生物烷化剂
药品生产技术《生物烷化剂 数字化教材》
生物烷化剂数字化教材院〔部〕食品药品学院教研室药品技术教师潍坊职业学院第一局部烷化剂概述烷化剂，又称生物烷化剂，属于细胞毒类药物。
其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物〞。
生物烷化剂为抗肿瘤药物的一种，抗肿瘤活性强。
烷化剂包括盐酸氮芥、环磷酰胺、卡莫司丁、白消安、顺铂、苯丁酸氮芥、亚胺醌、马利兰、噻替哌、左旋苯丙氨酸氮芥、卡氮芥、环己亚硝脲及二溴甘露醇等。
一、结构特点烷化剂主要的共同特点是分子结构中的细胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一个或多个高度活泼的烷化基团，因此分别称为单功能或双功能烷化剂。
烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。
二、分类烷化剂按化学结构不同可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类〔三嗪类〕和肼类。
三、药理作用机制烷化剂的烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物——碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，这些产物与细胞的生物大分子〔DNA、RNA及酶〕中含有的电子基团〔如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基〕进行亲电反响，发生共价结合即烷化反响，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，使其在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。
四、作用特点烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G1期细胞杀伤作用较强。
小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。
G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。
分裂旺盛的肿瘤细胞对烷化剂特别敏感，其缺点是选择性差。
在抑制增生活泼肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，也同样产生抑制，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，有较严重的毒副作用，例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，在临床应用方面受到一定的限制，多采用合并用药。
药化重点总结
N H O O O R 1R 2H N 135若R 1R 2为氢原子则无活性，应有2~5贪链取代，或有一为苯环取代，R 1R 2的总碳数为4~8最好 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效H 若被甲基取代起效快 O 若被S 取代起效快第一章 绪论1.药物的概念：药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些如C 、H 、O 、N 、S 等化学元素组成的化学品。
然而药物不仅仅是一般的化学品，它们是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或者为了调节人体功能、提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。
2.药物的命名1) 通用名：又称国际非专利名（INN ），在世界范围内使用不受任何限制，不能取得专利和行政保护。
2) 化学名：以药物的化学结构命名，一个化学物质只有一个化学名，在新药报批和药品说明中都要用到化学名，化学名复杂难记，与药理作用毫无联系，医生跟药师一般不易掌握和记忆。
3) 商品名：一般针对药物的上市产品而言，通常是由药品的制造企业所选定的名称，并在国家商标或专利局注册，受行政和法律的保护。
商品名多于通用名。
PS.新药开发者在向政府主管部门提出新药申报时，三种名称都需要提供。
通用名和化学名主要针对原料药，也是上市药品主要成分的名称；商品名是指批准上市后的药品名称，常用于医生的处方中，临床医生和药师都很熟悉。
第二章 中枢神经系统药物1.镇静催眠药-巴比妥类1) 巴比妥类药物的理化性质巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。
水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解2) 巴比妥类药物的构效关系N R 3O R 1O OR 21234567891011121314E H 酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团基本药效团双键可被还原，活性和成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加N 为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂A B C DPS.巴比妥类药物5位的两个取代基是不同的，一般采用先引入体积大的基团，再引入体积较小的基团的合成方法，以控制生成的中间体的质量。
生物烷化剂(bioalkylating agents)
2.氧氮芥
氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
芳香氮芥
引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。
生物烷化剂（bioalkylating agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。
1、作用机理：
在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
合成，侧重于无机反应。
2. 卡铂（碳铂）
3.奥沙利铂
毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效
第二代铂配合物 第一个手性铂类药物
构效关系
结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性
提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作
用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，
故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小
（四）甲磺酸酯及多元醇类
2、缺点：
烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
易产生耐药性
3、烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分
氮芥类
乙撑亚胺类
亚硝基脲类
甲磺酸酯及多元醇类
金属铂类配合物
生物烷化剂
亚胺醌 卡波醌
三亚胺醌
苯醌类化合物可干扰酶系统 的氧化-还原过程，能抑制肿瘤 细胞的有丝分裂。
三、亚硝基脲类（nitrosouresa）
具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤 活性。
这类药物易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神 经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗。与其他肿瘤药物合用时可增强疗效。 其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。
与顺铂不同的剂量限制性毒性新一代铂配合物的抗肿瘤药物1药物的排出增强2细胞解毒机制3dna修复增强4损伤的耐受性提高铂类抗肿瘤药物的耐药机制第三代铂类抗癌药奥沙利铂第三代铂类抗癌药奥沙利铂为载铂配体的一类铂配合物它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用而且扩大了它们的活性谱该药是对结直肠转移癌尤其是对耐52fu的结直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物单核铂阳离子型配合物1三胺阳离子型铂类配合物
环磷酰胺属于前药，体外几乎无 抗肿瘤活性，进入体内经代谢和非 代谢的过程，活化后发挥作用。
氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮 原子的亲核性，也降低了氯原子的离去能力。
环磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰氨基不 稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。
代谢过程
环磷酰胺的合成是用过量的三氯氧磷同时进行 氯代和磷酰化，生成氮芥膦酰二氯，再和3-氨基 丙醇缩合即得。
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
DNA RNA 蛋白质
酶等
微管
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷
生物烷化剂的概念
生物烷化剂的概念
生物烷化剂是指一种能够利用生物质原料（如植物、动物、微生物等）进行烷化反应的催化剂。
烷化反应是一种将碳氢化合物转化为烷烃的化学反应，它是一种重要的化学转化方法，可以将生物质原料转化为高附加值的烷烃产品，具有广泛的应用前景。
生物烷化剂的研究和应用涉及多个领域，包括化学、生物学、材料科学等。
目前，研究人员主要采用两种方法来制备生物烷化剂：一种是通过化学合成的方法制备，另一种是通过生物发酵的方法制备。
化学合成的生物烷化剂主要包括贵金属催化剂、酸催化剂、碱催化剂等。
这些催化剂可以在高温高压下将生物质原料转化为烷烃，但是这种方法存在催化剂成本高、反应条件苛刻等问题。
生物发酵的生物烷化剂则是利用微生物代谢途径中的酶催化作用，将生物质原料转化为烷烃。
这种方法具有催化剂成本低、反应条件温和等优点，但是需要对微生物的培养和代谢途径进行深入研究，以提高生产效率和产物纯度。
总之，生物烷化剂是一种重要的化学催化剂，具有广泛的应用前景。
随着生物质能源的重要性日益凸显，生物烷化剂的研究和应用将会越来越受到关注。
抗肿瘤药物
保护性隔离：住单人房间，有条件应让病人住层流间，紫外线照射房间1h X2/日，照射时用布片保护病人双眼及皮肤。减少探视及人员流动，有呼吸道感染及携带病毒者严禁与患者接触。
病房内桌面、床、地面每天用1000MG/L三氯消毒液擦拭二次。
保持病人床单、衣服清洁干燥，经常修剪病人指甲，保持清洁。
口腔护理2/日，饭后用漱口液漱口、可用4%碳酸氢钠、甲硝唑漱口液、洗必泰漱口液交替使用，预防口腔霉菌感染、口腔炎的发生。
长春瑞宾NVB
途径：静注
适应症：乳腺癌、非小细胞肺癌
周围神经毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震颤，
骨髓抑制：剂量限制性毒性，粒细胞减少
长春瑞宾NVB
护理措施
发泡剂，勿外漏
观察神经毒性反应，予以对症处理，停药后可逐渐恢复
紫杉醇TAXOL
途径：静注、腔内
适应症：卵巢癌（TP）、乳腺癌（TA）、肺癌、头颈部癌
外周神经毒性：感觉迟钝、异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常
草酸铂L－OHP
护理措施：四禁
禁止用N.S稀释
禁止用冰水漱口和冷食
禁止与碱性药物或溶液配伍输注
制备药液及输注时避免接触铝制品、避开离子
环已亚硝酸CCNU
途径：口服
适应症：肺癌、脑瘤、脑转移瘤、恶性淋巴瘤、黑色素瘤
迟发性骨髓抑制：一般在用药后4－6周出现
静滴速度
本药为强烈的发泡剂，勿外漏。
丝裂霉素MMC
途径：静冲、腔内
适应症：胃肠道癌（FM）、非小细胞肺癌（MVP）、乳腺癌（CMF）、肝癌介入治疗
骨髓抑制：4－6周最明显
丝裂霉素MMC
护理措施
发泡剂，勿外漏
药物溶后尽快使用，1小时内用完
药化最新抗肿瘤药2013药剂
卡莫氟
作用特点：抗瘤 谱广，特别对结肠 癌、直肠癌的疗效 好
由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细 胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，所以又称 细胞毒类药物，选择性不高。
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 氮丙啶类（乙撑亚胺类） 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
2、芳香氮芥
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
苯氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
Ar N CH2CH2Cl 慢
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心 SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度
抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相 似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中， 使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的 酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如 果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死 合成”。
该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。
C H 2C H 2Cl C H 2C H 2Cl
环磷酰胺 p14
H O C H2C H 2
N H P O C l3 P y
( C lC H 2 C H 2)2 N
H O C H 2C H 2
Cl PO Cl
H 2N C H 2C H 2C H 2O H
E t3 N
药物化学-抗肿瘤药
1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。
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卡 铂
O H3N O Pt H3N O O
1.结构 2.形状
白色粉末或结晶性粉末，无臭。在水中略溶，乙 醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。
3.临床应用 铂的抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾脏毒 性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、 卵巢癌的效果比顺铂好，且毒性小于顺铂。但对膀 胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂；仍需静脉注射给 药，和顺铂之间有交叉耐药性，与非铂类抗肿瘤药 物无交叉耐药性，因此可以与多种抗肿瘤药物联合 使用。
顺铂
Cl NH3 Pt Cl NH3
1.结构
2.形状
亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；无臭。在二甲基亚 砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙 醇中不溶。
3.临床应用
顺铂是第一个用于临床的抗肿瘤铂配合物，具 有广谱的抗肿瘤活性，为治疗辜丸癌和卵巢癌的优 势药物，并用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头 颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，目前已 被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨 蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并 有免疫抑制作用。
关系如下：
NO3 > H2O > Cl- > Br- > 活性 I- > N3> SCN> NH3 > CN高毒性 非活性 低毒性
（5）平面正方形和八面体构型的配合物活性高于其他 构型的配合物。
金属铂配合物
金属铂配合物(或称络合物)的抗肿瘤活性研究起 始于20世纪60年代，由于发现顺铂对动物肿瘤有强 烈的抑制活性，引起人们对金属配合物抗肿瘤研究
的关注，证实铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有
抗肿瘤活性，其中尤以铂的配合物引起人们的极大
重视。
常用的铂类配合物有顺铂、卡铂和奥沙利铂等，
是目前临床治疗实体肿瘤的一线用药。
1.结构
2.形状
白色结晶性粉未；几乎无臭。在丙酮中溶解，在水和 乙醇中微溶。熔点114～118℃。
3.化学性质
（1）本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成 具有乙醚样特臭的四氢呋喃。 （2）本品加硝酸钾与氢氧化钾加热熔融，生产硫酸 盐，能与氯化钡生产白色硫酸钡沉淀。
卤代多元醇类
卤代多元醇类药物在体内转化为烷化能力很强的 环氧化合物后可起到抗肿瘤的作用。如二溴甘露醇 和二溴卫矛醇，两者在体内都脱去溴化氢,形成双环 氧化物而产生烷化作用。 二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病。 二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤如胃癌、肺 癌、结直肠癌、乳腺癌等有一定的疗效。
生物烷化剂按化学结构分为 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯类与卤代多元醇类 金属铂配合物
甲磺酸酯类与卤代多元醇类
生物烷化剂是通过离去基团的离去以及与生物大
分子的结合而起作用。可以认为，凡是具有上述性质
的化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。
甲磺酸酯及卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类
的烷化剂。
甲磺酸酯类
由于甲磺酸酯基具有较好的离去性质，使C-O键 容易断裂，并参与细胞内多种成分反应，人们就着 手研究双磺酸酯类化合物，希望找到有效的新的生
物烷化剂。研究表明，1～8个亚甲基的双甲磺酸酯
具有较强的抗肿瘤活性，其中活性最强的为4个亚甲
基的化合物白消安。
白消安
O O S H3C O O O S 离子配合物活性高。
（2）烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增
加其治疗指数。
（3）由于双齿配体的化合物不容易转变为反式配合物，
其活性也高于单齿配体化合物。
铂类配合物抗肿瘤构效关系如下：
（4）取代的配位体要有适当的水解速率，以使配合物
有足够的稳定性达到作用部位。水解速率和药物活性的
生物烷化剂-甲磺酸酯类、金属铂类
概述
生物烷化剂，也称为烷化剂，是使用最早、也 是非常重要的一类抗肿瘤药物。这类药物的作用 机制是药物分子通过与体内的生物大分子发生烷 化反应而起作用：药物在体内形成缺电子活泼中 间体或其他具有活泼性亲电性基团的化合物，进 而与DNA、RNA或某些酶中的富电子基团（如氨 基、疏基、羟基、羧基及磷酸基等）发生共价结 合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而 导致细胞死亡。