生物药剂学第九章 多室模型

第九章多室模型multiple compartment model山西医科大学药学院张淑秋Chapter 9 Multiple Compartments•本章要求：•掌握双室模型静脉注射给药后，血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。

•熟悉血管外给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。

•了解静脉滴注给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。

•熟悉隔室模型的判别方法。

主要内容一、双室模型与三室模型的概念二、双室模型静注给药三、双室模型静滴给药四、双室模型血管外给药五、隔室模型的判别一、双室模型与三室模型的概念•双室模型：由中央室和周边室组成。

中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。

一般假定消除发生在中央室。

一、双室模型与三室模型的概念•三室模型：由中央室与两个周边室组成。

中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。

药物消除一般也发生在中央室。

一、双室模型与三室模型的概念1 X C 2 X P1k 12k 21k 10X 0 3 X P2k 13k 31三室模型示意图：time X CX Pk 12k 21k 10X 0•X 0：给药剂量；X c : 中央室的药量；X p ：周边室的药量•k 12为药物从为中央室向周边室转运的一级速度常数•k 21为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数•k 10为药物从中央室消除的一级速度常数1.模型示意图：P C P C C P C X k X k dtdX X k X k X k dt dX 2112101221-=--=2. C -t 关系式ln C t分布相快处置相消除相慢处置相021021C ()()t t X k X k X e e αβαβαβαβ----=+--t tC Ae Be αβ--∴=+PC P C C P C X k X k X S X k X k X k X X S 211210122100-=---=-二、双室模型静注给药2110122110k k k k k αβαβ⋅=⋅+=++α分布速度常数，快配置速度常数β消除速度常数，慢配置速度常数α，β：混杂参数k 12, k 21, k 10: 模型参数二、双室模型静注给药3.α，β与k 12, k 21, k 10的关系：tt Be Ae C βα--+=①求B 和β。

一般α>>β，当t 充分大时，A ·e -αt →0，C = A · e -αt + B · e -βt 可简化为：C′= B · e -βt两边取对数，得：根据斜率和截距可求得β和B 。

4. 基本参数α、β、A 、B 的求算：lg lg 2.303C t Bβ'=-+二、双室模型静注给药二、双室模型静注给药②求α和A 。

将曲线前相各时间点代入直线方程, 求出外推浓度值C ′，以实测浓度C 减去C ′，得残数浓度C r ，C r = C -C ′ = A ·e -αt , 两边取对数，得：根据斜率和截距可求得α和A 。

lg lg r C t A2.303α=-+残数法求基本参数示意图t 1/2α=0.693/ αt 1/2β=0.693/ βC 0 = A + B = X 0/V C5. 模型参数及其他参数的求算： ABAUC αβ=+ 0βCl X V AUCβ==⋅211021122110A B k A B k k k k k βααβαβ+=+==+--1.模型的建立中央室X C , V Ck 21k 0k 12周边室X P , V P k 10C 021P 1210C d ()d X k k X k k X t =+-+ 12C 21Pd d PX k X k X t=-021021()()(1)(1)()()t t C C k k k k C e e V V αβαβααββαβ----=-+-⋅-⋅- 01010C 101t t k k k C e e V k αββααβαβ--⎛⎫--=-⋅-⋅ ⎪--⎝⎭2. 滴注过程血药浓度-时间关系式三、双室模型静脉滴注给药 021C ()(1)()T k k e R V ααααβ---=-3.停滴后血药浓度-时间关系式C= Re -αt ′+ Se -βt ′ 021C ()(1)()T k k e S V βββαβ---=-C ss停滴后滴注过程tC 分布相消除相4. 稳态血药浓度（C ss ）的求算 00ss C 10βk k C V k V β==⋅k 0= C ss · V β· β当药物的总表观分布容积（V β）、总消除速度常数（β）已知后，可根据临床所要求的理想血药浓度（C ss ），计算所需要的静脉滴注速度（k 0）。

5. 总表观分布容积V β的求算0βSS k V C β=⋅四、双室模型血管外给药k 10X C X Pk 12k 21X ak a1. 模型的建立aa ad d X k X t=- Ca a 1210C 21Pd ()d X k X k k X k X t=-++ P12C 21Pd d X k X k X t=-a k tttC NeLe Meαβ---=++四、双室模型血管外给药2. 血药浓度与时间的关系ln Ct吸收相分布相消除相四、双室模型血管外给药3. 基本参数k a ，α，β，N ，L 和M 的求算①根据尾端血药浓度数据求β和M 。

通常k a >>β，又因为α>>β，因此当t 充分大时，和e -αt 均趋于零， t k e a - 'tC Me β-= lg 'lg 2.303C t Mβ=-+取对数得：由斜率和截距即可求出β和M 。

四、双室模型血管外给药②根据第一残数浓度求α和L 。

将尾端直线外推求出曲线前相不同时间对应的血药浓度，以实测血药浓度C 减去外推浓度值C ′，得到第一残数浓度C r1，C r1= Ne -k a t + Le -αt 。

通常，k a >α，当t 较大时，e -k a t → 0，则上式简化为C r1′ =Le -αt 。

取对数得： r1lg 'lg 2.303C t Lα=-+根据第一残数线的斜率和截距求得α和L 。

四、双室模型血管外给药③根据第二残数浓度求k a 和N 。

以第一残数线尾段直线方程lg C r1′-t 外推在第一残数曲线前相的浓度值C r1′，用C r1′减去残数曲线前相相应时间点的浓度值C r1，得到第二残数浓度C r2，方程为：a r2k tC Ne-=-取对数得：r2lg lg()2.303a k C t N =-+-根据第二残数线的斜率和截距求得k a 和N 。

残数法求算血管外给药双室模型基本参数示意图4. 模型参数及其他参数的求法a a a a 21a a a a ()()()()k L M k L k M k k k L L k M k M k ββααβααββαβα-+--+-==--+-+-2110k k αβ=k 12=α+ β-k 21-k 10①转运速度常数k 12，k 21及k 10的求算②中央室表观分布容积V C 的求算a 021C a ()()()k FX k V k Lααβα-=--③总表观分布容积V β的求算AUCβ⋅=βFX V④半衰期的求算吸收相半衰期分布相半衰期消除相半衰期1/2(a)a0.693 tk=1/2(α)0.693 tα=1/2(β)0.693 tβ=a 00aAUC d ()d k tttL M NC t NeLeMe t k αβαβ-∞∞--=⎰=⎰++==++AUCCl 0βFX V =⋅=β⑤血药浓度-时间曲线下面积AUC 的求算⑥总体清除率五、隔室模型的判别影响隔室判别的因素①给药途径；②药物的吸收速度；③采样点及采样周期的时间安排；④血药浓度测定分析方法的灵敏度等。

1. 作图法五、隔室模型的判别ln Ct ln Ctiv po单室模型单室模型双室模型双室模型2. 参差平方和判据1ˆ()ni SUM C C ==-∑2i i 3.权重参差平方和判据（W =1, 1/C , 1/C 2）2e i i i 1ˆ()n i R W C C ==-∑五、隔室模型的判别SUM 与R e 越小，拟合越好:ˆ:i iC C 实测值理论值4. 拟合度r 2判据22222ˆ()1C C C SUM r C C --==-∑∑∑∑i i i i i r 2值越大，拟合越好5. AIC判据（Akaike’s information criterion）AIC = N ln(R e) + 2PN = 数据组数，参数个数P = 隔室数 2 AIC越小，拟合越好；AIC判据更为常用。

6. F 检验122212R R df F ()R df df -=⨯-e e e 自由度df =数据对数-参数个数P F 值>F (临界值)，则模型2优于模型1五、隔室模型的判别五、隔室模型的判别模型的判别不取决于药物本身，由药物动力学数据决定，各种判据综合判别。

动力学数据处理程序：3P87DASWinNonlinNONMEM。