抗真菌药物的作用靶位的改变
抗真菌药-----网上摘录
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抗真菌药（antifungal drugs）：真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。
深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。
在所有的抗深部真菌感染药物中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透过血脑屏障，治疗中枢真菌感染。
常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染药物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。
抗深部真菌感染药物有氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑等。
按结构分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类（如特比萘芬）等。
•中文名•抗真菌药•外文名•antifungal drugs•类别•药品•作用•治疗真菌感染一、抗真菌药物作用机制目前应用于临床的抗真菌药物，就其作用机制分类，大致可以分为3种：（1）作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括：酮康唑等咪唑类药物、多烯类抗生素、两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；（2）作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如：棘白菌素类药物卡泊芬净，其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；（3）作用于核酸合成的抗真菌药物，如：5-氟胞嘧啶等 [1]。
二、抗真菌药物按化学结构分类1、三唑类吡咯类抗真菌药，包括：咪唑类和三唑类。
咪唑类包括：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑和舍他康唑等。
目前，多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。
三唑类包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和处于研究阶段的沙康唑、帕索康唑、雷夫康唑、SCH39304（SM8668）和SDZ89-485，均可用于治疗深部真菌感染。
吡咯类药物作用的主要靶酶是14-去甲基酶（14-DM），利用咪唑环和三唑环上的第3位或第4位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
药理学抗真菌药物研究进展
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与
抗真菌药物知识点总结
抗真菌药物知识点总结真菌是一类微生物，在自然界与人类生活中广泛存在。
在某些情况下，真菌可以引起感染和疾病，需要使用抗真菌药物进行治疗。
抗真菌药物是一类针对真菌感染的药物，可以有效抑制真菌的生长和繁殖。
本文将对抗真菌药物的知识点进行总结，包括抗真菌药物的分类、药理学、治疗原则以及常见的抗真菌药物等内容。
一、抗真菌药物的分类抗真菌药物可以按照其作用机制、化学结构和临床应用等方面进行分类。
按照作用机制的不同，抗真菌药物可以分为以下几类：1. 抑制真菌壁合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞壁的合成，从而导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌壁合成的药物有伊曲康唑、咪康唑等。
2. 抑制真菌细胞膜合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞膜的合成，影响真菌的细胞结构和功能，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌细胞膜合成的药物有酮康唑、酮康唑等。
3. 抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物：这类药物可以抑制真菌的核酸和蛋白质合成，从而影响真菌的生物活性，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物有氟胞嘧啶、利巴韦林等。
4. 其他抗真菌药物：除了上述几类抗真菌药物外，还有一些其他种类的抗真菌药物，包括拟对生物药物、抗真菌多肽药物等。
二、抗真菌药物的药理学抗真菌药物的药理学是研究抗真菌药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及抗真菌药物的药效学和毒性学等方面的知识。
抗真菌药物的药理学知识对于临床应用和用药安全至关重要。
1. 药物的吸收：抗真菌药物可以经口、静脉、肌肉等途径给药，吸收机制多种多样。
一般来说，抗真菌药物在胃肠道内有一定的吸收，但不同药物的吸收率和速度有所不同。
2. 药物的分布：抗真菌药物在机体内的分布受多种因素的影响，包括蛋白结合率、组织分布率、脂溶率等。
抗真菌药物的分布特点直接影响其在机体内的药效及安全性。
3. 药物的代谢：抗真菌药物在机体内可以发生代谢作用，其代谢产物可能会影响药物的药效和毒性。
抗真菌药物的代谢途径和代谢产物对于药物的研究和临床应用有重要意义。
抗真菌药的药物相互作用
J Clin Pharmacol. 2005;45:185–192
伏立康唑
30
伏立康唑的主要不良反应
31
毒副反应
一般不良反应 视觉障碍 肝脏毒性
临床表现及建议
头痛、头晕、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。 约30％的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/ 或畏光。 转氨酶异常的总发生率为13.4％(200／1493)。
泊沙康唑的分子结构
长侧链结构的作用 延长的侧链可以稳定靶位内的药物；
泊沙康唑通过它的长测链产生亲脂性作用；
可以帮助泊沙康唑耐受靶位酶血红素结合位点的突变。
泊沙康唑是唯一上市的对接合菌有体外活性的三唑类药物
泊沙康唑的吸收
口服吸收缓慢，服药后3h达到峰浓度； 高脂饮食可提高吸收率，禁食和服用制酸剂则会降低吸收率。
热带念珠菌
近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌
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常用抗真菌药物的体外抗菌活性
真菌
烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀霉 尖端赛多孢 多育赛多孢 犁头霉/毛霉/ 根霉
伊曲康唑与糖皮质激素的药物相互作用
21
甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（增
加4 倍）
地塞米松的药物暴露（增加3-4）
布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（增加1.5-4倍）
抗真菌药物作用靶点机理及新药研发进展_刘晓环
图 1 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 Fig． 1 Antifungal drugs acting on fungal cell wall a． 棘白菌素 B（ echinocandin B） b． 阜孢霉素（ papulacandin）
c． 尼可霉素（ echinocandin）
d． 多氧霉素 B（ polyoxin B）
除此之外，还有一种常用的 β － （ 1，3） 葡聚糖合 成酶抑制剂： 阜孢霉素 （ papulacandin） （ 图 1 － b） 。 阜孢霉素是 β － （ 1，4） 半乳糖葡萄糖的脂肪酸衍生 物，但其体内活性较低。美卡芬净（ micafungin） 是阜 孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外 抗菌谱广，对临床上重要的致病菌—念珠菌、曲霉菌 均有活性，在很多国家已用于临床医疗［10］，2002 年 12 月在日本上市［11］。 1. 1. 2 抑制细胞壁合成过程中几丁质合成酶活性 的抗真菌药物 目前主要的几丁质合酶抑制剂有： 尼可 霉 素 （ nikkomycins） 、多 氧 霉 素 （ polyoxins） 和 LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁 质的前体尿苷二磷酸 － N － 乙酰氨基葡萄糖（ UDP － N － GlcNAc） 的结构类似，是几丁质合成酶的竞争性 抑制剂。该类药物中，尤以尼可霉素 Z 和 X 研究的 较为深入。尼可霉素（ 图 1 － c） 是链霉菌产生的核苷 三肽化合物，它的结构与尿苷二磷酸乙酰葡糖胺相 似，是几丁质合成酶（ Chs） 的竞争性抑制剂。尼可霉 素 Z、X 对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母 和丝状真菌的活性不佳，体内抗真菌活性不太理想 可能是由于 Chs 位于原生质体膜上，抑制剂必须要 被转运进入细胞才能发挥作用。将该类药物与其他 抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效。目前， 筛 出 了 一 个 新 型 的 几 丁 质 合 成 酶 抑 制 剂 Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、 隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步 提高［12］。
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
抗菌药物主要作用靶点的研究进展
抗感染药学Anti Infect Pharm2020February;17(2)苏倩.抗菌药物主要作用靶点的研究进展··153在细胞内作用于靶点发挥作用。
但是需要强调的是，虽然氨基糖苷类抗生素主要作用于抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄球菌属，作用范围广、抗菌作用强力持久，并且该药有抗生素后效应、首次接触效应，杀菌作用与浓度依赖性有关。
但是，在其发挥抗菌作用时必须有氧参与，所以对厌氧菌无效。
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，该类药物对30s 亚基16SrRNA 上与A 位点结合的tRNA 反密码子的茎环结构产生作用，干扰氨酰-tRNA 结合核糖体A 位点，抑制肽链延伸，阻碍细菌生长。
据张鹤营等报道[7]，在抗菌药物主要作用靶点的研究进展中指出，替加环素作为耐药性较强的一种新型四环素类药物，利用Mg 2+和16SrRNA 上H34螺旋区的C1195、U1196、G1197、G1198碱基、H31螺旋区的G966碱基间的相互作用，对核糖体活性产生抑制作用。
并且C9位甘氨酰氮原子和16SrRNA 上π轨道的C1054碱基产生碱基堆积力，强化亲和核糖体的能力，增强药物活性，替加环素新作用方式和靶点是新型四环素衍生物研发的新方向。
氨酰-tRNA 合成酶抑制剂是一种新型的靶点药物，张硕等报道[8]在作用于细菌氨酰-tRNA 合成酶的抗感染药物研究中指出，氨酰-tRNA 合成酶能对特定氨基酸结合tRNA 的关键酶产生催化作用，在蛋白质合成中发挥着重要的作用。
因为真核和原核细胞在酶的精细结构上有所不同，针对细菌氨酰-tRNA 合成酶的抑制剂的设计有着较好的结构基础。
2细胞壁合成抑制剂头孢吡普以及头孢洛林是第5代头孢美素类药物，其对厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌以及耐药菌株都具有较好的抗菌活性。
头孢吡普中的吡咯酮甲叉基侧链可快速紧密与PBP2a 结合，降低PBP2a 活性。
2024版抗真菌药物ppt课件
抗真菌药物ppt课件目录•引言•真菌的生物学特性•抗真菌药物的作用机制•常用抗真菌药物介绍•抗真菌药物的合理应用•抗真菌药物的耐药性及防治策略01引言真菌感染的概述与现状真菌感染的定义和分类由真菌引起的疾病，包括浅表性、皮下组织和系统性感染等。
真菌感染的流行病学全球范围内真菌感染发病率上升，尤其是免疫受损人群。
真菌感染的危害可导致严重并发症，甚至危及生命。
03抗真菌药物的临床应用广泛用于治疗各种真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、曲霉病等。
01抗真菌药物的作用机制通过干扰真菌细胞壁合成、抑制真菌细胞膜功能或影响真菌代谢等途径发挥抗真菌作用。
02抗真菌药物的分类根据作用机制和化学结构可分为多烯类、唑类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类等。
抗真菌药物的重要性及应用课件目的与结构课件目的介绍真菌感染的现状和抗真菌药物的应用，提高医务人员对真菌感染的认识和诊治水平。
课件结构包括引言、真菌感染概述、抗真菌药物概述、各类抗真菌药物介绍、临床应用及注意事项等部分。
02真菌的生物学特性真菌营养体基本单位是菌丝，多数真菌由菌丝分枝交织形成菌丝群，称菌丝体。
菌丝和菌丝体无性孢子有性孢子真菌通过无性繁殖产生的孢子称为无性孢子，如分生孢子、孢囊孢子、游动孢子等。
真菌通过有性生殖产生的孢子称为有性孢子，如接合孢子、卵孢子、子囊孢子和担孢子等。
030201真菌的形态与结构营养类型对温度的要求对酸碱度的要求对渗透压的要求真菌的生理与代谢01020304真菌的营养方式有腐生、寄生和共生等。
真菌喜温暖潮湿的环境，最适生长温度为22～36℃。
大多数真菌喜中性或微酸性环境，最适pH 为5.0～6.0。
真菌对渗透压有一定的适应能力，但过高或过低的渗透压都会影响其生长。
真菌的遗传物质是DNA ，主要存在于细胞核内。
遗传物质真菌的基因表达受到多种因素的调控，包括环境因素、转录因子和表观遗传修饰等。
基因表达调控真菌的变异类型包括基因突变、基因重组和染色体变异等。
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一、作用于真菌细胞膜的 抗真菌抗生素和合成药物
耐药机制的不同点 到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构， 以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗 菌作用的耐药性机制（这是细菌对ß-内酰胺类抗 生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物 产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药 物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说， 还没有被确证。 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌 素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性 的主要原因。 而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改 变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药 性的主要机制。
不同抗菌药物的协同作用
单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利 福平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B 合并用药时，对多种真菌具有活性。
产生这一协同作用的原因是由于两性霉素 B对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利 福霉素的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物 5-氟胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠 模型，同样能够产生协同效应。
1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入 临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂； 1988年开始试验第一个棘白菌素类 （echinocandins）药物； 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体 制剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。
产生这一协同效应的原因推测为由于两性 霉素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导 致细胞膜结构的改变，从而促进了5FC的 吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制 有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的。
1、唑类抗真菌药物 目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依 康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑 （oxiconazole）、酮康唑（terconazole）、噻 康唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其 具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使 用。 但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出 现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发 征服抗耐药性真菌的新一代药物。
目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物 有三种结构类型： 唑类； 多烯类； 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类 （allylaminethiocarbamates）。
这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要 组成——麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜甾醇合成 的抗真菌合成药物
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节 抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生 物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956 年报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性； 1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于 临床；1974年依康唑被用于临床； 1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年咪康唑 parenreral制剂在英国上市；
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具 有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体 性质和其生活周期较长；
二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细 菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要 组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物 的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦 角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。
在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性 霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗 药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。 直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的。
耐药机制的不同点
再则，从基因水平的研究来看，细菌产生 高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药 性基因的载体的相互传递所致，如质粒、 转座子和噬菌体等； 而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由 于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。
第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制
抗真菌药物的作用机制