卵巢早期发育研究进展

这些转录因子的任何一个发生突变都将导致性 腺发育异常。他们是通过协同或是级联作用来 调控双性潜能性腺的形成。 同时研究还表明这些转录因子是通过作用于体 细胞而不是生殖细胞来触发性腺原基的发生。

3．性腺的性别特异性分化
双性潜能性腺形成后，分子水平的分化马上就 开始了，最显著的特征就是XY型性腺中Sry的 表达。Sry能够诱导Sertoli细胞分化，继而启 动一系列级联事件来协调精巢结构的形成。 相对于XY型性腺，缺少Sry基因的XX型性腺则 没有以上事件发生，此时XX型性腺除了生殖 细胞的变化外就没有什么动静了（后面讨论） 。


Dax1位于X染色体上并在卵巢中有表达，起初 人们以为Dax1可能会是卵巢决定基因。后来通
过小鼠基因敲除及转基因研究表明：卵巢的正 常发育并不一定需要Dax1，Dax1无效突变对卵 巢形成几乎没有什么影响。反而，如果精巢中 的发生无效突变会导致严重的精巢生殖障碍。

Dax1和Sry在鼠体内起拮抗作用,前者增量表达


毫无疑问，我们需要运用更多的手段来验证当 前理论，进而完全弄清卵巢发育机制。对于卵 巢通路我们有了更多了解，但同时也有了更多 的问题：真的存在“卵巢”决定因子吗？是什 么在控制生殖细胞分为雌雄二相发育？Wnt4/ 卵泡抑素信号通路是如何抑制精巢发育而促进 卵巢发育？

Foxl2
滤泡形成过程中, Foxl2在非生殖细胞特别是前 颗粒细胞中大量表达,以调控颗粒性细胞正确分 化。 在Foxl2失效的卵巢中,原始滤泡的颗粒性细胞 不能由扁平状转变成立方状从而阻碍滤泡发育， 使初期滤泡数量减少。同时还会造成卵母细胞 发育异常及类固醇生成细胞丢失。 这些遗传学证据表明Foxl2突变会影响卵巢中 颗粒性细胞及其他类型细胞的分化。

4．卵巢决定基因与Z理论
精巢决定通路的发现使得人们设想在卵巢决定 通路中很可能也存在一个与Sry功能相对的卵 巢决定基因。 至今卵巢决定基因都还没有被鉴定出来 。考虑 到卵巢结构和功能的复杂性，很可能有一个主 动的遗传的通路来调控卵巢的形成。因而不能 草率地认定卵巢发育是一个被动或是因为精巢 发育缺失才启动的过程。
Foxl2
鼠、鸡、龟、鱼性别决定期的卵巢中都有 Foxl2特异表达，表明在脊椎动物卵巢发育中 Foxl2的功能是保守的。 但是在人和小鼠中Foxl2无效突变并不会影响 卵巢的最初发育，这也意味着Foxl2也不是设 想中的Z基因。

Dax1和Wnt4

Dax1和Wnt4也有可能是Z基因。在人类胚胎 发育中，这两个基因以剂量敏感的方式抑制精 巢发育。 但是Dax1和Wnt4无效突变并不引发由雌性到 雄性的性逆转，而这种性逆转恬恬是Z基因缺 失时性腺所表现出来的最重要的特征。同时也 说明Dax1和Wnt4都不是Z基因。

在Wnt4 或 follistatin突变的卵巢表面都将出 现精巢特异性的体腔血管，这种体腔血管是精 巢早期发育的形态学标志， 而且将导致雌性生殖细胞的大量凋亡。 卵巢皮质中的非生生殖细胞产生WNT4和卵泡 抑素（follistatin）可能是为维持雌性生殖细 胞提供一个合适地体环境，这也正好能解释为 什么是位于卵巢皮质部分的滤泡首先发育。
1.前言 2.原始性腺的形成 3.性腺的性别特异性分化 4.卵巢决定基因与Z基因理论 5.雌性生殖细胞在卵巢发育中的作用 6.小鼠卵巢早期发育通路 7.雌激素的பைடு நூலகம்用 8.展望
1.前言
传统的观点认为：进行有性繁殖的物种的性别 取决于受精时是否存在Y染色体， XY为雄性， XX为雌性。位于Y染色体性别决定区上的Sry 基因将启动一个级联反应，诱导性腺中特定的 细胞系分化，最终形成精巢组织。XX个体则 没有Sry基因,性腺最终将分化为卵巢。 通过小鼠基因突变研究表明Sry上下游一些基 因同样参与性别分化和或生殖器官的形成。
将导致向雌性方向发育,后者增量活化则导致 向雄性发育。尽管Dax1在性别决定性中起重要 作用，但其在人与鼠中的行为表现不一，人缺 乏Dax1能引发肾上腺先天发育不全；雄性鼠缺 乏Dax1时肾上腺激素虽能正常但不育，雌性鼠 缺乏Dax1则能育。这也说明Dax1并不是卵巢决 定基因。
Z基因假说

McElreavey和他的同事提出了Z基因假说，用 以解释XX型个体在缺少Sry基因时也有可能发 育成精巢的情况。他们假设这些最终发育成精 巢的XX型个体中“Z”基因发生了突变。 这个Z基因在XX性腺中表达以抑制精巢发育通 路并允许卵巢发育。在XY性腺中，Z基因被 SRY抑制从而启动精巢发育。 当XX性腺中的Z基因失活或是突变时，即使没 有Sry基因也将出现精巢发育。间性山羊就是 一个很好的例子，两个基因（Pisrti 和 Foxl2） 与山羊的间性症状有关，其中转录因子Foxl2 有可能就是假定的Z基因。

5．雌性生殖细胞在卵巢发育中的作用
双性潜能的性腺经二相发育分别产生精巢和卵 巢，同时也会产生两种不同的体细胞环境，以 支持雌雄配子的成熟。且精巢体环境的建立要 早于卵巢。 在这个建立体细胞环境的过程中，两种性腺中 显著地差异是：卵巢中需要生殖细胞参与，而 精巢中不需要。 卵巢发育时没有生殖细胞则不能形成滤泡（卵 巢的功能单位）。即使在滤泡形成之的失去生 殖细胞，滤泡也会很快退化。由此可见生殖细 胞在卵巢结构的形成和维持过程中起着关键的 作用。

真哺乳动物亚类出生后,不再受母体影响，此时 雌激素便能影响卵巢的发育了。抑制雌激素合 成或是去除雌激素受体，虽然卵巢照样能发育 成熟，但是性成熟后将会出现精巢组织：成熟 滤泡中的颗粒日益增多，并转化成Sertoli细胞， Sox9 等Sertoli细胞标志物表达，继而出现细 精管、Leydig细胞及其他精巢结构。 因此，在成熟卵巢中雌激素信号是抑制精巢通 路出现及维持卵巢结构的关键因素。
卵巢早期发育研究进展
References

Humphrey ,Hung-Chang Yao.(2005). The pathway to femaleness: current knowledge on embryonic development of the ovary. Molecular and Cellular Endocrinology. 230, 87–93.

8.展望
虽然我们对卵巢发育机制的了解才刚刚开始， 但是许多令人信服的证据，不得不让我们重新 思考传统的卵巢发育观点是否正确（卵巢发育 只有在Sry诱导的精巢发育通路不存在或是失 败时才能启动的被动过程）。而且已有充分的 证据表明卵巢的早期发育是一个主动地过程， 这个过程包括特定细胞的分化以及生殖细胞和 非生殖细胞间复杂的信号传导。 最为重要的事实是，在没有Sry及其下游因子 的XX个体中也有可能出现精巢结构。这也让 我们猜想：难到精巢发育是一个被动的过程？


目前，大部分鉴定出来的相关基因都是 参与精巢的形成，因此现在了解较多的 是向雄性分化的性别决定分子机制，而 有关向雌性分化的性别决定分子机制则 有待于进一步的研究。
2.原始性腺的形成
以小鼠为例 性别决定开始之前，两性胚胎都能形成一个未 分化的原始性腺（生殖脊）。这种性腺无性别 差异且具备双性潜能性，它最终是发育成精巢 还是卵巢取决于胚胎的遗传组成。 具有双性潜能的性腺于妊娠中期(E10) 在中肾 表面开始出现。 性腺形成的初始过程为一些转录因子所调控， 如Emx2, Wt1 (Wilms tumor 1), Lhx9, 和Sf1 (steroidogenic factor 1)。

6．小鼠卵巢早期发育通路
精巢决定通路中有非生殖细胞(前Sertoli细胞) 参与。原来认为雌性非生殖细胞（前颗粒性细 胞）不参与滤泡发生开始之前的卵巢发育过程。 然而最近发现，XX型性腺中非生殖细胞在性 别决定期表达Wnt4和follistatin。 Wnt4是诱导follistatin表达的上游调控因子。 此外，这两个基因中的任何一个发生突变在卵 巢都会产生类似缺陷，也表明这Wnt4和 follistatin属于同一个级联信号通路。
在XX型性腺中，Wnt4无效突变还会导致 Leydig细胞出现。 进一步的研究表明在这种Leydig细胞异位表达 的性腺中，Leydig细胞并不能生成类固醇激素。 此外在缺少Wnt4时，XX型和XY型性腺中都将 出现异位表达的肾上腺细胞（早期的肾上腺细 胞和Leydig细胞都源于肾上腺-性腺原基）。 这说明Wnt4很有可能调控肾上腺细胞从性腺 原基上分离分离的过程，但是也不能抑制处于 发育早期的卵巢中出现Leydig细胞。


卵巢结构形成过程中生殖细胞的变化（以小鼠 为例）：卵原细胞大约在E13.5时进行第一次 减数分裂，此时的卵原细胞称为初级卵母细胞， 初级卵母细胞经历第一次减数分裂前期，包括 细线期、偶线期、粗线期、双线期与终线期， 最后停留在核网期，并进入漫长的第一次减数 分裂休止期。
Figα
Figα能调控卵母细胞与颗粒性细胞结合，从而 形成原始滤泡。 Figα诱导表达透明带蛋白（透明带蛋白是一类 糖蛋白，有三种ZP1, 2,和3，为透明带的重要 组分）。 透明带是位于卵母细胞和颗粒性细胞之间的一 个结构，是卵母细胞与颗粒性细胞结合的关键。 如果缺少Figα不但不能形成原始滤泡，而且卵 母细胞也将在幼体出生后大量损失。

由于Sry基因的这种作用，很多人认为性别决 定的关键在于Sry基因， Sry基因的有无决定 是发育成雄性还是雌性。 这种观点的核心是：Sry基因指导未分化的性 腺向精巢发育，缺少Sry基因则性腺向卵巢发 育，两者之间的其它差异都是第二位的。因此 可以说性别决定问题就是精巢决定问题，卵巢 发育只有在Sry诱导的精巢发育通路不存在或 是失败时才能启动。

7．雌激素的作用
性类固醇激素会影响脊椎动物（真哺乳动物亚 类除外）性腺早期的性别分化，尤其是卵巢的 分化易受雌激素的影响。 雌激素是一种卵巢发育决定因子，如果抑制雌 性胚胎中的雌激素合成会导致性腺发育成精巢。 例证：用雌激素处理处于发育关键时期的雄性 胚胎会引发精巢到卵巢的性逆转，这在鱼类、 蛙类、爬行类、鸡、有袋类中都得到了证实。 此外，如果抑制这些物种雌性胚胎中的雌激素 合成，最终出现在雌性胚胎中的将会是精巢而 不是卵巢。