药物作用靶点100914ppt课件
药物作用靶点100914_PPT幻灯片
靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
mRNA 和核酶抑制及计算机模拟基因产物结构和功能分析,确认药物靶点.
2. 以蛋白质组学为基础发现药物靶标
人体内可能的药靶约3000～15000个,目前发现的 不到500个,多数药靶是蛋白质,如酶、受体、激素。
1) 差异蛋白质: 差异蛋白组学法比较疾病和正常状态蛋白表达差异,找可能药靶. • 常用技术: 蛋白质芯片,二维凝胶电泳,同位素亲和标签,双向荧光差异凝胶电
泳等技术及它们和质谱鉴定的结合。 • 应用较多的: 二维凝胶电泳和质谱分析。
急性淋巴细胞白血病中的高表达多肽Op18有磷酸化和非磷酸化两种形式,抑制 Op18及其表达或磷酸化能有效抑制肿瘤细胞增殖,有望以Op18为靶开发药物。 2) 蛋白质相互作用: 蛋白质与蛋白质相互作用。 常用方法: 有酵母双杂交,噬菌体展示,表面等离子共振,串联亲和纯化和双分 子荧光互补等。 酵母双杂交是发现药靶的重要途径。通过报告基因表达产物可敏感地检测蛋 白质之间相互作用路径及药物干扰阻止其相互作用以达到治疗疾病的目的。
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)
药物的作用靶点
药物的作用靶点药物的作用靶点是指药物在生物体内起作用的特定分子或细胞组分。
药物能够对作用靶点施加特定的影响，从而发挥治疗或调节生理功能的作用。
药物的作用靶点可以是蛋白质、核酸、细胞膜等生物分子。
蛋白质是最常见的药物作用靶点，包括受体、酶、离子通道等。
药物与受体结合，使受体发生构象变化，从而调节细胞内信号传导通路。
例如，β受体阻滞剂能够与β受体结合，抑制交感神经传导，降低心率和血压。
酶是调节生物体内代谢和信号转导的关键分子，药物可以通过与酶结合，抑制或激活其活性。
离子通道控制离子进出细胞，药物可以通过调节离子通道的活性，影响细胞兴奋性和肌肉收缩等生理功能。
药物的作用靶点还可以是某些RNA或DNA分子，例如抗生素能够与细菌的核糖体结合，抑制蛋白质合成，从而达到杀菌的效果。
此外，药物还可以与某些细胞膜结构相互作用，改变细胞膜的通透性或稳定性。
例如，某些镇痛药物能够与细胞膜内的离子通道结合，抑制疼痛信号的传导。
药物的作用靶点选择与药物研发密切相关。
在药物的研发过程中，科学家首先需要确定治疗目标，即需要作用的具体分子或细胞组分。
随后，科学家通过实验和药物筛选来寻找与目标相互作用的化合物，并通过化学修饰和优化来增强化合物的亲和力和选择性。
最后，在动物模型和临床试验中验证药物的疗效和安全性。
药物的作用靶点对于临床应用和药物治疗效果起着关键作用。
因为不同靶点的分子特性和功能不同，药物会表现出不同的药物效应和副作用。
选择合适的作用靶点可以提高药物的疗效和减少副作用的发生。
例如，抗癌药物通常选择肿瘤细胞的增殖和存活信号通路作为作用靶点，以抑制癌细胞的生长和扩散。
而且特异性抑制肿瘤细胞的信号通路，相对较少影响正常细胞，减少毒副作用。
在药物研发中，作用靶点的选择也是一项复杂而重要的工作。
科学家需要对疾病的发病机制进行深入理解，确定可以调控的关键分子或细胞组分。
对于一些复杂的疾病，如癌症和神经系统疾病，研究人员通常会选择多个作用靶点，以增强治疗效果。
兽医药理学重要药物作用靶点
①抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少,而增加细胞内cAMP浓度,与β受体激动药在不同环节增加细胞cAMP含量②阻断腺苷受体,对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩。③增加内源性肾上腺素的释放,间接导致支气管扩张。④干扰呼吸道平滑肌的Ca2+转运,从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用
抑制胃酸分泌药（奥美拉挫、西咪替丁、甲吡戊痉平）
抑制H+-K+ATP酶、阻断胃壁细胞H2受体、阻断M-胆碱受体
止吐药
氯苯甲嗪
甲氧氯普胺
抑制前庭神经、迷走神经兴奋传导
阻断多巴胺D2受体
催吐药
阿扑吗啡
刺激延髓催吐化学感受器
制酵药
甲醛、鱼石脂、大蒜酊
抑制胃肠内细菌发酵或酶的活力
消沫药
二甲硅油
降低泡沫的局部表面张力，使泡沫破裂
α1，α2受体阻断药
酚妥拉明；酚卞明，苯卞胺
α1，α2受体
α1受体阻断药
哌唑嗪
α1受体
α2受体阻断药
育亨宾
α2受体
β受体阻断药
普萘洛尔（心得安），吲哚洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，
β受体
局部麻醉药
普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，布比卡因，达克罗宁，二甲异喹
Na+通道
保护药
收敛药
鞣酸，明矾
皮肤和粘膜神经感受器
苯巴比妥
主要用于缓解脑炎，破伤风以及士的宁等中毒引起的惊厥
镇痛药
吗啡
抑制中枢神经系统呼吸系统
主要用于剧痛和马的麻前给药
哌替啶
抑制呼吸，解除平滑肌痉挛
主要用于猫的镇静性镇痛，马的痉挛性疝痛的止痛，犬猫的麻前给药。
赛拉唑（静松灵）
主要用于化学制动或基础麻药
靶向药物治疗ppt课件
用药注意事项
本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使 用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束 时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路
此类患者用药期间应注意避光。 最常见的不良反应是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶
心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。轻至中度皮肤毒 性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者， 应酌情减量。
用药注意事项（2）
用药中出现左心功能不全时应停药。 曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重， 特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治 疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类 药和或ACEI类。 在10％的患者中可出现急性超敏性反应，包括寒战 和/或发热等的症候群，很少需停用，抗组胺药、抗 炎药物及皮质激素类药物可预防。
其他的不良反应有：食欲减低、疲劳、呼吸困难、 咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干 燥、结膜炎、角膜结膜炎等。
靶向药物不良反应
常见不良反应 ➢ 过敏反应 ➢ 皮肤反应 ➢ 心血管反应 ➢ 胃肠道反应 ➢ 血液毒性 少见不良反应：血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、免
用药注意事项
发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服 用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止 输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药 物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。
在接受爱必妥单药治疗和爱必妥与伊立替康联合 治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应 退出。
用药注意事项
最常见的不良反应是皮疹和腹泻，皮疹的中位出现 时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。患者发生 中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可 能需要减量。对严重或持续的腹泻、恶心、厌食或 者呕吐，患者需停药并采取适当的治疗措施。
血栓形成机制及抗栓药物作用靶点.ppt
抗 血 小 板 药 1.环氧酶（COX）抑制剂 阿斯匹林 消炎痛 保泰松 2.影响cAMP代谢制剂 腺苷酸环化酶（AC）激动剂 前列腺素E1 PGI 2 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 双嘧达莫（潘生丁） 西洛他唑 （cilostazol） 潘通（pentomer）
静 脉 血 栓 危 险 因 素
动 脉 血 栓 形 成 危 险 因 素
血 栓 形 成 机 制
定义 好发部位和临床表现 危险因素 血栓组成成份 血栓形成机制 抗栓药物作用靶点
血 栓 组 成 成 份
血栓由血细胞和纤维蛋白原组成 一种或几种细胞组成比例 或细胞与纤维蛋白的比例 受血流动力学因素影响 因此 动脉血栓与静脉血栓的组成 有所不同
形态改变
聚集
分泌
TxA2
ADP
GI
异常的内皮细胞表达vWF和P选择素，促进其与血小板的黏附 黏附的血小板依次促进白细胞的黏附 白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附 黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子） 促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成
临床常用抗栓药物分类
抗 血 小 板 药 3.膜受体抑制剂 -纤维蛋白原受体（GP IIb-IIIa）抑制剂 单抗7E3（abciximab） 环肽（integrelin）埃替巴肽 -ADP受体拮抗剂 噻氯吡啶（ticlopidin） 氯吡格雷（clopidogel）
纤溶酶原 激活抑制物 (PAI)
纤溶酶
a2-抗纤溶酶
纤维蛋白降解产物
X Xa
组织因子抑制作用 (TPFI)
(-)
凝血酶原
V
纤维蛋白原
纤维蛋白
(-)
(-)
血栓形成机制
血 栓 形 成 的 因 素 正常的内皮细胞的功能受扰乱 内皮剥脱、暴露出内皮下组织 血小板被活化 循环内激动剂或内皮下组织（胶原或vWF） 相互反应 凝血活化 纤溶抑制 血液淤滞
1.4 药物作用靶点
7.影响生理活性物质的代谢和转运 如：帕罗西汀通过抑制5-羟色胺摄取
发挥抗抑郁作用。
8.影响免疫功能 如：环孢素A通过抑制免疫功能防维拉帕米通过阻断细胞膜钙通 道，降低细胞内钙浓度，起到抗高 血压作用。
4.影响核酸代谢 如:5-氟尿嘧啶可以掺入细胞DNA中， 干扰相应蛋白质合成，起到抗肿瘤 作用。
5.参与或干扰细胞代谢 如：维生素补充生命代谢物质，用 于治疗相应成分缺乏引起的疾病。
6.影响细胞周围环境的理化性质 如：静注甘露醇提高肾小管内渗透 压而起到利尿作用。
第一章 绪论
1.4 药物作用靶点
什么是药物作用靶点？
药物分子与机体大分子间相互作 用，引起机体的生理生化功能的改 变。药物作用靶点就是指药物与机 体结合的部位，涉及到受体、酶、 离子通道、转运体、基因等。
1.作用于受体(是大多数药物的 作用靶点) 如:胰岛素通过激活胰岛素受体 调节血糖水平。
2.影响酶的活性 如:非甾体抗炎药通过抑制环氧 化酶活性、进而影响前列腺素合 成而发挥抗炎镇痛作用。
药物作用靶点
药物作用靶点药物作用靶点指的是药物在机体中发挥作用的特定蛋白质分子。
药物通过与这些靶点结合，调节其功能，从而产生治疗作用。
药物作用靶点的研究对于药物研发和治疗疾病具有重要意义。
药物作用靶点有很多种类，常见的包括酶、受体、激素受体、离子通道等。
其中，酶是最常见的作用靶点之一。
酶是生物体内的催化剂，参与调节和加速代谢过程。
药物通过与酶结合，抑制酶的活性，干扰代谢途径，从而发挥治疗作用。
比如，抗生素通过抑制细菌的特定酶，阻断其合成细胞壁的过程，从而杀死细菌。
受体也是药物作用靶点的一类。
受体是细胞表面的蛋白质，能与特定信号分子结合，触发细胞内的生物学响应。
药物通过与受体结合，激活或抑制其信号传导，从而产生治疗作用。
例如，β-受体阻滞剂是一类常用的心血管药物，它们通过与心脏的β-受体结合，抑制交感神经的兴奋性，降低心率和血压，治疗高血压和心脏病。
激素受体是一类特殊的受体，它们与内源性激素结合，调节细胞的生理功能。
药物可以模拟或增强激素的作用，通过与激素受体结合，发挥治疗作用。
例如，雌激素受体是乳腺癌细胞的重要靶点，抗雌激素药物通过与雌激素受体结合，阻断雌激素的信号传导，抑制癌细胞的生长。
离子通道也是药物作用靶点的一类。
它们位于细胞膜上，调节离子的进出，维持细胞内外的离子平衡。
药物可以通过影响离子通道的开放或关闭，改变细胞的电位和兴奋性，发挥治疗作用。
例如，抗癫痫药物通过抑制神经元的钠通道，降低神经元的兴奋性，从而控制癫痫发作。
药物作用靶点的研究对于药物研发和临床应用起着至关重要的作用。
通过了解药物与靶点的作用机制，可以精确调控药物的剂量和疗效，减少不良反应。
此外，药物作用靶点的研究还可以帮助发现新的药物靶点，为新药开发提供更多的选择。
总之，药物作用靶点是药物发挥作用的特定蛋白质分子，在药物研发和治疗疾病中具有重要作用。
通过研究药物与靶点的相互作用，可以更好地了解药物的作用机制，提高药物的疗效和安全性。
药物作用靶点的研究将为药物研发和临床治疗带来更大的突破和进展。
药物作用靶点
药物作用靶点逐个数时间：2008—01—07 14:42：00 来源:食品商务网大多数药物通过与器官、组织、细胞上的靶点作用，影响和改变人体的功能，产生药理效应。
由于药物结构类型的千差万别，因而呈现诸多作用靶点.有些药物只能作用在单一靶点上，有些药物可以作用在多个靶点上。
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质,有些也是药物的作用靶点.现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%,是最主要和最重要的作用靶点;以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂,在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6％；以核酸为作用靶点的药物仅占3％；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。
“斩草除根”型：以核酸为作用靶点的药物核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质.干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞。
以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等。
作用于RNA靶点的药物：包括利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成；抗肿瘤药阿糖胞苷、氟尿嘧啶、放线菌素Ｄ、柔红霉素、多柔比星、普卡霉素等，作用机制是抑制RNA的合成。
作用于DNA靶点的药物:包括喹诺酮类抗菌药,作用机制是阻断DNA的合成；抗病毒药阿昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷、齐多夫定等，作用机制是干扰DNA的合成；抗肿瘤药氮芥、环磷酰胺、塞替派、甲氨蝶呤、羟基脲、丝裂霉素、博来霉素、白消安、顺铂、喜树碱等，作用机制是破坏DNA的结构和功能。
“通道疏导”型：以离子通道为作用靶点的药物离子通道是细胞膜上的蛋白质小孔，属于跨膜的生物大分子,具有离子泵的作用，可选择性地允许某种离子出入。
离子经过通道内流或外流跨膜转运,产生和传输信息，成为生命活动的重要过程，以此调节多种生理功能。
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误区二，对中医药开发潜力指望太高。
死守传统和古老的概念
“中医药发展靠不断研究，而不是过头的舆论宣传”。 “中华民族的繁衍生息 靠的是中医药”、“西医治病、中医治本”、“西药有毒副作用，中药没有毒副 作用”、“西医对疑难杂症没有办法，中医有办法”。 过高指望中医不实际。“不少检查、治疗手段需要西医，中医不能相比。”
中国工程院医药卫生学部院士秦伯益
原创药研发中存在三大误区
误区一，对基因组药物学期盼过早。 盲目追求时髦的新概念
2000年《自然》杂志对人类基因组研究现状与展望的评述 第一阶段: 2000年测定全部DNA序列； 第二阶段: 2010年识别所有基因； 第三阶段: 2050年确定所有基因功能； 第四阶段: 2100年确定基因变异与疾病关系 ”不少所谓专家学者“正根据基因变异设计药物”,短期内根本不可能.
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂,
手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药, 靶向给药 (被动靶向) 长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物 我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等 存在的问题: 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
• 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。
• 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
我国药品市场现状及存在的问题
•
•
4）无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。
5）零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最 后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。
一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
中和药业
• 1．研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2．技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。 没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3．主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。
• • • • 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. 1）制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 2）药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 3）药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品在 流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院!
二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展, 与药
物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子
Hale Waihona Puke 2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物,在病变细
胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产生特定效应,在动 物模型中再现,药物在人体内有效。
靶点的选择性抑制剂, 已有系列他汀类降脂药物,全球销售量最大药,最有效 降胆固醇药.
药物作用靶点100914
内容
一. 前言(我国药物行业存在的问题简介) 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物 九. 天然药物提取分离与靶点药物筛选研究
我国药物研究与开发
药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向) 药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
误区三，传统的新药研发途径过时了。
传统新药研发途径包括: 经验积累、偶然机遇、药物普筛、综合筛选、天然物提 取、定向合成、代谢与药理研究、毒副作用、老药新用等。 现在新药研发的团队都想“一口气吃个胖娃娃”、“跨越发展”,不符合发展规 律。 很多研究人员都没有“蹲下去找靶点调研。
我国药物创新和研发存在的问题
3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦联受体,
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白酶,核激素受体及 磷酸二酯酶等6个家族。 物筛选及其模型建立的基础.
4. 药靶的意义: 药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。是高通量药 5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还原酶为
• • • 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 西药： 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 中医药： 最古老，也最落后
•
• • • •
缺乏系统的药物研究与开发体系
急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药批文 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不断 涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯 基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药