抗肝纤维化药物治疗的研究进展

内科综合治疗联合大蒜素治疗 2 周后，肝纤维化患者肝功能、肝纤维化四项、凝血四项均有不同程度改善，提示大蒜素能改善肝功能，降低细胞外基质含量，改善凝血功能。 5 中药
中医认为正气不足是肝纤维化发生和发展的内在因素，湿热困阻、肝郁脾虚是其发病的病理基础，中医治疗宜扶正固本，疏肝解郁，活血化瘀，补气通络，清热化湿，促进肝细胞递转和修复，抑制肝纤维化形成［16］。治疗上宜针对其发病机理，制定疏肝解郁、健脾化湿的治疗法则，代表方以四逆散合参苓白术散加减，共奏疏肝解郁，理气通络之功，能收到肝疏脾健的治疗效果。四逆散加味中剂量可能减轻肝细胞的变性、坏死，具有保护肝细胞的结构、抑制肝纤维化、改善肝组织结构的作用［17］。有动物实验表明雄芍汤能减轻免疫性肝纤维化大鼠的肝细胞损伤，改善肝功能，调节细胞外基质的代谢，阻止或逆转肝纤维化［18］。对于肝纤维化已形成、痞块已坚硬者，如果单用活血化瘀之品，难以见效，如根据中医 “坚者削之”、“结者散之”的原则，加入软坚之品，如鳖甲、牡丹皮、桃仁、红花、赤芍、水蛭、大黄一类，能更好地促进已经变性硬化的肝细胞变软。腹水是肝硬化失代偿期的重要临床表现，刘菊容等［19］用甘遂研末，以醋和适量甘油作赋形剂调成膏剂敷脐上，配合特定电磁波治疗仪（ TDP）照射后，发现对肝纤维化的总有效率可提高至 98． 0% 。临床研究显示扶正化瘀联合核苷类抗病毒药物治疗慢性乙肝纤维化 48 周后，患者的肝功能、肝纤维化指标、门静脉宽度均有改善［20］。目前对于中药治疗肝硬化的作用机制及不良反应尚不明确，故并未广泛应用于临床治疗。但中西药结合治疗也许能够成为治疗肝硬化的新途径。
［1］卢潇宇．拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化的临床研究［J］．中国医药指南，2012，10（ 33）： 195-196．
［2］窦宇明，沈桂堂，张丽丽．恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化 21 例［J］．中西医结合肝病杂志，2012，22 （ 5）： 302-303．
综上所述，药物抗肝纤维化的研究作用机制包含多环节、多途径、多靶点，并已涉及多种细胞因子及细胞内信号分子网络。随着基因治疗、细胞因子生物学、中药学等研究的不断深入，其抗肝纤维化作用机制的研究也将更加深入。对于新药的研发及各种药物如何合理有效应用于肝纤维化的治疗，仍待进一步研究。参考文献：
肝纤维化是肝脏受到慢性损伤的一种修复反应，是多种慢性肝病共有的病理改变，可最终导致肝硬化、肝癌。肝纤维化的主要机制是以胶原为主的细胞外基质合成大于降解，从而使细胞外基质在肝脏过度沉积。目前认为，早期肝纤维化是一种可逆性病变，有效控制肝脏基础疾病或抗肝纤维化治疗对肝纤维化的治疗有重要意义。目前，药物治疗是抗肝纤维化治疗的主要方法，抗肝纤维化的药物治疗主要针对控制原发病、保护肝细胞、抑制肝星状细胞活化和增殖、抑制胶原合成、促进胶原降解及调控与纤维化有关的细胞因子、支持对症治疗等方面。本文将近年来肝纤维化药物治疗的研究进展进行综述。 1 抗病毒药物
101
山东医药 2014 年第 54 卷第 42 期
药物可拮抗促炎症细胞因子或增强抗炎性细胞因子的作用，从而减轻肝脏组织炎症反应，同时其能够清除肝脏活性氧自由基，对抗脂质过氧化以维持肝细胞膜的流动性，同时促进肝细胞的修复再生、调节肝脏脂肪代谢，如马洛替酯、水飞蓟素、地诺前列酮等均可通过抗炎作用发挥抗肝纤维化作用［8］。 3 免疫抑制药物
山东医药 2014 年第 54 卷第 42 期
抗肝纤维化药物治疗的研究进展
·综述与讲座·
叶静1 ，刘清华2 ，王璐璐2 ( 1 石河子大学医学院，新疆石河子 832008; 2 石河子大学医学院第一附属医院)
关键词：肝纤维化；内科治疗；药物 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002-266X． 2014． 42． 038 中图分类号：Ｒ575． 2 文献标志码： A 文章编号： 1002-266X（ 2014） 42-0101-03
肝星状细胞的激活及细胞外基质生成、降解失衡是肝纤维化发展的主要环节。如果能够抑制肝星状细胞活化增殖及细胞外基质的合成，即可有效阻止肝纤维化的进一步发展。促肝细胞生长素（ HGF）可抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维形成。奥曲肽（ OCT）是一种抑制性调控因子，能够抑制多种激素和细胞因子的合成和分泌，降低其活性。有动物研究显示 OCT 可通过抑制肝星状细胞激活和转化、下调 TGF-β1 蛋白质及Ⅰ型和Ⅲ型胶原 mＲNA 表达而发挥抗肝纤维化作用［13］。朱兰香等［14］发现大蒜素能明显减少肝细胞的坏死、空泡变性，炎症细胞明显减少、坏死明显减轻，降低Ⅰ型、Ⅲ 型、透明质酸等胶原含量，降低 ECM 合成，提示大蒜素对肝纤维化有防治作用。潘冬梅等［15］研究表明， 102
基金项目：国家自然科学基金资助项目（ 81360507）。
已批准用于慢性乙型肝炎的治疗［3］。研究显示，γ干扰素能逆转免疫紊乱引起的肝纤维化，能够抑制胶原形成，阻止肝细胞变性及死亡，降低纤维增殖，加强胶原降解，最终导致肝纤维化的逆转［4］。抗病毒药物治疗不仅能够降低患者血清中 HBV-DNA 水平，而且能够改善肝功能，在延缓肝硬化和肝恶性肿瘤的发生、发展中起着关键作用。有研究通过索菲布韦片、干扰素、利巴韦林 12 周的联合治疗，对 47 例 HCV-DNA 复制的患者进行了临床观察，结果显示 87% 的患者获得稳定的免疫学应答，且疗效不受肝纤维化程度的影响，提示该联合治疗方法能够通过有效抑制 HCV-DNA 复制起到延缓肝纤维化的发生、发展的作用［5］。但是，抗病毒药物并不能逆转肝脏的纤维化，其抗炎作用优于抗纤维化作用，如何在抗病毒的同时提高药物的抗纤维化作用，仍有待研究。 2 肝细胞保护药物
肝细胞损伤是肝纤维化进程中的重要事件，肝细胞保护药物能够起到阻止肝纤维化的作用。临床常用的药物主要针对抗氧化、抑制肝脏炎症反应、稳定细胞膜等方面发挥肝细胞保护作用，常见的药物有甘草次酸、水飞蓟宾等。抗氧化药物主要通过抗脂质过氧化作用抑制肝纤维化，如甘草次酸能够通过在氧化应激中保护肝细胞。有研究以四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠为实验对象，予以甘草次酸干预治疗，结果显示肝纤维化结节、炎性细胞浸润、肝纤维化程度较模型组均有改善，提示甘草次酸具有抗肝纤维化治疗作用［6］。类黄酮是一类存在于蔬菜、水果、茶叶中的化合物，可以降低氧化应激对肝细胞的损伤并抑制肝纤维化的发展［7］。肝脏慢性炎症刺激可引起炎症相关因子调节失衡，最终导致细胞外基质的生成与降解的失衡。抑制肝脏炎症反应的
针对原发病的治疗是抗肝纤维化治疗的关键。引起肝纤维化的常见疾病有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等，在我国主要是由慢性乙型病毒性肝炎引起，因此，抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的主要治疗方法。抗病毒治疗的关键是抑制病毒的复制，最终达到改善肝功能的疗效。
临床治疗乙型肝炎的药物主要包括核苷类似物及干扰素。由于干扰素不良反应较多，故核苷类为首选治疗药物。目前，我国已有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定 4 种核苷类药物被批准用于抗乙肝病毒治疗。阿德福韦酯能有效地抑制 HBV-DNA 的复制，拉米夫定是 HBV-DNA 逆转录酶抑制剂，是目前应用较广泛的抗病毒药。研究发现，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动型乙型肝炎肝硬化［1］、恩替卡韦联合扶正化瘀药物治疗失代偿期肝炎肝硬化均取得良好效果［2］。干扰素可分为普通干扰素 а（ IFNа）及长效干扰素 а（ Peg-IFNа），我国均
肝脏是一个在免疫异常，其也是自身免疫性疾病最早侵犯的器官，有效的免疫抑制剂治疗对肝纤维化的治疗有重要意义。常见免疫抑制药物包括泼尼松、硫唑嘌呤、6 -巯基嘌呤、环孢素 A 等。研究发现，其他免疫抑制药物如环孢素、他克莫司、甲氨喋呤和吗替麦考酚酯等也具有抗肝纤维化作用，但疗效尚不明确，故未广泛应用。有临床研究显示他克莫司联合硫唑嘌呤、泼尼松治疗自身免疫性肝炎 1 年后，患者的临床表现及生化、免疫指标均较前明显缓解，且他克莫司能够降低硫唑嘌呤、泼尼松的剂量，从而降低治疗所带来的不良反应［9］。肝纤维化过程中，细胞因子通过与肝星状细胞、细胞外基质相互作用，共同构成网络状炎症调控网络，诱发肝脏的免疫应答，加快了肝纤维化的发展。IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、生长转化因子（ TGF-β）等细胞因子的激活也与肝纤维化有关［10］。 TGF-β1 是促进肝纤维化的关键细胞因子，有研究表明 TGF-β 拮抗剂能够抑制肝纤维化的发展［11］。朱兰香等［12］发现大蒜素能够降低大鼠肝纤维化模型中炎症因子 TNF-α、TGF-β 的水平，抑制肝星状细胞的激活，从而延缓肝纤维化的发展，其药理机制值得进一步探讨。 4 抑制肝星状细胞活化增殖及 ECM 合成的药物
［3］慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会．慢性乙型肝炎抗病毒治
山东医药 2014 年第 54 卷第 42 期
疗专家共识［J］．中华实验和临床感染病杂志，2010，4（ 1）： 8289．［4］李萍，胡国龄，谭德明，等． γ-干扰素对肝纤维化大鼠Ⅰ，Ⅲ型胶原表达的影响［J］．中国临床药理学与治疗学，2005，20 （ 2 ）： 137-140．［5］ Lawitz E， Poordad F， Brainard DM， et al． Sofosbuvirwith peginterferon-ribavirinfor 12 weeks in previously treated patients with hepatitis C genotype 2 or 3 and cirrhosis［J］． Hepatology， 2014，17（ 12）： 1856-1860．［6］ Chen S，Zou L，Li L，et al． The protective effect of glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced chronic liver fibrosis in mice via upregulation of Nrf2［J］． PLoS One，2013，8（ 1）： e53662．［7］ Hernández Ortega LD，Alcántar Díaz BE，Ｒuiz-Corro LA，et al． Quercetin improves hepatic fibrosis reducing hepatic stellate cells and regulating profibrogenic / anti-fibrogenic molecules balance［J］． J Gastroenterol Hepatol，2012，27（ 12）： 1865-1872．［8］高长梅，陈元成．中西药物治疗肝纤维化的进展［J］．职业与健康，2012，28（ 007）： 877-878．［9］ Marlaka JＲ，Papadogiannakis N，Fischler B，et al． Tacrolimus without or with the addition of conventional immunosuppressive treatment in juvenile autoimmune hepatitis［J］． Acta Paediatrica， 2012，101（ 9）： 993-999．［10］ Elsharkawy AM，Oakley F，Mann DA． The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis［J］． Apoptosis，2005，10（ 5）： 927-939．

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药物抗肝纤维化研究进展

类似物，虽然耐受性和安全性良好，但长期使用病毒变异会以１４％一３２％逐年递增∞Ｊ，并且停药后病毒学和生化指标反跳，因丽其临床价值也受限制。最
基金项目：昆明医学院青年基金（ｋｙｌｃ２００５１０）
ＴＧＦ—ｐ近年来研究表明，ＴＧＦ—ｐ是一个重要的促纤维化介质，抑制其活性将为治疗肝纤维化
提供一种有效手段，目前正研究应用各种方法拮抗其作用：①‘ｒＧＦ—Ｂ抗体。研究证实，ＴＧＦ—Ｂ抗体可下
性炎症刺激可持续活化ＨＳＣ，促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子在其中发挥了重要作用，通过拮抗促炎
性细胞因子或增强抗炎性细胞因子的作用可显著减
轻肝脏组织炎性反应，如马洛替酯、水飞蓟素、地诺
前列酮等。３针对细胞因子的药物３．１重要的促纤维化因子化生长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＰＤＧＦ）。
３．１．１
调培养ＨＳＣ细胞膜上的ＰＤＧＦ—Ｂ受体量，细胞增殖和细胞外基质合成受到明显抑制。Ｓｃｈｕｐｐａｎ等∞１报
万方数据
・２６５２・
道，应用ＴＧＦ—Ｂ抗体静脉注射治疗结扎胆总管造成的大鼠肝纤维化获得较好的效果。②变异ＴＧＦ—ｐ受体。③可溶性ＴＧＦ．ＢｌＩ型受体。此外，应用反义
ＴＧＦ．Ｂ基因或抑制性基因导入技术来阻止ＴＧＦ—ｐ基因转录或翻译，为阻止肝纤维化提供了一种新思路。
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
素中，肾素一血管紧张素系统可能发挥着重要的作用，
活化的ＨＳＣ分泌血管紧张素Ⅱ，它参与介导多种生
物学作用。因此阻断肾素一血管紧张素系统将延缓甚
２，ＭＭＰ－２）和基质金
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍａｔｒｉｘ
属蛋白酶组织抑制因子一１（ｔｉｓｓｕｅ
至逆转肝纤维化的发生和进展，这在不同的实验性

抗肝纤维化药物研究进展

减少肝脏的胶原含量。１２维生素Ｅ维生素Ｅ是一种很强的抗氧化剂。在对实．
性进展，肝纤维化过程中的重要环节进行药物干预，针对使
肝纤维化的预防和治疗成为可能。目前治疗肝纤维化的主要策略包括：护肝细胞促进肝细胞再生、保抑制肝星状细胞（ｅａｃｓｌｔｃｌＨＣ活化增殖、进ＨＣ凋亡、制ｈｐｔｔｌｅｅｌＳ）ｉｅａ，促Ｓ抑ＥＭ合成分泌和促进ＥＭ降解。ＣＣ
（ｕｕＤｕｎｇｍｅｔｅｔ，ｕｕ２１０，ｈｎ）ＷｈｒｇＭａａｅｎＣｎｅＷｈ４００Ｃｉａｒ
ＡｂｔａｔＨｅａｉｂｏｉｉａｄｎｍｉｅｅｓｂｅｐｏｅｓＩｉｈｔｏｓｔｅｅｏｒｇｉｈｃｎｓｐｒｓｖｎｒｖｒｅｓｒｃ：ｐｔｆｒｓｓｓｙａｃｒｖｒｉｌｒｃｓ．ｔｓｏｓｔｏｄｖｌｐｄｕｓｗｈｃａｕｐｅｓｅｅｅｅｓｃｉｐｌｅｂｏｉｉｈｒａｍｅｔｏｈｏｉｉｅｉｅｓ．ｈｕｒｎｒｇｅｓｏｎｉｅａｉｂｏｉｄｇｒｓａｃａｅｉｗｅｉｒｆｒｓｓｎｔｅｔｅｔｎｆｃｒｎｃｌｒｄｓａｅＴｅｃｒｅｔｐｏｒｓｆａｔｈｐｔｆｒｓｓｒｅｅｒｈｗｓｒｖｅｄｖｉｖ — ｃｉｕｂｓｄｏｈｍｐｒａｔｐｒｉｂｏｉｒｃｓｒｍｉｅｅｔｒｇｔｒｅｓｓｃｓｔｅｌｅｅｌ，ｅａｉｔｌｔｅｌｎｘｒ — ａｅｎｔｅｉｏｔｎａｔｎｆｒｓｓｐｏｅｓｆｉｏｄｆｒｎｕａｇｔ，ｕｈａｈｉｒｃｌｈｐｔｓｅｌｅｃｌａｄｅｔｆｄｖｓｃａｓａ

丹参及其单体治疗肝纤维化的研究进展

・
８・８
中国药物与临床２０年２０９月第９卷第２ＣｉｓＲｍｄｓＣｎｓＦｂｕｒ２０，ｏ９ｏ期ｈｅｅｅｅｉ＆ｌｉ，ｅｒａ０９１，．ｎｅｉｃｙＶ．Ｎ２
丹参及其单体治疗肝纤维化的研究进展
孙瑞芳刘立新
表型转变为肌成纤维样细胞，胞增殖旺盛，细生成细
胞外基质（ｘａｅｕｒａｉ，Ｃ的能力明显增ｅｔｃｌｌｔｘＥＭ）ｒｌａｍｒ强，生成胶原酶抑制物也明显增多，使胶原酶活性下
降。这些变化使肝脏ＥＭ生成增加而降解减少，Ｃ最终导致肝脏胶原沉积与纤维化。近年来．随着对肝纤维化发生机制的认识不断深入．人们提出了在各个环节上治疗的方法，目但前多数仍处于实验研究阶段，过临床研究者较少，经证
因表达。丹参可抑制ＴＦＢｍＮ以及Ｉ型胶原Ｇ — ＲＡ
ｍＮＲＡ的表达，ＨＣ有直接的抑制作用，对Ｓ其机制
可能是抑制细胞内的ＴＦＢ基因表达，阻止细胞Ｇ —
物（包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸等）。
１丹参与肝纤维化．２
抑制胶原的产生。１．抑制信号转导通路：Ｇ — 目前所知的最．３２ＴＦＢ是强大的促胶原生成因子，其作用一部分是通过促进ｃｆｓ的转录增加和核转录因子衔接蛋白（Ｐ１蛋 —ｏＡ）白的表达增加实现的。丹参通过抑制ｃｆｓ的转录 —０和Ａ１蛋白结合活性而抑制ＴＦＢ刺激的小鼠胚ＰＧ—。

抗肝纤维化药物的研究与进展

抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。

研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。

目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。

最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。

本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。

随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。

经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。

因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。

许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。

抗肝纤维化药物研究进展

原发病的病因治疗，如抗病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒、祛铁和祛铜等；二是针对肝纤维化本身的治疗，如抑制肝星状细胞（ｅａｃｓｌｔｃｌ，ｈｐｔｔｌｅｅｓｉｅａｌＨｃ活化和增殖、抑制胶原合成、促进胶原的降ห้องสมุดไป่ตู้ ｓ）
其中，ＴＦｐＧ — 和血小板衍生生长因子（ｌｅｆｅｐａ１． — ｔｅｄｒｅｒｗｈｆｔ，ＰＧ）是重要的促纤维化因ｉｄｇ０ｆａｏｖｃｒＤＦ子，抑制它们的表达水平和活性，可起到抗纤维化的作用。２２５１转化生长因子－。Ｇ．是重要的肝．．．ｐ：ＴＦ
新医学２０ｏ９年４月第４Ｏ卷第４期
羊羊羊￥
２５６
综述
抗肝纤维化药物研究进展
昆明医学院第一附属医院感染科（５０２段丽芳李武何贵清６０３）
［摘要］肝纤维化是多种慢性肝病的重要病理阶段，也是发展为肝硬化的物质基础。
化的目的¨ ］。。本文就近年来有关西药、中药及中
西医结合抗肝纤维化的进展综述如下。
ｃｌ１ａｉ，ＣｅｕｒｔｘＥＭ）的合成，发挥抗纤维化作ｌａｍｒ用。但该药昂贵，不良反应多，限制了其在临床上
的广泛应用。
２西药抗纤维化治疗
近年来，肝纤维化发生机制的研究表明，肝纤维化早期是可以逆转的。阻断肝纤维化的形成和发展对于防治肝硬化具有重要意义。该文对西药、中药及中西医结合抗肝纤维化的研究进展进

肝纤维化的药物治疗研究进展

慢性肝炎肝纤维化患者应用ＩＮ一Ｆ７治疗３６月后，纤维～个肝
化指标（Ａ、Ｎ、 — 、ＣＩ）明显下降一】肝功能亦有ＨＬＣＩＰ — 均Ｖ，且好转。因此，Ｎ— ＩＦａ和ＩＮ一有一定的抗肝纤维化作用。究Ｆ、，研
还提示，用ＩＮ一选Ｆ７治疗的患者应在炎症后期，在血清谷即
维甲酸可减少Ｃ１诱导的肝纤维化大鼠Ｉ、ＣＩ型胶原等细胞外基质在肝脏的积聚，制贮脂细胞向肌纤维母细胞的抑转变。最近一项实验研究表明Ｌｌ甲酸可抑制贮脂细胞。Ｉ，Ｉ维Ｈ—
维普资讯
中国综合卷第９期
Ｃｉｃｌｄｃｅｏｈｎ，ｅ，０２Ｖｏ．８Ｎｏ９ｌｉａＭｅｉｎｆｉａＳｐ２０，１１ｎｉＣ
．
．７７．９
而达到抗肝纤维化作用。
２前列腺素Ｅ（ＧＥ）Ｐ
成为有效的抗纤维化药物。
７中药
经过多年的实验研究发现，血化瘀类中药在抗肝纤维活化有一定的效应，中丹参的研究最多，参具有改善微循环其丹
文章编号１０ —３（０２０ — ７９００８６１２０）９０７— ２５
肝纤维化是指各种原因所致的肝脏内纤维结缔组织增生，

肝纤维化的药物治疗研究进展

积的干预性治疗在实验性肝纤维化已取得一定疗效，但人类抗肝纤维化的有效性和安全性尚有待于进一步的研究和论证，
也是目前研究的热点。本文参阅了近１Ｏ年来中西药物抗肝纤维化的临床、实验研究文献，综述了中西医药物抗肝纤维化的研
究现状、发展趋势及存在的一些问题，出了今后研究努力的方向应着重于摸索出一套中西医结合治疗的方法服务于临床。提
示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞（Ｃ）ＨＳ使其转变为激活状态，继而增殖，合成ＥＭ。Ｃ因此认为激活的ＨＣ是Ｓ产生ＥＭ的主要细胞。Ｃ目前认为，进展性肝纤维化具有可逆性。药物旨在通过抑制ＨＣ的激活、导其凋亡和防止ＥＭ沉Ｓ诱Ｃ
［关键词】肝纤维化；西药；中药；治疗；研究进展
【中图分类号】５５【Ｒ７文献标识码１Ａ【文章编号】１７～７１２０）９３ — ２６３９０（０９０ — ５０
肝纤维化是各种损害因素导致的肝细胞发生炎症坏死，肝
成。ＭＭＰ是肝脏ＥＭ的主要降解酶，Ｃ而组织基质金属蛋白酶抑
制剂（Ｉ）ＴＭＰ和其作用相反，ＭＭＰ和ＴＭＩＰ的平衡是阻止ＥＭ沉Ｃ
内纤维结缔组织异常增生。目前认为其机制主要是肝星状细胞（Ｃ）ＨＳ的活化、细胞外基质（ｃ的合成与降解失衡导致ＥＭＥＭ）Ｃ在细胞间质过度沉积所致。肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程。有研究认为早期肝纤维化存在可逆性ｆ因此早１】，
积；血管紧张素转化酶抑制剂（Ｃ．）ＡＦＩ对改善肝纤维化有一定的一

抗肝纤维化药物的研究进展

・
２４・９
医学衙知杂赢２１第２０１年１卷第４
抗肝纤维化药物的研究进展
丛萌平洁敖英汪晖
【关键词】肝纤维化；肝星状细胞；激活；；凋亡抗肝纤维化药物
【中图Байду номын сангаас类号】５５２Ｒ７．
【文献标识码】Ａ
【文章编号】０４５１２１）４０９－１ — １（０１０－４５０５２０的化学引诱物（括集落刺激因子、包中性粒细胞化学趋化因子和单核细胞趋化蛋白一１，）这些细胞因子在肝损伤时能放大炎症反应。ＨＣ也能产生一些抗炎Ｓ
许多病因造成的肝损伤都能引起
ＨＣ的激活～— 即由静止型ＨＣ转变为具有增殖性、ＳＳ成纤维性和收缩性的肌成纤维样细胞。ＨＣ激活是Ｓ
一
通过形成经典的死亡诱导信号复合物（ｅｔｎｕｄａｈ—ｉｄ —
ｃｇｓｎｌｇｃｍｌ，ＩＣ，发下游一系列凋亡反ｉｇａｎｏｐｅＤＳ）引ｎｉｉｘ
Ｒ１ＤＲＴＡＬ — Ｒ／Ｒ／４、ＲＩ２Ｄ５、ＴＡＩ — Ｒ／ｃＲＬ３ＤＲ１和
段和持续阶段。的基因表达及快速的表型变化，主要表现为旁分泌刺激和转录调控因素启动级联瀑布似的细胞反应。来
自炎症细胞（Ｋｐｅ细胞、如ｕｆｒｆ粒细胞、巴细胞等）淋、
死亡受体途径：括ＦｓＦｓ包ａ／ａＬ途径、ＲＩＴＡＬ捌亡

NF—κB信号通路抗肝纤维化的研究进展

NF—κB信号通路抗肝纤维化的研究进展摘要转录因子-κB（NF-κB）是一类广泛存在的、调控着多种基因转录的重要转录调节因子。

NF-κB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关。

因此，以NF-κB为治疗靶点的药物研究可能为预防和治疗这些疾病提供新思路。

本文就NF-κB信号通路与肝纤维化发生、发展及其与肝星形细胞（HSCs）之间关系的研究进展做一综述。

关键词转录因子-κB；肝纤维化；肝星形细胞肝纤维化（hepatic fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损伤之后组织修复过程中的病理改变，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性肝炎转变为肝硬化过程的枢纽环节。

现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，故阻断和延缓肝纤维化的发展，是治疗慢性肝病的重要策略。

近年来肝纤维化的病理生理机制研究取得了较大进展，中医药抗肝纤维化研究及其在治疗肝纤维化方面取得了良好的效果，但由于中药成分的复杂性及不稳定性，同时许多研究缺乏科学合理的实验设计，尚难对其疗效、作用靶点等方面作出客观评价[1，2]。

因此，研究肝纤维化形成的分子机制，研发疗效明确、副作用少、靶点特异性高、可以延缓甚至逆转肝纤维化进程的药物，对减轻慢性肝病、提高生存质量具有十分重要的意义。

1 NF-κB与肝纤维化肝脏细胞外间质纤维生成和降解失衡是肝纤维化形成的主要原因，它的形成过程是一个极为复杂的生理病理过程，涉及到反应靶细胞、细胞因子、抑制因子和致病机体反应等多种因素的作用。

所有致病因子造成的肝脏损伤和炎症，在多种炎性因子的参与下，都会激活HSCs、枯否细胞（KC）等而启动肝纤维化[3]。

大量的研究表明，细胞外基质的主要来源是HSCs，肝纤维化形成和发展的中心环节是HSCs的活化、增殖。

大多数学者基于HSCs作为干预靶点提出了两种治疗肝纤维化的设想：一种是将活化的HSCs利用药物控制将其逆转为静止的；第二种是通过给药治疗使活化的HSCs加速凋亡，减少活化细胞的总体数量。

单味药抗肝纤维化研究进展

单 Leabharlann 药抗肝纤维化研究进展
张莎莎，吕文良’ 张旭陈兰羽徐晨光李娟梅，，，，（．中国中医科学院广安门医院，京１０５；．上海交通大学附属上海市第一人民医院，海１北００３２上
２０８）０００
［键词］慢性乙型肝炎；关单味中药；纤维化肝
［图分类号］Ｒ６中９１
［文献标识码］Ａ
［章编号］１０文０８—８４（０２１８９２１）６—１１０８４— ３
２丹参
利水消肿之功效，要含三萜皂苷、芪多糖以及黄酮类化合主黄
莪术为姜科植物蓬莪术、西莪术或温郁金的干燥根茎，广
首载于《性论》，要产于广西、川、江等地，性温味药主四浙其辛，有行气破血、积止痛之功效，于瘀血经闭、积腹胀具消用食
茶醛、酚酸等）。丹参是最早用于防治慢性乙型肝炎肝丹
纤维化的单味中药，使肝脏结节减少、质炎症反应减轻、能间假小叶消失、维组织消散、收和修复，抗纤维化的作纤吸有用。丹参中的丹酚酸Ａ能抑制肝脏星状细胞的增殖，分部是通过诱导细胞凋亡来实现的；参中的丹酚酸Ｂ能改善丹肝脏细胞的氧化损伤、轻活性氧的堆积，减轻肝星状细胞减能

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