COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)
塞来布胶囊有什么作用呢？
塞来布胶囊有什么作用呢？塞来昔布胶囊是大部分人非常陌生的一种药物，但实际上，这种药物的使用还是很广泛的，比如很多中老年人经常会出现骨关节炎，骨关节炎患者会出现明显的关节疼痛，尤其是在气温下降的时候，疼痛得非常厉害，会让患者晚上经常睡不着觉，严重的还会出现活动障碍。
针对骨关节炎，平时要做好护理措施，比如注意关节的保暖，可以做按摩，经常做热敷等等，病情严重的可以吃药治疗，比如塞来布胶囊就有治疗骨关节炎的作用，除此之外，这种药还有哪些作用呢？★第一、塞来昔布胶囊作用效果：塞来昔布胶囊作用效果如何？塞来昔布胶囊通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。
塞来昔布胶囊作用于骨关节炎和成人类风湿性关节炎的、家族性腺瘤息肉病、成人急性疼痛。
国内国外报道塞来昔布胶囊长期使用，肝肾功能的损伤均较传统的NSAIDs少。
塞来昔布胶囊是一种很高效的药品。
其实，服用塞来昔布胶囊得多久塞来昔布胶囊作用才见效这个问题，是被很多学者研究过的。
他们研究出来的结果是，由于每个人的身体机能不同，同种药在每个人身上多久会见效也是不同的。
所以，塞来昔布胶囊是没有一定的时间段可以让人见效的。
只要患者觉得身体舒适了，就可以停止用药了。
塞来昔布胶囊，是消炎镇痛药，腿不痛，就可以停药。
没有规定使用期限，内风湿病人有时使用达一年以上，但须医师监测使用，因为时间一长，副作用就会很多，很重，甚至致命。
★第二、吃塞来昔布胶囊的禁忌是什么呢塞来昔布胶囊不是细胞色素的抑制剂。
塞来昔布胶囊在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。
那么，吃塞来昔布胶囊的禁忌是什么呢？塞来昔布胶囊是一种新一代的化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)。
塞来昔布胶囊用于缓解骨关节炎(OA)的症状和体征；用于缓解成人类风湿关节炎(RA)的症状和体征。
塞来昔布胶囊是具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。
其发挥作用的主要机制是抑制体内环氧化酶(COX)，从而减少导致发热、肿胀和痛觉敏化的前列腺素的合成。
COX-2特异性抑制剂（塞来昔布）抗风湿作用
COX-2特异性抑制剂（塞来昔布）抗风湿作用
闫子波;原晓峰;马岩
【期刊名称】《中华临床医学杂志》
【年(卷),期】2005(006)011
【摘要】治疗关节炎疼痛和炎症最常用的一类药物是非甾体抗炎药NSAID，属于这类药物的有阿斯匹林、布洛芬、双氯芬酸和萘普生等。
这些药物应用非常广泛，但是在长期使用过程中可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃肠道不良反应，因而药学工作者和药理学工作者都致力于有关NSAIDs的研究，以减少副作用的新NSAIDs药物。
【总页数】1页(P42)
【作者】闫子波;原晓峰;马岩
【作者单位】哈尔滨医科大学附属二院药学部,150086
【正文语种】中文
【中图分类】R684.305
【相关文献】
1.选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制B细胞淋巴瘤细胞株MDR-1及Bcl-2的mRNA表达并增强表柔比星的抗肿瘤作用 [J], 化范例;王玲燕;赵鑫;李莹;邬扬炯;高松
2.COX-2特异性抑制剂塞来昔布的合成研究进展 [J], 卢定强;沈东;凌岫泉
3.特异性COX-2抑制剂--塞来昔布 [J], 冯飞跃
4.选择性COX-2抑制剂塞来昔布抗癌作用研究进展 [J], 李根;陈虹
5.COX-2选择性抑制剂塞来昔布对裸鼠荷人子宫内膜腺癌的抑制作用 [J], 肖义涛;罗来敏;张睿
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老药新用-塞来昔布（西乐葆）的抗肿瘤作用
老药新用-塞来昔布（西乐葆）的抗肿瘤作用COX，即Cyclo-Oxygenase环氧化酶的简称，COX包括2种同工酶异构体，即COX-1和COX-2。
COX-1是一种固有的看家酶，它主要存在于胃、肾脏和血小板中，催化产生生理需要的前列腺素E2（PGE2），调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集。
正常生理情况下，绝大多数组织细胞不表达COX一2，COX-2是在机体受到致炎因子刺激后，由单核巨噬细胞、成纤维细胞等迅速表达的酶，被称为诱导酶，是引起炎性反应的关键酶之一，可促进炎性反应，导致组织损伤。
塞来昔布（celecoxib）商品名西乐葆为选择性COX-2抑制剂，主要用于OA和RA。
Celecoxib能选择性抑制COX-2，而无COX-1抑制作用。
塞来昔布除了消炎镇痛以外，研究人员还发现了塞来昔布在多种肿瘤的防治中发挥着作用，其抗肿瘤作用机制成为近年来研究热点。
研究人员发现，在肿瘤中，COX2通路常常被上调，作为COX2抑制剂，塞来昔布具有抑制细胞增殖，肿瘤侵袭及血管生成的作用。
可以克服由BCL2引起的凋亡抵抗，克服P-gp/MDR引起的药物耐受，以及恢复免疫应答。
Dr.Jessica Roos在2016年报告，COX抑制剂能抑制COX和WNT信号通路。
特别是抑制5-脂氧合酶（5-LOX）信号通路能抑制Wnt信号通路。
塞来昔布在高浓度时能同时抑制5-LOX与谷胱甘肽。
而双硫仑（Disulfiram）能抑制5-脂氧合酶（5-LOX）。
在多种肿瘤中，炎症通路的COX2存在过表达。
COX2抑制剂的作用机制包括1.通过减少VEGF，抑制血管生成2.通过减少金属基质酶MMP减少肿瘤细胞的侵袭3.通过降低NFKB,STAT3，MEK和Cyclins，上调p27抑制细胞增殖4.通过下调BCL2,NFKB,谷胱甘肽，AKT，增加ROS,caspase活性与Fas途径消弱细胞的生存5.塞来昔布可以显著降低谷胱甘肽的水平6.通过提高IFN-gamma,降低MHC-I，增加宿主免疫功能7.降低调节性T细胞数量（T-reg)塞来昔布能增强化疗及放疗的作用。
塞来昔布的构效关系
塞来昔布的构效关系
塞来昔布（Celecoxib）是一种非甾体抗炎药，被广泛用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和其他疼痛疾病。
它是一种选择性COX-2抑制剂，通过作用于环氧合酶-2（COX-2）来发挥其治疗作用。
COX-2是一种参与炎症反应的酶，因此通过抑制它的活性可以减轻疼痛和炎症。
塞来昔布的构效关系主要表现在其对COX-2的选择性抑制上。
相比于传统的非甾体抗炎药，塞来昔布对COX-2的选择性更高，对COX-1的抑制作用较弱。
这种选择性抑制可以减少胃肠道溃疡和出血的风险，减轻了常规非甾体抗炎药在长期使用中可能出现的不良反应。
此外，塞来昔布还具有一定的生物利用度和半衰期，使其在体内的药效能够持续一定时间。
这种持续的药效使得患者可以通过较少的次数服用药物来达到治疗效果，方便了患者的用药管理。
在临床应用中，塞来昔布被广泛用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎等疾病。
它可以帮助患者减轻疼痛、肿胀和炎症，提高患者的生活质量。
同时，塞来昔布也被用于手术后镇痛和其他急性疼痛治疗，具有显著的镇痛效果。
总的来说，塞来昔布的构效关系体现在其对COX-2的选择性抑制上，这种选择性抑制减少了不良反应的风险；同时，其持续的药效和广泛的临床应用使得塞来昔布成为治疗风湿性关节炎、骨关节炎和其他疼痛疾病的重要药物之一。
当然，在使用塞来昔布的过程中，患者还需严格遵医嘱，避免不良反应的发生。
塞来昔布作用机理
各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异
研究结果-1
基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔 布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。
实验进程图
结论
• 在塞来考昔组中0.9%的患者在6个月的研究 时间达到了主要的端点（95% CI 05–13）
• 在双氯芬酸+奥美拉唑组38%（29-34）的患 者在6个月的研究时间达到了主要的端点（ 差异性 29%，20-38%；p<0.0001
• 塞来考昔更优，危险比为4.3（26 -7 0）
塞来昔布（西乐葆)作用机理
疼痛(pain)是一种复杂的生 理心理活动，是临床上最常 见的症状之一
会引起精神、情绪、心血管、 呼吸系统等一系列反应
非甾类抗炎药（NSAIDs）
☺ 非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的 药物之一，在治 疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。
• 对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥 美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率 会高出五倍。
• 用非选择NSAIDs和PPI的共治疗要比独用COX2选择的NSAID更耐药
本研究价值
• 直接严格的比较了两项相关方法，以减少与NSAID 相关的胃肠危险
• 使用了一种广泛地复合端点，以覆盖与临床上相 关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下 降而停止治疗到由于并发症而入院
• CONDOR试验应该是给标准委员会提了个醒 ，要好好的反省下如何治疗关节炎病人。
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塞来昔布的用药风险与合理用药
塞来 昔布 的用药风 险与合理用药
王丽伟 ， 罗 艳， 刘京伟 ， 裴 丽
（ 中国人 民解放 军 总 医院第 一 附属 医院 药剂 药理科 ， 北 京 １ ０ ０ ０ ４ ８ ）
摘要： 目的 分析 塞 来 昔 布 的 药 品 不 良反 应 （ Ａ Ｄ Ｒ） 发生情 况与用药合理性 ， 为 临 床 合 理 用 药提 供 依 据 。 方 法 检 索 并 分 析 整 理 国 外近 ５ 年 来 有 关 塞 来 昔布 不 良反 应 的 文 献 报 道 。 结 果 塞 来 昔 布 的 不 良反 应 涉及 胃肠 道 、 心血 管、 皮肤 及 感 染 等 ， 其 中肝损 伤 较 罕 见 ； 此外 ， 其 临 床 疗 效 良好 。 结 论 临床 医师 及 药 师 应 重视 塞 来 昔布 的 用 药风 险与 合 理 用 药 ， 保 证 患 者 用 药安 全 。 关键词 ： 塞 来 昔布 ； 药 品 不 良反 应 ； 合理 用药 中图分类号 ： Ｒ ９ ７ １ ． １ ； １ １ ９ ６ ９ ． ３ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ６— ４ ９ ３ １ （ ２ ０ １ ５ ） １ ２ —０ １ ２ ７—０ ３
的临床用 药风 险。
１ 不 良 反 应 １ ． １ 胃肠 道
多种 Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ ｓ ） ， 发 现新发高血压 发生率塞来昔 布组为 ３ ． ０ ６ ％， 显
著高于 Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ组的 １ ． ２ ７ ％ ， 而在 １ ６ ４ 例 塞 来 昔 布 治 疗 转 为 Ｎ Ｓ Ａ Ｉ Ｄ治 疗 的 患 者 中并 未 表 现 出 此 种 趋 势 ， 表 明在 风 湿 性 疾 病 患
来昔布组通 过支架分层 ［ 紫杉醇洗脱 支架 （ Ｐ Ｅ Ｓ ） 或佐他莫司洗脱
塞来昔布胶囊的作用与功效副作用
塞来昔布胶囊的作用与功效副作用
塞来昔布胶囊是一种口服药物，常用于治疗胃酸过多引起的消化性溃疡、胃食管反流病以及特发性消化性溃疡等胃肠道疾病。
它的主要作用是通过抑制胃酸分泌的过程，减少胃酸对胃黏膜的侵蚀，从而缓解胃肠道的不适症状。
塞来昔布胶囊的主要功效包括：
1. 治疗消化性溃疡：塞来昔布胶囊可以减少胃酸的分泌，降低胃酸对胃黏膜的刺激，从而有助于消化性溃疡的愈合和症状的缓解。
2. 缓解胃食管反流病：胃食管反流病是由胃酸逆流入食管引起的症状，塞来昔布胶囊可以减少胃酸分泌，从而减轻反流的症状。
3. 预防非甾体消炎药引起的胃溃疡：非甾体消炎药（如阿司匹林、布洛芬等）长期使用容易引起胃溃疡，塞来昔布胶囊可以减少胃酸分泌，降低胃溃疡的发生风险。
4. 治疗特发性消化性溃疡：特发性消化性溃疡是一种未知原因引起的消化系统溃疡，塞来昔布胶囊可以减少胃酸分泌，有助于溃疡的愈合。
塞来昔布胶囊的副作用较少见，但仍可能出现以下一些不良反应：
1. 头痛、头晕、乏力等轻度不适。
2. 胃肠道不适，如腹痛、恶心、呕吐、腹泻等。
3. 皮疹、荨麻疹等过敏反应。
4. 肝功能异常，表现为黄疸、肝酶升高等。
5. 骨折风险增加，长期使用高剂量可能导致骨量减少。
需要注意的是，以上副作用并不一定会出现在所有使用者身上，每个人的体质和反应都可能有所不同。
在使用塞来昔布胶囊过程中，应根据医生的指导合理用药，并及时告知医生任何不适症状。
选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展
选择性环氧合酶一2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展近年来，国内外大量研究表明环氧合酶・2 (COX-2)在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达，其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系。
抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用。
塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2的抑制剂，口前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚不完全明确。
本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述。
［Abstract］ In recent years, many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells, such as lung cancer, breast cancer»malignant tumor of digestive tract, prostatic cancer, etc. It is closely related to the occurrence, development and metastasis of tumors・By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors, some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells, but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper, recent reports about antimor mechanism of celecoxib are reviewed・［Key words］ COX-2； Celecoxib； Apoptosis： Metastasis目前為止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶(cyclooxygenase, COX )与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。
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A12
剂量相关的心梗风险总结
相对风险 与未使用/远期曾使用相比
4
塞来昔布
低剂量
罗非昔布 塞来昔布
高剂量*
罗非昔布
3.00
代谢途径差异
塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说 认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解 质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265270 ）
1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）
AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。 Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.
COX-2抑制剂专家讨论会 2005.3.19
A1
A2
主要内容
―COX-2风波”回放
FDA听证会西乐葆陈述简介
西乐葆的骨科应用价值
A3
探索西乐葆“预防癌症”的长期试验 －APC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）
•由美国国家癌症研究院（NCI）申办 •平均用药时间为33个月
试验组
安慰剂 西乐葆400mg 西乐葆800mg
3.15 P<0.01 (1.14-8.75)
校正后比值比 (95% 可信区间)
3.0 2.5 2.0
P=0.01 1.29 1.18 (0.93-1.79) (1.04-1.35) P<0.01 P=0.005
P=0.06 1.69 (0.97-2.93)
1.5
1.0 0.5 0.0
1.00 (对照)
A9
心源性猝死、心梗、卒中:
塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用
相对风险 (95%CI) vs. 双氯芬酸 vs. NSAID 0.81 (0.49, 1.35) 0.86 (0.59, 1.26) 0.88 (0.43, 1.82) 1.11 (0.41, 3.01)
vs. 布洛芬
vs. 萘普生 vs. 安慰剂 0.1 0.3
1.0
0.5
0
西乐葆 未用 (N=18,908) NSAIDs (N=100,000)
非选择性 NSAIDs (N=11,606)
罗非昔布 (N=14,583)
Mamdani et al. Lancet, 2004;363:1751-1756.
A23
心梗的相对风险
使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比
中枢或外周水肿
White et al. The American Journal of Cardiology, 2002;89:425-430.
A22
加拿大临床评价科学研究院－Mamdani 研究
因CHF(充血性心力衰竭)入院的 相对风险
2.0
1.8 1.4 1.0 （对照） 1.0
1.5
相对风险值
相对风险
3
2
1.21 1.23 1.03 1.11 0.96 0.92 0.98 0.94 0.94
1.70
1.58 1.00
1.73
1
1
0
*High-dose: rofecoxib >25 mgr/day celecoxib >200 mg/day in Solomon DH and Lévesque LE celecoxib > 300 mg/day in Ray WA
A20
FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制
“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后 ，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过 推荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导 ，患者不能连续服用该药10日以上。”
——2004年12月20日《FDA对萘普生的声明》
A21
15项前瞻性研究的荟萃分析－White 研究
2.
“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节 炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病 学研究，均没有显示这种心血管风险。” －FDA 2004年12月17日声明
A7
塞来昔布的心血管安全性－（随机对照试验）
荟萃分析
41 项已完成的随机对照试验 共 44,307患者 (>91% OA/RA) – 24,932 使用塞来昔布 – 4,057 使用安慰剂 – 15,318 使用其他NSAIDs治疗 塞来昔布剂量: 50 – 800 mg/d NSAIDs: 萘普生,布洛芬, 双氯芬酸 研究时间: 2周 ——1 年
Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 & Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003)
A25
心梗的相对风险
使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比
平均年龄 >52 岁 59% 女性 31%有高血压高危因素 4%有心绞痛/冠心病高危因素
CH3
O
罗非昔布
O
F3C N N
O S O NH2
S O CH3 O
“每个药物都有不同的化学结构，也从 而有不完全相同的效果和安全特性”
Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论
A15
西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？
对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同
罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤
这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到 A17
心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？
18
国际专家对“患者转用传统NSAIDs‖的看法
“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性
良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这 种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全 性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究 。这些研究是必须要做的。”
1.09 0.86 (0.99-1.21) (0.69-1.07)
1.33 1.16 (1.09-1.63) (1.04-1.30)
未用NSAIDs 西乐葆
布洛芬
萘普生 罗非昔布 罗非昔布 25 mg >25 mg
其它 NSAIDs
消炎痛
双氯芬酸
布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( 25 mg)的心血管风险分别是西乐葆的
平均年龄 >75 岁 >56% 女性 >5% 有心梗高危因素 >9% 有 冠心病高危因素
塞来昔布 15,271 例 平均随访 5.5 个月
3
修正比
2
1
1 0.90
1.00
1.00
1.20
0
未使用
塞来昔布
罗非昔布
萘普生
其他 传统NSAIDs
Mamdani et al. Arch Intern Med 2003;163:481-86
患者比例 ％
8.0
*P<0.05 西乐葆vs布洛芬
6.2%
6.0
4.2%
4.0
4.1%*
2.7%*
2.0
0
西乐葆 400mg bid (N=3987)
布洛芬 800mg tid (N=1985)
西乐葆 400mg bid (N=3987)
布洛芬 800mg tid (N=1985)
新发高血压、高血压加重
“每个药物都有不同的化学结构，也从而有 不完全相同的效果和安全特性”
Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论
A16
塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说
抑制碳酸酐酶的能力差异
酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸 酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲 砜基团的罗非昔布无此作用。（ Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550557 ）
利于塞来昔布
塞来昔布 每日剂量 > 200 mg
1.26 (0.57, 2.80)
1.0 3.0 10.0
利于对照组
A10
随机对照试验的心血管安全性研究 – 结论
与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的
心血管风险增高
–
NSAIDs合用
–
单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬
A11
塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）
反流、肾结石，并可降低某些妇女的生育能力。
长期大量服用维生素D，就会引起低热，烦躁哭闹
，肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。
A6
两项同期的长期研究、之前的40余项研究 均没有显示心血管风险
与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验
1.
PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年 未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法） ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然 而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。
－Dr. Frank Ruschitzka 瑞士苏黎世大学心血管科主任
A19
FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的
“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，
这些药物是否存在心血管风险是未知的。”
----《 FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明》 2004年12月17日