第六章 实验流行病学
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第6章实验流行病学
选择研究对象 （1）选择对干预措施有效的对象 （2）注意研究对象的代表性 （3）选择预期发病率较高的对象 （4）选择干预对其无害的对象 （5）选择依从性好、能将实验坚持到底的人 群
六、实验流行病学的设计和实施 （六）确定样本含量 影响样本量大小的主要因素
1. 干预措施实施前、后研究人群中研究事件 （疾病或死亡）的发生率 2. I型（α）错误出现的概率 3. II型（β）错误出现的概率 4. 单侧检验或双侧检验 5. 分组数量
（二）定义 观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”， 而实验是指对研究对象有所“介入”或“安 排”，即在一定的条件下，研究者有意改变一 个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。 实验流行病学是将满足实验目的的研究对象 随机分成实验组（或不同水平的实验组）和对 照组，由研究者人为控制给予实验组人群实验 措施（或称干预措施），对照组（或几组）不 给予该措施或仅给予安慰剂，随访并比较两组 （或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断 该实验措施是否有效及效果大小的研究方法。
五、实验流行病学研究的优缺点
（二）缺点 1. 设计和实施要求高，结果的分析较复杂； 2. 研究费时、费钱、费力； 3. 如果对研究对象有关条件控制过严，可能影 响实验结果推论到总体； 4. 研究对象的依从性容易受到影响； 5. 长期随访，失访难以避免； 6. 有时涉及医德和伦理问题。
六、实验流行病学的设计和实施 （一）明确研究目的
有效 实验组 (干预组）
研究对象
无效
有效 对照组 无效
流行病学实验研究的结构示意图
（三）实验流行病学研究的特点
1. 是前瞻性研究 ，必须有明确的观察起止点； 2. 必须有明确的由研究者所控制的一种或多种 干预措施； 3. 研究对象必须是来自同一个合格总体的抽样 人群，并且被随机地分配到两组中； 4. 须有较严格的平行的对照组； 5. 研究的本质是实验而非观察。
流行病：第六章 实验流行病学
第三节 资料的整理与分析
二、资料的分析
统计描述 统计推断 临床和公共卫生意义分析
第三节 资料的整理与分析
三、评价实验效应的主要指标
选择原则 定量指标 定性指标 较高真实性和可靠性的测定方法 易于观察 测量易为受试者所接受。
第三节 资料的整理与分析
常用指标
事件发生率
有效率 痊愈率 病死率 不良事件发生率
第六节 优缺点和应注意的问题
缺点
难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本 容易失访 费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题
第六节 优缺点和应注意的问题
二、应注意的问题
医学伦理问题 可行性问题 随机化分组问题 报告研究结果要注意的问题
CONSORT指南：试验报告统一标准
第六节 优缺点和应注意的问题
第二节 设计与实施
样本量计算
α水平相 应的标 准正态
差
（p1+p2）
/2
N [Z
2 p(1 p) Z p1(1 p1) p2 (1 p2 )]2 ( p1 p-β水平相应
的标准正态差
试验组发生率
N：为计算所得一个组的样本大小
第二节 设计与实施
连续变量样本量
为1-β水平相应 的标准正态差
第 六 章
实践是检验真理的唯一标准 实验是验证假设的最好方法
第一节 概述 第二节 设计和实施 第三节 资料的整理与分析 第四节 临床试验 第五节 现场试验和社区试验 第六节 优缺点和应注意的问题
第一节 概 述
定义 发展简史 特点 主要类型
第一节 概 述
一、定 义 实验流行病学研究 以人群为研究对象的实验研究
第四节 临床试验
序贯设计
第六章实验流行病学图文
p1：对照组事件发生率； p2：实验组事件发生率；
P ：（p1+p2）/2； Zα：为α水平相应的标准正态差； Zβ：为β水平相应的标准正态差； N： 为计算所得一个组的样本大小。
2、连续变量样本量
N（ 2 Z
Z） 22
d2
为估计的标准差
Zα、Zβ意义同前
d:为两组连续变量均值之差
（三）设立对照
1、治疗效果：
（1）有效率=（治疗有效人数/治疗总例数）×100% （2）治愈率= （治愈人数/治疗总例数）×100% （3）病死率=（因某病死亡人数/某病受治疗人数） ×100% （4）N年生存率=（N年存活病例数/ 随访满N年的病例）×100%
结局－
实验流行病学研究原理示意图
二、主要用途
1. 验证病因假设 常用于疾病流行因素和病因的研究。 2. 评价疾病的防治效果 评价保健措施和保健效果、评
价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。
第二节 研究类型
根据研究对象的特征
现场试验
field trial
社区试验
community trial
临床试验
2.对照设立的方式
（1）标准对照 （2）安慰剂对照 （3）交叉对照 （4）自身前后对照 （5） 历史对照 （6） 空白对照
(1)标准对照
– 以目前常规的或现行的最好疗法作为对照。
– 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或 优于已经为临床所采用的有效药物
(2).安慰剂对照
− 在所研究疾病尚无有效防治药物的情况下使用
1.单盲（single blinding）：使研究对象不知道自己是 实验组还是对照组。
优点：使研究执行者能及时处理可能发生的意外。 缺点：不能控制来自研究执行者的偏倚。
第六章 流行病学 流行病学实验研究
第六章流行病学实验研究一、概念（一）定义流行病学实验以人类（患者或正常人）为研究对象，研究者将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者将要研究的干预措施给予实验人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。
（二）基本特征前瞻：前瞻性研究。
干预：施加一种或多种人为干预处理。
随机：研究对象随机分配到比较组。
对照：有平行的或可比的实验组和对照组。
（三）主要类型及其特点1.临床试验2.现场试验3.社区试验二、研究设计（一）研究类型根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型。
（二）选择实验现场选择实验现场通常应考虑以下几个方面因素：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2.实验研究的疾病（或事件）在该地区有较高而稳定的发生率。
3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4.实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等。
5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。
（三）选择研究对象选择研究对象的主要原则有以下几点：1.选择对于预措施有效的人群。
2.要注意研究对象的代表性。
3.选择预期事件发生率较高的人群。
4.容易随访的人群。
5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。
6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群。
（四）影响样本量大小的因素影响样本量大小的主要因素：1.结局事件发生率；2.实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小；3.研究对象分组数量。
分组数量越多，则所需样本量越大；4.第Ⅰ型（α）错误出现的概率；5.第Ⅱ型（β）错误出现的概率；6.单侧检验或是双侧检验。
双侧检验比单侧检验所需样本量大。
（五）随机化分组常用的随机化分组的方法有以下三种。
1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组（六）确定对照的方式设立对照的方式主要有以下几种：1.标准方法对照：是实验流行病学研究常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。
第六章 实验流行病学
其他因素 其他效应
处理因素
降压药
受试对象
高血压病人
实验效应
血压值
复旦大学流行病学教研室
20
• 研究对象：
1. 统一、明确的入选条件和排除标准 2. 干预试验必须证实确属对人体无害 3. 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 4. 特殊人群（老弱幼孕）应排除
• 处理因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等 • 效果判断：即判断指标
复旦大学流行病学教研室
25
对照的形式 对照的形式
㈡实验对照(experimental control)：施加基础实
验条件（非处理因素）。
含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应 面包+非处理因素→ 非处理因素→ 面包效应+非处理因素效应 +非处理因素效应
赖氨酸
赖氨酸效应
复旦大学流行病学教研室
患所研究疾病的个体。通常在高危人群中进行研究。
目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老的干
预措施，以及这些干预措施对人群健康有何影响
复旦大学流行病学教研室
15
• 特点：
¾ 以健康人群或高危人群为研究对象 ¾ 样本量相对较大 ¾ 花费的人力、物力、财力较大 ¾ 仅适用于危害严重、发病广泛的疾病
• 应用：
• 一个患了坏血病濒死的海员为防“传染”，被放逐到一个荒
岛上。他饿极了就吃草，渐渐恢复，被过路船只救起。英 国海军军医James Lind由此得到启示。
复旦大学流行病学教研室
2
林德通过实验将12个坏血病病人分成6组，每组除共同的膳
食外，另对各组分别加入柑子、柠檬、苹果汁、芳香硫酸， 醋、海水等。
处理因素
降压药
受试对象
高血压病人
实验效应
血压值
复旦大学流行病学教研室
20
• 研究对象：
1. 统一、明确的入选条件和排除标准 2. 干预试验必须证实确属对人体无害 3. 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 4. 特殊人群（老弱幼孕）应排除
• 处理因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等 • 效果判断：即判断指标
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25
对照的形式 对照的形式
㈡实验对照(experimental control)：施加基础实
验条件（非处理因素）。
含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应 面包+非处理因素→ 非处理因素→ 面包效应+非处理因素效应 +非处理因素效应
赖氨酸
赖氨酸效应
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患所研究疾病的个体。通常在高危人群中进行研究。
目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老的干
预措施，以及这些干预措施对人群健康有何影响
复旦大学流行病学教研室
15
• 特点：
¾ 以健康人群或高危人群为研究对象 ¾ 样本量相对较大 ¾ 花费的人力、物力、财力较大 ¾ 仅适用于危害严重、发病广泛的疾病
• 应用：
• 一个患了坏血病濒死的海员为防“传染”，被放逐到一个荒
岛上。他饿极了就吃草，渐渐恢复，被过路船只救起。英 国海军军医James Lind由此得到启示。
复旦大学流行病学教研室
2
林德通过实验将12个坏血病病人分成6组，每组除共同的膳
食外，另对各组分别加入柑子、柠檬、苹果汁、芳香硫酸， 醋、海水等。
6-实验流行病学
流行病学理论和方法学研究
18世纪 James Lind George Baker Golderger
经典的人群流行病学实验研究 vitC与坏血病 铅与腹绞痛 vitB与糙皮病
1979年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投 硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验 （quasi-experiment）
样本大小计算公式
非连续性变量用：
u N
2P 1 P u P1 1 P1 P2 1 P2
P1 P2
2
2
连续性变量用：
N
2u u
2
2
d
2
第二节 临床实验（Clinical trail）
研究对象：病人 常用用途：评价实验药品、新疗效 基本类型：
实验流行病学研究原理示意图
现在 将来
发生结局
干预组
研究人群
不发生结局
发生结局
对照组
不发生结局 随机分组
随访
基本特征
1. 前瞻性 流行学实验研究是前瞻性研究，即必须 直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究 对象的观察不一定从同一天开始，但必须 从一个确定的起点开始追踪。
验证假设能力最高
由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下 进行观察，而队列研究、病例对照研究是在自然状 态下进行观察，影响研究结果的因素比流行病学实 验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行 病学实验研究比队列研究效力更强。
研究对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字
所属组别
6
甲
1
乙
实验流行病学研究.
第六章实验流行病学研究一、学习要求1. 应掌握内容实验流行病学的定义和原理；实验流行病学的基本特征；实验流行病学的主要类型；设计和实施的基本内容；评价实验效应的主要指标；实验流行病学研究方法的主要优点和局限性。
2. 需熟悉的内容实验流行病学研究中资料的整理与分析；临床试验、现场试验和社区试验的用途、设计和实施应注意的主要问题；临床试验的基本原则；实验流行病学研究中应注意的问题。
3. 需了解的内容实验流行病学的发展史；临床试验的基本设计类型；现场试验和社区试验的基本设计类型。
二、学习要点（一）相关概念1. 实验流行病学以人群为研究对象，以医院、社区、工厂、学校等现场为“实验室”的实验性研究称为实验流行病学研究，或称为流行病学实验。
因为在研究中施加了人为的干预因素，因此也常被称之为干预性研究。
2. 临床试验以病人为研究对象的、常用于评价某种药物或治疗方法效果的实验流行病学研究。
3. 现场试验现场试验是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验流行病学研究。
4. 社区试验是以社区人群整体作为干预单位的实验流行病学研究。
5. 类实验在一些实验流行病学研究中，因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组，这种研究称为“类实验”。
6. 群组试验在社区试验中，如果干预的对象不是整个社区而是比较小的群组，如家庭、办公室、学校班级等，这种试验称为群组试验。
7. 随机对照试验采用随机方法把研究对象分配到不同比较组的流行病学实验研究。
随机分组的临床试验、现场试验和群组试验分别被称为临床随机对照试验、现场随机对照试验和群组随机对照试验。
8. 盲法是一种避免知晓研究对象获何种处理的策略。
（二）基本原理研究对象被分为两组或多组，分别接受不同的干预（处理或对照）措施，随访观察一段时间，然后比较各组的某（些）结局或效应。
（三）基本特点1. 属于前瞻性研究实验流行病学必须是干预在前，效应在后，所以是前瞻性研究。
2. 随机分组严格的实验流行病学研究应采用随机方法把研究对象分配到实验组或对照组，以控制研究中的偏倚和混杂。
流行病学第六章 实验流行病学
★施加一种或多种干预措施
★平行的实验组和对照组 ★研究对象必须是随机分组
㈠真实验
1. 现场试验 (field trial) 是以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分 配原则将研究对象分为实验组和对照组，实验 组给予某种干预措施（要研究的因素），对照 组不给予干预措施或给予安慰剂，接受处理或 某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。 现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施 效果评价。
三、实验流行病学研究 与队列研究的异同（各3）
相同点： ① 流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性 研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进 行研究，即都可以用来验证病因假设。 ②两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因 素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在 两组要有可比性。 ③在研究的起点时，两种研究方法要求的研究 对象都是“健康”的，观察在暴露因素（干预 措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。
㈠真实验
3.临床试验(clinical trial) 主要目的是评价某一药物或某一治疗方法 的治疗效果，其基本原理与前述现场试验基 本相同，所不同的是临床试验的研究对象是 已确诊患有某病的病人。 在临床试验时，首先从具有临床症状的大量 病人中选出合适的研究对象，然后将研究对 象分为二个预后相类似的组（除给予的因素 外，其他影响预后因素应相同），一组为实 验组，另一组为对象组。实验组给予某种干 预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰 剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及 转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率 等指标，从而评价干预措施的效果。
三、流行病学实验研究与队列 研究的异同（各3）
不同点： ①实验流行病学研究中，研究对象的分组是按 随机分配原则将研究对象分为实验组和对照 组；队列研究其研究对象的分组不是按随机 分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露 于某因素或是否具有某特征来进行分组的 。 ②实验流行病学研究给实验组以某种干预因素， 而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观 察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列 研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴 露组两组的疾病发生情况。
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研究对象
双盲（double blind）
研究对象和研究者
三盲（triple blind）
研究对象和研究者 负责资料收集和分析的人员
双盲
第二节 研究设计与实施
（七）盲法的应用
四个层次
负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依 照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验； 病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依 从性或对症状的报告； 在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不 会对他们（可能是潜意识地）作不同的处理； 研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。
第二节 研究设计与实施
（六）设立对照
必要性
安慰剂效应（placebo effect） ：某些疾病的患者，由于依赖医药 而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为 疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。安慰 剂(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗 的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。目前已知的 安慰剂可使三分之一的病人增强信心、减轻病情、减少不适症状 （如术后疼痛、呕吐或瘙痒等），此一现象称为安慰剂效应。
第二节 研究设计与实施
（六）设立对照
必要性
向均数回归（regression to the mean）： 这是临床上经常见 到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的 现象。例如血压水平处于特别高的5%的人，即使不治疗，过一 段时间再测量血压时，可能会降低一些。
第二节 研究设计与实施
第二节 研究设计与实施
（九）确定试验观察期限
观察期限不宜过长，以能出结果的最短时间为限。
临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限较长； 传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长。
第二节 研究设计与实施
（十）收集资料
基线资料
研究对象的基本人口特征 结局指标的基线水平 其他可能影响研究结果的因素等 随访（follow-up） 干预措施的执行状况 有关影响因素（预后影响因素）的信息 结局变量
目的 通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安 全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、代谢和排除 的规律 Ⅱ期 在一小部分特定病例中，在有对照的情况下进行严密 的临床观察，以进一步确定此药的安全性与有效性 Ⅲ期 随机化临床试验，目的在于评价药物的安全性、有效 性及最佳剂量 Ⅳ期 进一步观察疗效，监测副作用 期 I期 研究对象 通常20～80个志愿者
实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作
配合的条件等。
第二节 研究设计与实施
（三）选择研究对象
选择对干预措施有效的人群 选择预期发病率较高的人群 选择干预对其无害的人群 选择能将实验坚持到底的人群
选择依从性好的人群
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
影响样本量大小的主要因素
干预因素实施前、后研究人群中疾病的发生率 显著性水平 把握度(power)
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial）
以病人作为研究对象 研究多在医院进行 多为治疗性试验 研究对象应尽可能一致 尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测 量其程度与原因 若所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较
第一节 概述
（四）主要类型
新药研制开发的四期临床试验
主要结局（primary outcome）
最好选择能够预测（疾病）临床结局的主要终点（primary endpoint）； 通常需要更长的观察时间，更大的样本量和更多的耗费；
样本量的估算要以主要结局指标为准。
次要结局（secondary outcome）
替代/次要终点（surrogate endpoint，secondary endpoint）。
实验流行病学 主要用于评价 疾病防治效果
随机分配
设置对照组
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial） 社区试验（community trial） 类实验（quasi-experiment）
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial）
第一节 概述
（四）主要类型
社区试验（community trial）
研究场所为社区 以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有 可比性 如果研究只包含两个社区则要求，干预社区与对照社区间基线特 征有类似的分布
流行病学
（Experimental Epidemiology）
詹思延 北京大学
第六章 实验流行病学
高文静
北京大学
目录
01 第一节：概述 第二节：研究设计与实施 第三节：资料整理和分析 第四节：实验流行病学的优缺点和应注意的问题 第五节：研究实例
02
03 04 05
重点难点
※ 实验流行病学的定义 ※ 临床试验、现场试验和社区试验的特点 ※ 随机、对照、盲法 ※ 意向治疗分析
第三节 资料整理和分析
第三节 资料整理和分析
（一）资料的整理
排除（exclusion）
在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入
退出（withdrawal）
研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出
不合格（ineligibility）
不依从（noncompliance） 失访（loss to follow-up）
第二节 研究设计与实施
（二）确定实验现场
现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。 研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结 束时，能有足够的发病人数，达到有效的统计分析。 评价疫苗免疫学效果应选择近期内未发生该疾病流行的地区。 实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健 全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。
※ 实验效果评价指标
※ 伦理问题
第一节 概述
第一节 概述
（一）历史回顾
年份 1863 1923 1931 1944 1948 1946―1950 1953 1970s―80s 事件 Gull首次证实安慰剂治疗在评估疾病自然病程和自发痊愈中的重要性 Fisher最早将随机化概念引入农业实验研究 Amberson首次在临床研究中采用随机化方法分配治疗措施 第一篇多中心临床试验：关于棒曲霉素治疗感冒的研究报告发表 第一个严格的随机对照临床试验：关于链霉素治疗肺结核的研究发表 Taylor开展百日咳疫苗预防试验 Salk关于脊髓灰质炎减毒疫苗预防试验 美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验（COMMIT）
第二节 研究设计与实施
（十）收集资料
随访资料收集方法
访问研究对象或知情人； 通过对研究对象体检或采样检测； 到有关单位获取，多为档案、记录，如气象和环境监测资料、医院的 病案、户籍出生、死亡登记、工厂企业就业和工种档案、工作日志等； 对环境的调查，如居住及环境卫生情况、饮用水源、水质如何、工作 环境如何等。
第一节 概述
（四）主要类型
类实验（quasi-experiment）
不设平行对照组 设对照组，但研究对象的分组随机
第二节 研究设计与实施
第二节 研究设计与实施
（一）明确研究问题
研究问题应根据PICO的框架进行构建，明确定义：
患者（patient）或人群（population） 干预（intervention） 对照（control） 结局（outcome）
效力反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加试验者真正 接受并完成了该种治疗。 效应是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不 依从、改变治疗方式或间断治疗等，ITT分析评价的就是这种结 果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。 在评价试验的效力时，建议同时使用上述三种分析，以获得更全 面的信息，使RCT结果的解释更为合理。
第三节 资料整理和分析
（二）资料的分析
意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT ）
指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试 验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。 ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。
单侧检验或双侧检验
研究对象分组数量
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
计数资料
p1：对照组发生率 p2：试验组发生率
p： （p1+p2）/2
Zα: 为α水平相应的标准正态差 Zβ：为 1-β水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小
2( Z a Z ) 2 2 N 2( Zd Z )2 2 a 2 N 2( Zd Z )2 2 a 2 N d2
第二节 研究设计与实施
（七）盲法的应用
开放性试验（open trial）
研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况； 多适用于有客观观察指标的临床试验； 优点是易设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及 时作出处理； 缺点是容易产生偏倚。
第二节 研究设计与实施
（八）确定结局变量及其测量方法
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
计量资料
σ：为估计的标准差 d：为两组均值之差
Zα: 为α水平相应的标准正态差 Zβ：为 1-β水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小
第二节 研究设计与实施
（五）随机化分组与分组隐匿
随机化分组的方法
简单随机分组（simple randomization） 区组随机（block randomization） 分层随机分组（stratified randomization）
双盲（double blind）
研究对象和研究者
三盲（triple blind）
研究对象和研究者 负责资料收集和分析的人员
双盲
第二节 研究设计与实施
（七）盲法的应用
四个层次
负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依 照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验； 病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依 从性或对症状的报告； 在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不 会对他们（可能是潜意识地）作不同的处理； 研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。
第二节 研究设计与实施
（六）设立对照
必要性
安慰剂效应（placebo effect） ：某些疾病的患者，由于依赖医药 而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为 疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。安慰 剂(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗 的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。目前已知的 安慰剂可使三分之一的病人增强信心、减轻病情、减少不适症状 （如术后疼痛、呕吐或瘙痒等），此一现象称为安慰剂效应。
第二节 研究设计与实施
（六）设立对照
必要性
向均数回归（regression to the mean）： 这是临床上经常见 到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的 现象。例如血压水平处于特别高的5%的人，即使不治疗，过一 段时间再测量血压时，可能会降低一些。
第二节 研究设计与实施
第二节 研究设计与实施
（九）确定试验观察期限
观察期限不宜过长，以能出结果的最短时间为限。
临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限较长； 传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长。
第二节 研究设计与实施
（十）收集资料
基线资料
研究对象的基本人口特征 结局指标的基线水平 其他可能影响研究结果的因素等 随访（follow-up） 干预措施的执行状况 有关影响因素（预后影响因素）的信息 结局变量
目的 通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安 全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、代谢和排除 的规律 Ⅱ期 在一小部分特定病例中，在有对照的情况下进行严密 的临床观察，以进一步确定此药的安全性与有效性 Ⅲ期 随机化临床试验，目的在于评价药物的安全性、有效 性及最佳剂量 Ⅳ期 进一步观察疗效，监测副作用 期 I期 研究对象 通常20～80个志愿者
实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作
配合的条件等。
第二节 研究设计与实施
（三）选择研究对象
选择对干预措施有效的人群 选择预期发病率较高的人群 选择干预对其无害的人群 选择能将实验坚持到底的人群
选择依从性好的人群
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
影响样本量大小的主要因素
干预因素实施前、后研究人群中疾病的发生率 显著性水平 把握度(power)
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial）
以病人作为研究对象 研究多在医院进行 多为治疗性试验 研究对象应尽可能一致 尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测 量其程度与原因 若所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较
第一节 概述
（四）主要类型
新药研制开发的四期临床试验
主要结局（primary outcome）
最好选择能够预测（疾病）临床结局的主要终点（primary endpoint）； 通常需要更长的观察时间，更大的样本量和更多的耗费；
样本量的估算要以主要结局指标为准。
次要结局（secondary outcome）
替代/次要终点（surrogate endpoint，secondary endpoint）。
实验流行病学 主要用于评价 疾病防治效果
随机分配
设置对照组
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial） 社区试验（community trial） 类实验（quasi-experiment）
第一节 概述
（四）主要类型
临床试验（clinical trial）
第一节 概述
（四）主要类型
社区试验（community trial）
研究场所为社区 以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有 可比性 如果研究只包含两个社区则要求，干预社区与对照社区间基线特 征有类似的分布
流行病学
（Experimental Epidemiology）
詹思延 北京大学
第六章 实验流行病学
高文静
北京大学
目录
01 第一节：概述 第二节：研究设计与实施 第三节：资料整理和分析 第四节：实验流行病学的优缺点和应注意的问题 第五节：研究实例
02
03 04 05
重点难点
※ 实验流行病学的定义 ※ 临床试验、现场试验和社区试验的特点 ※ 随机、对照、盲法 ※ 意向治疗分析
第三节 资料整理和分析
第三节 资料整理和分析
（一）资料的整理
排除（exclusion）
在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入
退出（withdrawal）
研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出
不合格（ineligibility）
不依从（noncompliance） 失访（loss to follow-up）
第二节 研究设计与实施
（二）确定实验现场
现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。 研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结 束时，能有足够的发病人数，达到有效的统计分析。 评价疫苗免疫学效果应选择近期内未发生该疾病流行的地区。 实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健 全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。
※ 实验效果评价指标
※ 伦理问题
第一节 概述
第一节 概述
（一）历史回顾
年份 1863 1923 1931 1944 1948 1946―1950 1953 1970s―80s 事件 Gull首次证实安慰剂治疗在评估疾病自然病程和自发痊愈中的重要性 Fisher最早将随机化概念引入农业实验研究 Amberson首次在临床研究中采用随机化方法分配治疗措施 第一篇多中心临床试验：关于棒曲霉素治疗感冒的研究报告发表 第一个严格的随机对照临床试验：关于链霉素治疗肺结核的研究发表 Taylor开展百日咳疫苗预防试验 Salk关于脊髓灰质炎减毒疫苗预防试验 美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验（COMMIT）
第二节 研究设计与实施
（十）收集资料
随访资料收集方法
访问研究对象或知情人； 通过对研究对象体检或采样检测； 到有关单位获取，多为档案、记录，如气象和环境监测资料、医院的 病案、户籍出生、死亡登记、工厂企业就业和工种档案、工作日志等； 对环境的调查，如居住及环境卫生情况、饮用水源、水质如何、工作 环境如何等。
第一节 概述
（四）主要类型
类实验（quasi-experiment）
不设平行对照组 设对照组，但研究对象的分组随机
第二节 研究设计与实施
第二节 研究设计与实施
（一）明确研究问题
研究问题应根据PICO的框架进行构建，明确定义：
患者（patient）或人群（population） 干预（intervention） 对照（control） 结局（outcome）
效力反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加试验者真正 接受并完成了该种治疗。 效应是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不 依从、改变治疗方式或间断治疗等，ITT分析评价的就是这种结 果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。 在评价试验的效力时，建议同时使用上述三种分析，以获得更全 面的信息，使RCT结果的解释更为合理。
第三节 资料整理和分析
（二）资料的分析
意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT ）
指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试 验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。 ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。
单侧检验或双侧检验
研究对象分组数量
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
计数资料
p1：对照组发生率 p2：试验组发生率
p： （p1+p2）/2
Zα: 为α水平相应的标准正态差 Zβ：为 1-β水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小
2( Z a Z ) 2 2 N 2( Zd Z )2 2 a 2 N 2( Zd Z )2 2 a 2 N d2
第二节 研究设计与实施
（七）盲法的应用
开放性试验（open trial）
研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况； 多适用于有客观观察指标的临床试验； 优点是易设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及 时作出处理； 缺点是容易产生偏倚。
第二节 研究设计与实施
（八）确定结局变量及其测量方法
第二节 研究设计与实施
（四）估计样本含量
计量资料
σ：为估计的标准差 d：为两组均值之差
Zα: 为α水平相应的标准正态差 Zβ：为 1-β水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小
第二节 研究设计与实施
（五）随机化分组与分组隐匿
随机化分组的方法
简单随机分组（simple randomization） 区组随机（block randomization） 分层随机分组（stratified randomization）