗细菌性 感染。 20世纪40年代大规模生产青霉素，建立了很 多现代领头制药企业，如Eli Lilly、 Wellcome、Glaxo、Roche等。20世纪70 年代以后，出现现代生物技术制药公司。
磺胺药等原料药生产车间相继建成投产，摆脱进口局 面。生化原料药胰岛素、胃蛋白酶、人造牛黄、胆固 醇等相继生产。
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（1）转化率
A的转化率=
反应消耗A组分的量 投入反应A组分的量 * 100%
（2）收率：某主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论 产值之比值。 收率=
产物实际得量
* 100%
按某一主要原料计算的理论产量
产物收得量折算成原料量 原料投入量
收率=
* 100%
（3）选择性：各种主副产物中，主产物所占比例或百分比。 选择性=
（二）我国医药行业发展
在世界制药工业发展的大背景下，中国制药工业快速发展，现已是全球 最大的新兴医药市场，2020年将成为仅次于美国的第二大市场，市场额份 将从3%上升，可以生产化学原料药1500多种，
总产量43吨，位居世界第二位。能生产化学药品制剂34个剂型4000多个品种。 我国5大类制剂片剂、水针、粉针、胶囊和大输液的年产量都很高，一些重要
药物合成技术
第一章 绪论
什么是药物？药物的作用？
1、凡能用于疾病的预防、治疗和诊断，以及能使机 体的功能发生某种变化的物质，都称为药物。 2、药物的作用： （1）对疾病预防、治疗和诊断 （2）调节机体的生理功能及保健 药物的分类？ 1、按照药物作用的分类 预防药 治疗药 诊断药 保健药
2、按照所用对象可分为
病人对各种药物的疗效反应不同；长期服用产生抗药性；同一类型药 理作用的药物分长效、中效、短效和速效的要求。
2、新药研究和开发投资大、周期长； 3、高技术密度、高质量、高利润；
质量的好坏关系着人类身体的健康和生命安全，是衡量国家医药工业 生产水平的重要标志，因此对药品质量必须严格要求，使其符合药典标准。
4、高安全性；
易燃、易爆、有毒性。
5、环保要求。
“三废”处理。
第三节
制药工业的现状及发展趋势
（一）国外制药工业的发展概况（了解）
发达国家控制着医药市场，90%的药品生产由美国、日本、德国、法国 英国和瑞典六个发达国家完成。2011年全球药品市场增长5%-7%，产值达到 8,800亿美元；2010年到2014年，新兴医药市场以14%-17%的速度增长。 随着世界经济的发展、人口的增长以及人口老龄化的现象，导致对药品 的需求大大提高。在近年上市的新产品中，抗感染药、心血管药、中枢神经 系统用药和抗癌药占主导地位。
世界合成药物创新研究动态和发展趋势如下：
（1）利用分子生物学、结构生物学、基因重组、分子 克隆、化学等方法，将分子结构进行修饰改造设计新的药物， 并对其进行系统的研究。 （2）利用组合化学方法发现新药。如化合物A1-An和B1-Bn， 任意组合反应会产生多种分子化合物，然后进行筛选，找出具 有活性的化合物，再对其进行药理评价等研究。 （3）手性、外消旋体进行消旋拆分，分别对两种对映体进 行研究，选择活性高的，再进行其他合成。 （4）继续从动植物或微生物中提取分离新的化合物研究其 化学合成。 （5）研究开发先进的合成技术，如声化学合成、微波化学 合成、纳米技术等。选择新型催化剂，研究环境问题。
发展化学原料药，在满足国内需求的同时，向国外发展。
（2）中成药现代化
随着人们对健康意识的不断增强，中成药越来越
被大家接受，一些发达国家也对我国的中药认同感增强，这样就让我国的中 成药制品正式的进入了国际市场。
（3）重点发展医药项目
本章重点
一、概念：
1.药物全合成：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列 的化学合成和物理处理过程制得药物的过程。 2.药物半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学 结构改造和物理处理过程制得药物的过程。 3.先导化合物：具有一定生理活性、可作为结构改造的模型， 从而获得预期药理作用的药物。
微生物发酵
天然药物提取
全合成
药品生产
药物制剂生产
全合成药物：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列的 化学合成和物理处理过程制得。
半合成药物：由已知具有一定结构的天然药物经化学结构改 造和物理处理过程制得。
技术
第一节
药物合成技术的研究对象和内容
一、研究对象 药物合成技术是研究药物的合成路线、合成原理、工业 生产过程及实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科。 二、研究的具体内容 1、开发新药 筛选原料 先导化合物
行进一步反应的方法。（汇聚法）
A D
B
E
AB DE
C
F
ABC DEF
3
ABCDEF
总收率=（90%）=73%
4、生产安全和“三废”防治 易燃
生产安全
易爆
较强毒性
排气通风、防护工具
废水
“三废”防治 废气 废渣 物理法、化学法、生化法
第二节
制药工业的特点
1、小批量、多品种、复配型居多、药物更新换代快；
合成
目标化合物
筛选
最佳有效化合物
具有一定生理活性、可作为结构改造的 模型，从而获得预期药理作用的药物。
药效学 毒理学 有效化合物 药代动力学 稳定性 药物剂型 生物利用度 药剂学
药理学
2、改进生产工艺
对象：已投产的药物（产量大、应用广的药品） 针对问题：产品收率、三废治理、经济效益等。 3、合成方法评价 评价合成方法优劣的最主要和最直接的标准：反应步数、 反应总收率。 生产上常用的评价参数：
品种如青霉素、维生素C在世界上占有举足轻重的位置。
心血管药物比例增加，抗感染药物下降；老年病及妇女儿童用药、预防药 物、保健食品的市场快速发展。
2、发展趋势
我国政府高度重视关乎国计民生的医药工业发展，已经形成了比较完备
的医药工业体系和医药流通网络，逐步发展成为世界医药大国。
（1）化学原料药 化学原料药是制药增长的主要部分，我国将分层次
主反应生成量折算成原料量 反应消耗的原料量
*100%
收率=转化率 * 选择性
（4）总收率：各步收率的连乘积。 线性法：原料经连续几步反应获得产物的方法。（连续法）
A
B
AB
C
ABC
D
ABCD
E
5
ABCDE
F
ABCDEF
总收率=（90%）=59%
收敛法：原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进
医药 农药 兽药
化学药物 生物药物 天然药物和中药
3、按来源及性质可分为
化学药物：是指经过一系列的化学合成和物理处理过 程制得的化学物质。 生物药物：是指包括生物制品在内的生物体的代谢产 物或者生物体的某一部分甚至是整个生物体用于诊断 和治疗的医药品。
合成
药品生产的内容？
半合成 化学原料合成
原料药物生产
二、合成方法评价：
1.转化率、收率、选择性、总收率。 2.生产安全性。
作
业（P8）
一、思考题： 什么是汇聚型合成？什么是直线型 合成？两种类型的反应对产物的收率影 响如何？ 二、计算题： 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经 甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测 得投料量没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg， 生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求转化率、选择性、收率。