药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
控释制剂（controlled-release preparations）系指在规 定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应
的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药
频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
烯等。
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2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
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3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
实现手段
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
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影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。
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制备工艺
1)溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加入到熔融的蜡质
相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团 块再颗粒化； 2)熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制 在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、 粉碎，形成颗粒，加润滑剂，压片； 3)湿法制粒
药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂一、概念与名词解释1．controlled-release preparations2．生物利用度3．生物等效性4．sustained release formulations5．靶向制剂6．主动靶向制剂7．EPR效应二、判断题(正确的划√，错误的打×)1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
( )18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、控释制剂。
( )19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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o 剂量很大、药效猛烈以及溶解吸收很差药品， 剂量需要精密调整药品，普通也不宜制成缓、 控释制剂
o 抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度， 故普通不宜制成缓、控释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
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第一节 概述
缓释制剂(sustained-release preparations)用药后
能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效 作用制剂。
在要求释放介质中，按要求非恒速释放药品，
其与对应普通制剂比较，给药频率降低二分之
粒径与比表面积关系：S=W/D×6/d W、D分别为药品质量、密度，d为粒径
Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2
故极微溶解药品常见微粉化（1~10μm）方法。
缓释控释制剂和迟释制剂
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（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》要求缓释、控释制剂生物利用度 与生物等效性试验应在单次给药与屡次给药两 种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）试验目标在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药品动力学 特征。屡次给药是比较受试制剂与参比制剂屡 次连续用药达稳态时，药品吸收程度、稳态血 浓和波动情况。
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剂量（0.5~1.0g）
稳定性 稳定性差制剂选取固态很好 注意胃肠道破坏 预防氧化、光化等
药剂学缓释控释制剂和迟释制剂
Q [DS
p
1
(2 A SP )t ] 2
• 假设方程右边除外(chúwài)都保持恒定，上式
可简化：
1
Q k Ht 2
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利用(lìyòng)扩散原 理的缓控释技术
• 包衣(bāo yī) • 制成微囊 • 制成不溶性骨架片 • 增加粘度已减少扩散速率 • 制成植入片 • 制成乳剂
• 溶解度极微 • 油溶性注射液 混
悬型注射液
• 睾丸酮丙酸酯
油溶性注射液
混悬型注射液
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与高分子化合物生成 (shēnɡ chénɡ)难溶性 盐
• 阿托品鞣酸(róu suān)盐 • 鞣酸(róu suān)小檗碱 ( 无味黄连
素) • 海藻酸毛果芸香碱 • 鞣酸(róu suān)维生素B12
• 乙基纤维素与甲基纤维素混合(hùnhé)膜 材
dM ADC
dt L
• 这类制剂的释放接近零级(línɡ jí)过程
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骨架型的药
物(yàowù)扩 散
• 药物的释放速率取决于药物在骨架(gǔjià)材料中的释放速率，而不是 固体药 物的溶解速率
• 药物释放符合Higuchi方程：
＋ X－ →
＋药物－
树脂(shùzhī)－药物＋ 树脂－X＋＋药物+ ＋ X＋ →
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含药树脂(shùzhī)包衣控释 示意图
包衣(bāo yī)含药树脂 示意图
改进型包衣(bāo yī)含药树脂示 意图
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离子交换(lí zǐ jiāo huàn)型缓控释 系统
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2017执业药师资格考试《药剂学》章节复习：第十六章缓释、控释制剂和迟释制剂
2017执业药师资格考试《药剂学》章节复习：第十六章缓释、控释制剂和迟释制剂第十六章缓释、控释制剂和迟释制剂一、基本概念1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性。
缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性。
狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
二、缓释、控释制剂释药原理和方法：1、溶出原理：1、制成溶解度小的盐或酯2、与高分子化合物生成难溶性盐3、控制粒子大小2、扩散原理：1、包衣2、制成微囊3、制成不溶性骨架片剂4、增加黏度以减少扩散速度5、制成植入剂6、制成乳剂3、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理：5、离子交换作用三、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：（一）、理化性质：1、剂量2、Pka、解离度和水溶性3、分配系数4、稳定性（二）、生物因素：1、生物半衰期2、吸收3、代谢四、缓释、控释制剂的设计：不适宜制备缓控释制剂的药物：①剂量很大（＞lg）@半衰期很短（12h）③不能在小肠有效吸收（因溶解度，pH,特定吸收部位）五、骨架型缓释、控释制剂（一）骨架片的分类、特点与骨架材料1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。
制备方法：同普通片2蜡质类骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架（减少溶出）。
制备方法：①溶剂蒸发技术;②熔融技术;③药物与十六醇在60回混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。
3.亲水性凝胶骨架片，如：HPMC, K4M等?制备方法：同普通片（二）缓释、控释颗粒（微囊）压制片方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片方法2：微囊压片方法3：药物制成小丸，再压片（三）胃内滞留片指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。
药剂学——制剂新技术
药剂学——制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。
15-药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
离子交换型缓控释系统
缓释、控释制剂的设计
• 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 • 缓释、控释制剂的设计 • 缓释、控释制剂处方和制备工艺
缓控释制剂设计因素
适合制成口服缓控释的药物
• 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 • 能在胃肠道均匀地吸收 • 给药剂量应相对小 • 应具有大地安全治疗窗 • 用于治疗慢性病而不是急性病
常用骨架材料
②亲水性聚合物 羟丙基甲基纤维素hydroxypropyl methylcellulose 羧甲基纤维素carboxymethylcellulose 甲基丙烯酸亲水胶methacrylate hydrogels 聚乙二醇 polyethylene glycols 藻酸钠 sodium alginate
素 、壳聚糖）
溶胀型控释骨架
• 溶胀型控释骨架 药物溶于溶胀 型聚合物中，溶胀速率取决于聚 合物的膨胀速率、药物溶解度、 骨架中可溶部分的大小
• 见图中的 b 类型
（四）渗透压原理
此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物
组成 片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物
包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料 释药小孔（激光或高速机械钻）
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(1) 剂量大小； (2) pKa、解离度和水溶性； (3) 分配系数； (4) 稳定性。
2、生物因素
(1) 生物半衰期(t1/2>24h，不采用缓释剂 型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)；
(2) 吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；
(3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢 作用具有饱和性)。
1.骨架片
（3）溶蚀性骨架片 骨架材料：不溶解，但可溶蚀的惰性蜡质、
脂肪酸、酯类等
制备工艺： 1.水分散法：药物+熔融蜡质 蒸发，干燥 制粒
2.凝固法：药物+熔融蜡质 冷却，固化粉碎
3.热混合法：玉米盶制粒
（一）骨架型缓释、控释制剂
2.缓释、控释颗粒压制片
具有缓释胶囊特点，兼有片剂的优点 1）三种不同释药速度的颗粒混合压片 2）微囊压制片 3）小丸 压制成片
缺点：
剂量调节灵活性降低 不能灵活调节给药方案 设备、工艺费昂贵
不宜制成缓释制剂的药物
1. 半衰期很短的药物 2. 半衰期很长的药物 3. 一次剂量很大的药物 4. 吸收无规则的药物 5. 溶解度很小
适于发展为缓释制剂的药物为：
半衰期短，2~12h. 普通制剂1d需多次给 药。
无明显首过效应 药物治疗范围明确 对于口服的长效制剂，需在胃肠道有一定
阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
(4)缓释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞 剂 (retardants)控制药物的释放速度。
(二)缓、控释制剂的设计
1、药物的选择
①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药 物(t1/2为2~10h)；
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜 制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘 油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片， 而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其 缓释制剂产品。
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解 吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药 物，一般也不宜制成缓、控释制剂。
④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于 峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。
（二）缓、控释制剂的设计
2.制剂的设计
（1）设计要求：相对生物利用度在普通制 剂的80%~120%范围内 (2)峰浓度与谷浓度之比：
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
的溶解度，并能在胃肠道广泛的被吸收， 而不是只局限于某一肠段。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
骨架型
（微晶、微粒）
释药原理
贮库型
（包裹在膜内）
溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换作用
一、缓控释制剂释药原理和方法
青霉素普鲁卡
（一）溶出原理
因盐＞青霉素 钾盐
1.制成溶解度小的盐或酯
2.与高分子化合物生成难溶性的盐
(1)包衣 (2)制成微囊 (3)制成不溶性骨架片剂 (4)增加黏度以减少扩散速度 (5)制成植入剂 (6)制成乳剂
一、缓控释制剂释药原理和方法
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
（四）渗透压原理
1．释药小孔
2．片芯
3．半透膜 口服渗透泵片基本结构图
一、缓控释制剂释药原理和方法
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合 物组成的树脂，其聚 合物链的重复单元上 含有成盐基团， 药物结合于树脂上， 形成药树脂。
鞣酸与生物碱类：
3.控制粒子大小
N-甲基阿托品鞣酸 盐
一、缓控释制剂释药原理和方法
（二）扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出 来进入体液 （1）水不溶性包衣膜（乙基纤维素） （2）含水性孔道的包衣膜（乙基纤维素与甲
基纤维素混合制膜）
（3）骨架型的药物扩散
利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法 有几种：
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
第17章
定义
缓释制剂（sustained release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释 放药物。----一级速度过程
控释制剂（controlled release preparations）：
在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接 近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加 平稳。-----零级速度过程 两者与普通制剂相比，药物治疗作用持久、 毒副作用低、用药次数减少。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图