肠道菌群与粘膜免疫系统
肠道菌群与粘膜免疫系统
Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson
英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科,
Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国
前言
出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。
肠道的正常菌丛
出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。
胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。
胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便
由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌
群很可能与肠道正常功能和疾病有关，但由于研究粘膜相关菌群技术上的复杂性，绝大多数研究集中于对粪便菌群的分析。
正常菌群的作用是复杂的，具有对抗病原微生物的入侵，在宿主的营养中起着至关重要的作用。这些菌群被定为共生菌群，忽视了其在维持宿主健康方面的积极作用。对宿主最主要的营养益处包括维生素的合成和分解复杂多糖产生短链脂肪酸[4]，这些作用单靠肠道组织本身无法完成而有赖于肠道菌群的作用。无菌环境中成长的动物为了达到与正常菌群定植的动物的同样的体重其对营养成分的需求就要多得多。
肠道粘膜免疫系统的功能组分
肠道粘膜具有对抗潜在病原微生物入侵的生理屏障和免疫防线的双重作用，下面我们就肠道防御系统的功能组成和他们遭破坏时病理性变化举例说明，接着讨论一些肠道和定植于其上的微生菌群相互作用有益的方面。
胃肠道粘膜具有对抗潜在病原微生物入侵的生理屏障和免疫防线的双重作用
屏障功能
胃肠道具有大约400m2的巨大表面积以完成其营养物质吸收的这一首要功能。这么大的面积需要保护不被病原微生物的入侵。肠道上皮层作为高度选择性的吸收表面同时也成为微生物入侵时非常有效的屏障，其屏障功能的机制如图1所示。
消化液中的胃酸和蛋白水解酶破坏了大部分进入肠道的病原微生物。幽门螺杆菌是少有的几个例外的一种，这种细菌可以通过改变其周围的pH而在这种酸性环境生存下来。上皮细胞间形成有效的紧密连接，成为防止微生物入侵的直接屏障。屏障破坏是绕过淋巴滤泡正常调节作用最关键的一步，并由此导致一些过度的免疫反应如炎性肠病（IBD）等。通过甘露醇通透试验证实肠道菌群组成本身的改变对肠壁的通透性具有直接的影响[5]。由杯状细胞分泌的粘液层可破坏微生物的定植和增加其清除。粘液层糖蛋白竞争肠上皮细胞上结合位点从而抑制细菌入侵，杯状细胞分泌产生的粘液量和组成的不同取决于肠腔菌群的局部信号和肠腔菌群本身[6]。乳酸杆菌可降低其他肠道微生物菌群的转位，这一机制涉及上皮细胞产生的粘蛋白的上调[7]。每24-96小时就更新一次的肠上皮细胞减少了肠腔微生物入侵的时间，并且能够快速修复由于炎症或创伤引起的粘膜破坏[8]。最后，病原菌和“正常的”共生菌之间存在着生存空间与营养物质的竞争，例如定植抵抗作用，这种现象最明显的例子就是抗生素应用导致正常结肠菌群的破坏从而使艰难梭菌生长诱导伪膜性肠炎的发生。一种生物在粘膜表面存活
（而不是肠腔）依赖于其在通过以上提到的机制被清除之前他们的分裂和侵袭能力，能够穿透这一屏
障的微生物还将受到以下谈到的各种粘膜免疫系统组分的调控。
先天性免疫
尽管存在肠道的屏障功能，仍然有稳定数量的细菌通过肠道粘膜，但他们被吞噬细胞活性所控制，这项功能主要有中性粒细胞和巨噬细胞通过识别多种细菌的共同抗原如脂多糖（LPS）而实现的。识别非特异的微生物抗原是通过类型识别受体如Toll样受体家族实现的，后者也在补体系统活化、细胞因子反应和抗原递呈方面起作用[9]。
肠上皮Paneth细胞（潘氏细胞）可分泌强有力的抗微生物多肽，其中包括防御素和cathelicidies，这些成分形成了对所有多细胞微生物共有的古老的防御机制，并在所有的上皮表面产生。细菌及其产物诸如LPS 可直接刺激防御素和其它肽类的释放，这些肽类物质具有多方面的作用，
其中包括吞噬趋化作用和破坏细菌细胞壁直接杀伤微生物[10]。
免疫缺陷病人或动物的自然史对于我们理解免疫系统不同组分的重要性提供了很好的注解。非特
异性免疫系统缺陷病人（如中性粒细胞/巨噬细胞功能不全）往往罹患最严重疾病，例如频繁发生由肠道感染引起的脓毒血症非常的普遍。巨噬细胞杀伤活性缺陷动物会很快死于由共生的肠道微生物引起
的脓毒血症[11]。IgA缺陷病人引起的疾病较轻微而不易在临床上检测到。这些发现证实先天性免疫反
应在保护宿主中的重要性。
适应性免疫
完整的先天性免疫反应很少引起微生物穿透粘膜屏障导致严重损害，那么为什么肠道内有这种明
显的“生理性的炎症反应”状态呢？另外一个与此相关联的关键问题是粘膜免疫系统如何识别不同的
肠腔病原微生物并与其反应？膜免疫系统必须能够抑制对饮食中抗原和共同菌群的过激反应，同时产
生对病原微生物的有效反应机制。适应性免疫反应很可能在区别以上的反应中起重要作用，调控这种
反应机制的破坏是炎症性肠病和坏死性小肠结肠炎等疾病的可能机制之一。下面就适应性免疫系统的
组成予以阐述。
IgA
IgA通过结合、中和和防止病原微生物黏附于上皮而防御特异性抗原的入侵。它是由固有层的胞
浆细胞产生，通过上皮转运、分泌到肠腔与其他分泌组分一起形成分泌型IgA（SIgA），与传统的抗体
由T细胞辅助系统免疫应答中产生不同，肠粘膜上的SIgA产生似乎不依赖于T细胞[12]，是由来源于胸膜腹膜的B1细胞产生，而与T细胞辅助的骨髓源的B2细胞不同。
肠上皮细胞
除了吸收和屏障功能外，肠上皮细胞在粘膜免疫反应中还扮演着重要的整合作用。其中最值得注
意的是覆盖于Peyer’s斑和淋巴样聚集的特异性M细胞（集合淋巴小结），将在以后章节叙及。即便
是非特异的上皮细胞亦能通过表达细胞因子受体和表达递呈抗原的主要组织相容性复合物（MCH）I/II 类分子来显示其免疫活性和免疫反应性，他们亦可合成细胞因子、一氧化氮和防御素[13，14]。上皮细胞
活性的激发源于与微生物的直接接触或通过粘膜细胞层淋巴细胞的活化。上皮细胞也在肠腔抗原/微生物菌群和粘膜淋巴结的交互作用的信号传导中起部分作用，其中涉及上调细胞表面受体如CD86和
ICAM-1[15]。上皮细胞出现特异类型的受体表达和细胞因子释放表明上皮细胞接触到不同的共生菌群时，对临近的上皮内淋巴细胞产生特异不同的免疫信号通道[16]，一些研究人员的结果表明肠道上皮细胞的
抑制功能不全在炎症性肠病的发病中起重要作用[17]。
粘膜相关淋巴组织（MALT）
肠粘膜上有数量众多的淋巴细胞，仅从他们的绝对数目就可充分提供肠道的所谓“生理性炎症”
状态的证据。这些淋巴细胞可在整个粘膜和粘膜下层广泛分布也可作为次级滤泡不连续的聚集分布。
粘膜免疫系统必须能够抑制对饮食中抗原和共同菌群的过激反应，而对病原微生物产生有效反应。适应性免疫反应很可能在区别以上的反应中起重要作用。
次级淋巴滤泡具有和淋巴结同样的结构和功能。最熟知的次级滤泡是小肠Peyer氏斑，位于固有
层中特殊的上皮细胞-M细胞的下面（图2）。M细胞的主要作用似乎在于吸收和转运肠腔抗原到Peyer
氏斑的淋巴细胞，抗原传递可以是以小分子物质或吞噬的整个病原体的形式。许多微生物如沙门氏菌、霍乱弧菌[18]和脊髓灰质炎病毒[19]都误用这一有效的细胞内摄作用作为进入肠道粘膜的途经。结肠次
级滤泡组织没有Peyer氏斑那么有组织但有同样的功能，其下面的M细胞有识别肠腔抗原作用[20]。
Peyer氏斑和其它次级滤泡是适应性免疫应答的主要作用部位。观察性研究发现在无菌环境中出
生和饲养的动物其Peryer斑较小，同时伴有CD4+、CD8＋和IgA分泌型淋巴细胞数目的减少。细菌植
入后，可导致淋巴细胞的快速增殖和Peyer氏斑的增大。生发中心的反应在感染后14天达高峰之后开始减弱。当第一次接触共生菌群时，有相当多的菌群穿过粘膜且可从肠系膜淋巴结中或脾脏中培养出
这些菌群。随着适应性免疫反应的激活，其免疫活性可自限性的升高从而维持正常微生物菌群局限于
肠腔内[20]。
次级淋巴滤泡中粘膜相关淋巴组织（MALT）的激活的经典模式表明：抗原激活的B细胞和T细胞
的聚集发生在Peyer氏斑中位居圆顶区的巨噬细胞和树突状细胞抗原递呈之后，这种活化主要是IL-
12引起的Th1类型反应[21]。然后在此淋巴滤泡内发生B、T细胞克隆性的扩展。与数量有限的高度保
守的外源性抗原（如LPS）能被先天性免疫应答细胞识别相反，淋巴细胞对大量的特异性抗原能生成
高度选择性的受体。IgA分泌型B细胞和活化的T细胞（主要是CD45RO记忆细胞）在肠系膜淋巴结和
血中循环，之后才定居肠粘膜并成为粘膜固有层（LPLS）和上皮间淋巴细胞(IELS)。最初的定居信号
是MADCAM-1，它可在粘膜组织的血管内皮细胞中表达，需要有淋巴细胞的活化。这样，由肠道局部病
原触发的免疫反应可以在整个肠粘膜的防御中起作用。
通过T、B淋巴细胞恰当的克隆选择或清除过程，成熟的淋巴细胞进入外周血循环中。对病原微
生物选择性的反应和对共生微生物及食物抗原的相对耐受机制还不清楚。我们知道，若没有源于抗原
递呈细胞（APC）的共同刺激信号的作用，识别食物抗原淋巴细胞可以凋亡或变得无活性（无变应性）。加工刺激外源性抗原的抗原递呈细胞激活了多条细胞内通路如淋巴细胞共同激活的B7细胞。源于抗原递呈细胞的局部细胞因子的活性在确定未成熟Th0细胞的最终表型中也发挥作用。总之，以IL-10为
主的刺激将会产生调节T-细胞（T-reg Cells）。IL-4促使Th2细胞分化而IL-12促进Th1细胞分化。对乳酸杆菌的研究发现甚至不同的乳酸杆菌菌株通过改变树突状细胞功能和细胞因子的释放就能刺激
不同的免疫反应[22]。
阑尾组织中有密集的淋巴滤泡，但其功能至今还不清楚。许多研究表明在人体它是没有功能的，
然而，有人观察到行阑尾切除术的病人其溃疡性结肠炎的发病率下降或比有阑尾的病人溃疡性结肠炎
的发病时间延迟，程度较轻。这一观察结果表明阑尾具有尚未证实的免疫功能[23]。
固有层淋巴细胞（LPLs）和上皮内淋巴细胞（IELs）
固有层淋巴细胞和上皮内淋巴细胞代表了免疫系统的效应细胞。一旦淋巴滤泡中的T或B淋巴细
胞激活，他们就能通过淋巴系统进入到外周循环，然后需要淋巴细胞的活化归巢到粘膜区域[24]。这些
部位可以是肠道粘膜的任何地方，主要取决于适当的受体表达、化学因子和其他细胞活化信号，而与
他们首次被激活的部位没有必然的联系。
固有层淋巴细胞（LPLs）
固有层淋巴细胞中CD4+和CD8+T细胞与外周血淋巴细胞的比例是相似的，即CD4+/CD8+＝2：1，CD4+主要呈现活化的形式，他们表达CD45RO标记；CD8+细胞表达CD28，表明其主要有细胞毒功能[25]，肠粘膜活化T细胞比外周血中更高是由于不断地受到肠道内食物或微生物抗原刺激的原因，活化细胞
在断奶时升高，因此时肠腔内容物的复杂性增加。
与先天性免疫系统的细胞不同，固有层淋巴细胞是已分化的B/T细胞，他们的受体在受到特异抗
原刺激后发生重排，靶受体的活性非常特异并受局部细胞因子活性的驱动。T细胞活化驱动局部免疫
反应并在直接杀伤入侵的微生物中起作用。活化B细胞成熟后变成浆细胞，浆细胞的主要功能是合成IgA，然后IgA通过胞吞转运作用通过隐窝部位的上皮细胞分泌到肠腔内。
固有层淋巴细胞的细胞毒功能也是由特异的T细胞受体（TCR）活化并受细胞因子刺激。细胞活
化是通过细胞因子分泌如IFN-γ和TNF-α等介导的，而细胞裂解是由穿孔素诱导或由Fas诱导的凋亡实现[26]。
上皮内淋巴细胞（IELs）
上皮内淋巴细胞存在于上皮细胞基侧面中间正好位于紧密连接的下面。他们是CD8+T细胞，可表
达αβ和γδT细胞受体。上皮内淋巴细胞不经历传统的胸腺选择或清除，并有保存完好的有限的T
细胞受体选择活性的全部技能，表明与全身免疫反应截然不同的免疫分化和活性。γδT细胞的功能
仍不清楚，但被认为在抵御炎症性抗原和对食物抗原的免疫调节中起作用。在正常情况下，上皮内淋
巴细胞表现静止期的T细胞表型。吸收性表皮细胞具有炎症性细胞表面标记如MHC样分子(MIC-A或
MIC-B)，均能被上皮内淋巴细胞的细胞毒活性识别并杀死[27]。
过度炎症反应的耐受与防止
正常人群中肠道粘膜未受损害表明粘膜免疫系统对共生菌群有明显的降调节作用。传统的用卵清
白蛋白试验证实有趣的发现：如果先前已经接触过肠道抗原，当肠道外给予同样抗原时免疫反应性明
显降低，这表明有粘膜免疫系统诱导的免疫耐受成分的存在。尽管经口耐受的机制还未完全明了，抗
原递呈细胞尤其是树突状细胞似乎是免疫耐受形成和诱导对抗原产生免疫反应的首要因素[28]，这种相
反的作用机制是如何实现的还不清楚，高水平的调节性细胞因子如IL-10和TGF-β1的正常功能是形
成免疫耐受的机制之一[29]。IL-10和TGF-β1缺陷鼠就如预期那样发生了炎症性结肠炎[30]。当抗原递
呈细胞接触到病理性的微生物抗原，受到适当的共同刺激信号的作用能很快转化到免疫活化状态。未
受到共同刺激作用的淋巴细胞其活化后由于无活性或其活性受到抑制而被凋亡去除，T-LPL比周围T
细胞更容易形成Fas依赖的细胞凋亡，也是其控制免疫反应过度的部分原因[31]。
如果先前已经接触过肠道抗原，当肠道外给予同样抗原时免疫反应性明显减小，这表明有粘膜免
疫系统诱导的免疫耐受成分的存在
经口耐受动物模型产生的一些令人兴奋的观察结果和理论有助于我们理解这一现象。经口抗原的
抗原活性远比肠道外给予抗原活性低，一些研究用存在于Peyer氏斑的淋巴细胞的共同刺激的“友好”
细菌标记[32]，表明正常菌群参与了这一过程。临床和实验室里应用这一现象试图诱导过敏反应或自身
免疫状态中的免疫耐受。诱导免疫耐受的一个可能机制是通过特异的T调节细胞，后者识别特异的肠
道共生抗原并能通过分泌高水平的IL-10抑制树突状细胞的共同刺激作用[33]。CD4+T-调节细胞的重要
作用得到由T-细胞缺陷的结肠炎小鼠模型的支持，在这个模型中，可通过激活CD4+细胞诱导小鼠结肠炎的发生[34]，然而当过量的T-调节细胞转移到这些小鼠身上时就能抑制结肠炎的发生。在粘膜区域而
非其正常存在的淋巴滤泡（例如上皮细胞壁的裂口下面）存在的抗原可通过不当调节的促炎症反应细
胞因子释放而诱导剧烈的免疫反应[35]。
耐受受损最好的例子是乳糜泻（coeliac disease），这种疾病是对食入的胶质蛋白产生的免疫反应，特点为严重的粘膜淋巴细胞浸润和绒毛萎缩。为什么一些人变得对胶质蛋白敏感还不清楚，但当
从饮食中去除胶质蛋白后就会导致小肠炎症反应的完全消退和组织学的改善。最近的流行病学研究也
表明改变胶质蛋白的摄入时间和在添加胶质蛋白期间继续母乳喂养就可降低乳糜泻的发病率，但其保
护作用的免疫机制还不清楚[35]。
细菌菌群在改变粘膜免疫应答和其他肠功能中的作用
一些观察提示不同的细菌种类对粘膜免疫应答产生各种不同的效应，一些研究显示炎症性肠病中
共生微生物的数量和类型的变化，和益生菌及益生原由于改变微生菌的平衡而产生的正面影响。似乎
不同的细菌种类能够更倾向于诱导或抑制免疫反应的不同方面[36]。在对益生菌治疗直肠结肠切除术和
回肠憩室吻合术后的憩室炎的效果的研究中证实其可以降低TNF-α和升高IL-10的水平[37]，另有研究
表明非致命的肠道微生物可减低由于不同促炎因子刺激诱生的炎症效应分子的合成，这一免疫抑制效
果涉及到通过阻断I-kappaB-α降解而抑制核因子kappaB通路的激活[38]。抑制基因调控共生菌群的研
究已经开始，即基因能否合成免疫调节细胞因子的新功能并由此改变局部粘膜免疫反应[39]。
正如在前面章节中提及的那样，共生菌群对于诱导非细菌的食物抗原耐受是必需的。例如，对卵
清蛋白的免疫耐受在无菌环境中的动物是不存在的，但一旦正常菌群植入那么这种耐受会失而复得[40]，许多人已经推测近来过敏反应性疾病发病率的升高可能与现代的一些卫生习惯有关，因后者可能改变
我们的共生菌。
Gordon及其同事[41]对共生菌在肠道正常功能的作用进行了大量广泛的研究。在一无菌的小鼠模
型定植类细菌后，通过检测与营养、屏障功能、血管生成及小肠细胞分化相关的一系列标记物基因的
表达证实肠道功能和成熟度发生了变化[42]。另有研究发现微生菌群对肠道的正常发育、动力和分化都
是必需的[43，44]。现在已经明确肠道微生菌对宿主的正常功能如此重要，有人指出如果不包括对共生菌
的研究，那么对肠道功能和基因组成的掌握是很困难的。“生物群落”这一词已被用来描述这一共存的生物单位[41]。
肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病
健康研讨：肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病 益生菌哪个品牌好抗过敏益生菌“台敏乐”典型代表新选择 摘要：肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。０～３岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。 2004年世界变态反应组织（WAO）针对全球过敏展开了一项调查，调查结果于2006年公布：在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律，婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏，可持续数年，并逐步发展成过敏性鼻炎和哮喘。本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系，以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述。 一、肠道菌群的建立及生物学意义 新生儿刚出生时胎粪是无菌的，出生后大约２ｈ即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0-1岁）是To11样受体（To11－like receptor,TLR）介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致ＴＬＲ表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，多达近1000～1150种细菌。肠道菌群承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，是被遗忘的特殊器官。生理状态下，肠道菌群的功能主要体现在以下方面。 １、维持和增强肠道黏膜屏障：肠道内的共生菌通过占位性保护效应、营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能。 ２、促进固有和获得性免疫的发育成熟：肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）的发育，可激发Th1免疫应答，平衡Th1/ Th2，共生菌DHN特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化。 ３、刺激肠道分泌sIgA: sIgA黏附于肠道黏液层，阻止病原微生物的黏附并促使其随肠道蠕动排出体外。 ４、参与免疫耐受的形成。肠道共生菌通过抑制转录因子NFKB的活性（普氏粪杆菌），或通过抑制NFKB的抑制剂IKB的磷酸化、泛素化、降解，或通过促进NFKB的亚基ReIA出核，减弱其转录因子功能（多形拟杆菌），从而达到抑制炎症反应的作用。 二．过敏性疾病的发生机制 过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果。近年来过敏性疾病的发病率显著升高，这显然已经不能简单地用遗传因素来解释。Strachan提出的“卫生假说”认为，生命早期因缺少细菌、病毒、寄生虫等微生物的接触，从而导致免疫系统发育不成熟，进而增加了患过敏性疾病的可能性。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放，胎儿及初生时免疫反应以为主，随着出生后环境中抗原的刺激，免疫反应逐渐向Th1转化，达到“Th1／Th2平衡”。如今随着家庭大小、生长环境、个人卫生、生活方式的不断改善，“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少，造成机体免疫反应向Th2偏移，分泌的ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３等细胞因子增多，刺激Ｂ细胞产生
肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制
4．肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制 武庆斌（苏州大学附属儿童医院消化科苏州 215003） 哺乳动物的胃肠道寄生着最为复杂的微生物群体，被称之为肠道原籍菌群，新近的研究认为这些细菌有近1000多种。新生儿出生时胃肠道是无菌的，免疫系统几乎没有发育，但很快有种类繁多的细菌定植。随着细菌的定植，肠道菌群的建立，刺激机体产生大量的淋巴细胞和淋巴组织，促进全身免疫系统和粘膜免疫系统的正常发育并逐步成熟，这其中也包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues ，GALTs）的发育和成熟。GALTs发育成熟的结果是对肠道原籍菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。由于宿主基因易感性，肠道粘膜屏障功能减弱或缺乏恰当的粘膜免疫反应（如免疫耐受丢失），就会导致粘膜对肠道菌群免疫反应失控，甚至引起全身免疫反应紊乱，引起慢性持续性的炎症，如过敏性炎症和炎性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）就是例证[1，2] 。 一、肠道菌群对婴幼儿粘膜免疫的作用 和肠道菌群的建立、定植和演替一样，出生时GALTs的活性较低，与新生儿期间，全身免疫系统短时间不成熟是一致的[3，4]。新生儿生后，其外周血中几乎测不到分泌IgA的B型浆细胞——推测这种B细胞是由GALTs衍生出来，然后随血流到达粘膜效应部位。一个月后，这些细胞显著增加，12个月后达到最高峰值。这就意味着有持续不断的微生物和外界环境对GALT的刺激所致。无菌鼠的PP结（Peyer’s patches）发育程度低下：仅有极少的生发中心，数量很少的淋巴细胞，主要是CD4+T 细胞、α-βTCRCD8+细胞和分泌IgA浆细胞；脾脏和淋巴结的少有B-和T-细胞带或区域，异常内皮微血管的过度增生，以致结构不完整[5]。正常的口服饮食抗原免疫耐受能力缺失。恢复大龄无菌鼠的正常肠道菌群，食物抗原的免疫耐受功能依旧缺失。这说明在很早的初级阶段，肠道菌群的建立、定植和成熟，对先天免疫系统和获得免疫的启动有着极其重要的作用。的确肠道菌群通过“入侵”肠上皮细胞和M细胞，对GALTs的发育起着很重要的作用。Gronlund等[6] 研究0～6个月的健康的新生儿时，发现肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早，外周血中IgA定向细胞的含量可以越早地被检测到；随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加，外周血中的IgA定向细胞的数量也逐渐增加。GALTs在未成熟的初期，允许有2种显著对立作用：1）适度、恰当的针对病毒和细菌病原体的炎症反应调控免疫防御机制的发育；2）促进对食物抗原产生免疫耐受的极其复杂的免疫机制。在婴儿期的肠道菌群不断的、进行的构建和演替过程中，GALTs对这些复杂的肠道菌群产生耐受的同时，也有助于免疫系统诱导产生上述2种功能[3]。 二、肠道粘膜免疫系统的防御机制 肠道粘膜免疫系统是由免疫反应启动的有高度器官化场所和分散在固有层和肠上皮间的效应淋巴细胞等两部分组成的防御系统。外来的抗原物质，如细菌、病毒、食物中的大分子蛋白质等被摄入到GALT（如，PP结）和肠壁淋巴结内，这些高度器官化的二级淋巴器官结构是诱导肠特异性免疫的主要部位。被抗原激活的B细胞和T细胞从诱导场所通过淋巴引流管迁移到肠系膜淋巴结，然后进入血液循环，随着血流最后再归巢到粘膜效应部位。这些效应部位是由抗原特异性的T细胞和B细胞、分化的浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等组成。总之，粘膜免疫系统的诱导部位和效应部位产生粘膜和血清抗体反应，T细胞介导免疫，局部免疫刺激或免疫抑制介质以及系统免疫无能（systemic anergy）[5,7]。 PP结位于肠粘膜下，是诱导肠特异性免疫的主要场所。在PP结圆顶区上分布有微皱褶细胞(microfold cell，M细胞)。M 细胞摄取和转运肠腔的抗原，如肠道病原菌、肠道原籍菌、病毒、食物中的抗原等到肠上皮下圆顶区，在此进行抗原处理和诱导特异性的免疫反应。圆顶区内有以B细胞为主的生发中心淋巴虑泡和以T细胞、巨噬细胞以及DC的滤泡间区。生发中心内含大量增殖淋巴母细
肠道菌群及其生物学意义
肠道菌群及其生物学意义 食工081 2008031050 姜欢笑 人体所携带的细菌种类繁多，数量巨大。估计每个人的自身菌群细胞数超过1013，约为人体细胞总数的10 倍。它们主要分布在人体与外界相通的腔道如肠道、呼吸道和泌尿生殖道以及体表。由于体表的细菌主要来源于人体所接触的外环境，而且经常随外环境的变化而变化，因此也称为暂住菌群；而定植在体腔内的细菌主要源自出生时所接触的母体菌群，包括分娩时接触的阴道菌群，母乳中的细菌以及周边环境的细菌，一旦定植后比较稳定。所谓人体的正常菌群主要指这些存在于体腔内的细菌。对正常菌群研究报道很多，而了解较透彻的是其中的肠道菌群 肠道菌群的生物学功能可以从三方面来阐述：即维持肠道的正常结构和生理功能，拮抗病原微生物的定植，感染和刺激／调控人体的免疫功能。这些功能相互密切关联，互相促进。因此，充分了解肠道菌群的功能和生物学意义，对于人群尤其是儿童的健康和促进抗感染功能都是极为重要的。 人体肠道菌的来源主要是母体和乳汁中的细菌和出生时的外环境，如剖宫产的婴儿肠道中就会定植一部分来自医院环境如儿科ICU 的细菌，而正常分娩的婴儿肠道中几乎完全是来自母体的细菌。新生儿的肠道菌群大约于出生后数小时开始形成， 4 ～ 6 个月时达到成年人的水平。大量的肠道菌在肠黏膜表面形成密集的菌膜，亦称为生物膜。肠道菌总量约为1014，主要分布在结肠。就每克粪便计算，其中致病性细菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌、葡萄球菌和梭状芽孢杆菌等的量在104 左右，益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在108－10水平，而条件致病菌如肠球菌、大肠杆菌和拟杆菌等约为106－10 左右。到目前为止，尚有60％的肠道菌不能在体外培养，但根据已有的研究结果估计，肠道菌的总基因数为人体基因数的140 倍，是一个极其庞大的生物种群。肠道中的细菌不断刺激肠道黏膜分泌黏液素，保持必要的润滑、保护作用。同时，肠道菌的繁殖还有助于维持肠腔内的pH值并分泌一些维生素类的物质，如维生素K 和一些B 族维生素。动物研究发现，肠道菌群发育不良的动物的肠黏膜比较薄而干燥，而且肠道的通透性高，使一些原本不易进入人体循环的大分子得以穿透肠道上皮。这也许是这些新生儿过敏症发生率较高的原因之一。肠道菌在人体的肠道内以极高的密度存在，这些细菌作为生物膜物理性地阻止入侵细菌的黏附，使致病菌无法黏附到黏膜细胞上，因而不能在肠黏膜上形成微菌落；或不能激发肠道上皮细胞内的跨膜信号活化，使细菌无法通过内在化（internalization）侵入到上皮细胞内形成感染。更为重要的是，大量繁殖的肠道菌群极度消耗肠道微环境中细菌生长繁殖所必须的营养物，特别是铁离子，从外部入侵的致病菌由于其载铁体远不如正常菌群发达因而无法竞争生长，避免了可能的定植和引发感染。自上世纪80 年代始，随着免疫学研究的快速发展，人们对肠道菌的免疫调节功能有了越来越多的了解。肠道作为重要的免疫器官，其所含有的免疫活性细胞占人体免疫细胞总数的60％～ 70％，它们和呼吸道、泌尿生殖道等
肠道菌群对动物免疫的影响
肠道菌群对动物免疫的影响 作者：李海国文章来源：猪病新干线点击数：85 更新时间：2009-12-5 9:26:05 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1 肠道菌群及其分布 肠道正常菌群的概念 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 肠道菌群的分布 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。 肠道个体菌群分为3个部分：⑴生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。⑵条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。⑶病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。 小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103～107/ml。 通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌102～104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。 2 肠道菌群对动物免疫的影响及机理 肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合成多种维生素、调节物质代谢等作用。 菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。
肠道菌群与粘膜免疫系统
肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌
肠道菌群与疾病
转自《生物学通报》2004年第39卷第3期，26页。 肠道菌群与疾病 尹军霞 (绍兴文理学院生物学系浙江绍兴312000) 林德荣 (绍兴第二医院肿瘤科浙江绍兴312000) 摘要：一般情况下，肠道茵群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但在某些情况下，这种平衡可被打破，形成肠道茵群失调，引发疾病或者加重病情，引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合症或多器官功能衰竭。本文对肠道菌群在种类、数量、比例、定位和疾病的关系以及调整肠道菌群失调的措施作了简单的介绍。 1 肠道菌群一般介绍 刚出生的婴儿由于在子宫内是处于无菌的环境．所以肠道内是无菌的，出生后，细菌迅速从口及肛门侵人，2 h左右，其肠道内很快有肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后随着饮食，肠道就有了更多的不同菌群进驻，3 d后细菌数量接近高峰…。而一个健康成人胃肠道细菌大约有1014个，由30属、500种组成，包括需氧、兼性厌氧菌和厌氧菌。从来源上看，有常住菌和过路菌两种，前者是并非由口摄入，在肠道内保持稳定的群体；而后者则由口摄入并经胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。 人体胃肠道各部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内酸度高，含大量消化酶，不适合细菌成长，所以胃内菌数量很少，总菌数0～103个，主要是一些需氧抗酸性细菌，如链球菌、乳杆菌等。而小肠是个过渡区，虽然pH值稍偏碱，但含有消化酶，蠕动强烈，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠。所以，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数105个，仍以需氧菌为主；回肠菌较多，总菌数103-107个，以厌氧菌为主，如拟杆菌、双歧杆菌等；结肠内菌量最多达1011-1012个，厌氧菌占绝对优势，占98％以上，菌种也达300多种，干大便的重量近1／3是由细菌组成。 同一肠道，不同类菌的空间分布也不相同。总的来说，人体肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：深层的紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连形成细菌生物膜的菌群称为膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，这两类菌是肠共生菌，是肠道菌中最具生理意义的两种细菌，对机体有益无害；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌…。 肠道菌群的种类和数量只是相对稳定的，它们受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。 正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。 1．1 防御病原体的侵犯 1)直接作用
肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性
肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性 1 2 3 4 婴儿时期肠道菌群开始定殖，形成了数量众多、种类丰富的肠道菌群，但是其定殖情况 5 并不稳定，随着婴儿的生长，肠道微生物组会有很大的变化，直到三岁左右趋于稳定，稳定 6 的肠道微生物定殖对婴儿健康起着重要的作用。不稳定的肠道菌群定殖会对婴儿免疫系统产 7 生潜在的影响。本文从婴儿免疫系统特点入手，通过婴儿肠道菌群与免疫关系试图阐述肠道 8 微生物免疫作用机制。 9 1 婴儿肠道免疫 10 在胚胎发育早期，初级免疫器官骨髓和胸腺开始发育，非特异性免疫在胎儿时期血液循 11 环系统形成，血细胞分化成熟后即形成了单核-吞噬细胞，阻止病原菌的入侵。随着婴儿的 12 生长，特异性免疫也逐步形成。 13 肠道是人体最大的免疫器官。伴随着婴儿免疫系统发育，肠道上皮细胞也在逐渐发育 14 成熟。有研究表明，婴儿T细胞受体及其分化群辅助性T细胞及细胞毒性T细胞可以在胚 15 胎发育阶段被检测到，胚胎发育18周可以在肠道上皮细胞的固有层检测到。出生后的婴儿 16 几乎拥有完整的T细胞，从而进行非特异性免疫。B细胞在胚胎时期婴儿的肝脏及出生后骨 17 髓中分化形成，B细胞产生抗体，婴儿出生后这些细胞需要抗原刺激发生后渗透到肠道中， 18 并在肠道中释放抗体，在肠道中抗体主要是免疫球蛋白A。树突状细胞对婴儿免疫应答起了 19 很重要的作用，树突状细胞产生不同的信号，趋使Th细胞（辅助性T细胞）分化为Th1、 20 Th2细胞及Treg细胞。Treg细胞可以抑制其他免疫细胞的效应功能，特别是T细胞。它们21 在婴儿免疫平衡、自身免疫和过敏反应预防中发挥关键作用[2]。 22 2 肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子影响 23 婴儿肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子的产生均有一定的影响，同时对于婴儿常见的 24 免疫系统疾病也有着密切的关系。 25 2.1肠道菌群与婴儿免疫系统 肠道菌群可以增加婴儿先天免疫及后天性免疫的免疫应答。无菌新生鼠中肠道菌群定殖 26 27 会确保NK细胞的适量累积，适量的NK细胞同时会阻止病原菌的黏附，减少患病概率。有 28 研究者证实，给无菌的新生小鼠定殖脆弱拟杆菌，体内NK细胞不会过度积累，这样可以降 低成年后患病的风险。还有研究者认为复杂的菌群会影响婴儿的免疫系统。成年后机体免疫29 30 球蛋白E含量取决于婴儿肠道菌群的多样性，多样性越高，成年后IgE增长趋势越明显。 有研究者采用小鼠进行动物实验，发现发酵乳杆菌的摄入促进小鼠脾淋巴细胞分化产生Th1 31 32 细胞，同时小鼠粪便中检测到高浓度的免疫球蛋白A。研究证明肠道微生物能够诱导人体产 33 生IgG，从而抑制病原菌的感染。双歧杆菌同样对婴儿免疫系统产生影响，研究者将双歧杆 菌作用于外周血单核干细胞，发现双歧杆菌可以极大地刺激IL-10和TNF-α的产生，促进机 34 35 体免疫反应。另有研究发现肠道微生物能够对抗肺炎链球菌。研究者采用小鼠体内实验，发 36 现肠道菌群可以上调肺泡巨噬细胞的代谢途径，加强巨噬细胞功能，促进细胞因子TNF-α 37 及IL-10的产生。 38 2.2 肠道菌群与婴儿免疫性疾病 39 婴儿免疫力低下表征可能为湿疹、过敏性皮炎及哮喘等疾病，这些免疫疾病与婴儿肠道
长期喝可乐破坏肠道菌群导致自身免疫病的发生
炎炎夏日，可乐是夏季的必备饮品！但是，如果长期饮用，可乐可能就让我们 陷入一个个的健康危机之中。最近关于可乐的危害又有了新发现。 一项研究报道，经常喝高糖可乐与女性类风湿性关节炎的发病风险升高有关， 引起了人们对于可乐及自身免疫性疾病的影响的关注。最近，在《细胞发现》 杂志上发表的一项研究，发现长期饮用无咖啡因的高糖可乐饮料会加重实验性 小鼠自身免疫性脑脊髓炎的发生，且依赖于肠道菌群的存在。进一步的调查揭示，高糖可乐饮料会改变肠道菌群的组成，增加产生促炎因子Th17细胞的数量。 长期饮用无咖啡因的高糖可乐加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生 研究人员采用实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型，评估了几种最常见的高 糖可乐对自身免疫性疾病发生的影响，包括普通可口可乐、无咖啡因可口可乐、
普通百事可乐、无咖啡因百事可乐和无糖可口可乐。 小鼠连续8周自由摄入可乐饮料后，研究人员通过实验诱导小鼠自身免疫性脑 脊髓炎。结果显示，长期饮用无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐与饮水对 照组相比，显著加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。然而，普通可口可乐、普通百事可乐和无糖可口可乐则没有明显的影响。研究人员又进一步限制了每 天可乐饮料的摄入量，每天每只小鼠5毫升，结果发现无咖啡因可口可乐和无 咖啡因百事可乐仍然可以在早期加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些 结果表明 长期饮用无咖啡因的高糖可乐会增加小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的风险。 无咖啡因高糖可乐在加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的过程中Th17细胞的致 病作用 Th17细胞通过产生促炎症的细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病中发挥关键作用。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接 诱导发病，也可招募中性粒细胞和巨噬细胞导致髓鞘破坏。为了研究无咖啡因 高糖可乐与该疾病关系，研究人员分离了中枢神经系统的淋巴细胞和腹股沟淋 巴结，检测了Th17细胞的水平。结果显示，无咖啡因高糖可乐的摄入使得中 枢神经系统浸润的促炎性的Th17细胞水平显著上升，而其它组没有变化。令 人惊讶的是，无咖啡因高糖可乐的摄入使得腹股沟淋巴结中的Th17细胞数目 也显著上升，表明这些饮料潜在的有害性。淋巴结中调节T细胞可通过抑制 Th17细胞的功能而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，研究人员又检测了淋巴结中调节T细胞的百分比，发现各组之间并没有显著的差异。这些结果表 明高糖可乐饮料特异性的增强Th17反应而不影响调节T细胞的百分比。 为了进一步验证IL-17A在致病过程中的作用，研究人员通过中和抗体阻断IL- 17A的功能，结果显示阻断IL-17A的功能可以显著改善实验性自身免疫性疾病 的发生，而无咖啡因高糖可乐饮料对于疾病恶化的促进作用也消失了。 总的来说，无咖啡因高糖可乐饮料在加重实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的过 程中，Th17细胞发挥了关键作用。 高糖可乐饮料改变肠道菌群的组成
肠道菌群与免疫
肠道菌群与免疫 丁文京，北美医学教育基金会 哺乳动物胃肠道有大量和多样化的共生细菌。近些年来的研究逐渐证明我们的健康高度依赖于肠道共生菌对免疫的贡献。宿主和肠道共生菌的和谐关系以及肠道菌群对免疫的作用是数百万年的共同进化的结果。胃肠道是一个由一个有组织的由宿主真核细胞组成的动态生态系统。这个系统包括一个全功能的免疫系统和无数的栖息在胃肠道，主要是肠道，特别是大肠，各种各样的微生物。使用分子学方法对胃肠道菌群的分析表明细菌种群之间有很大差异性，而在菌群个体则表现为出现的相对稳定性。哺乳动物的免疫系统和肠道菌群的动态平衡对健康至关重要。二者之间需要保持稳定的共生和互惠关系。了解适应性免疫和定植在肠道大量各种菌群的相互关系，以及原始的先天免疫和肠道菌群的整合对胃肠免疫稳态，预防和治疗疾病有重要的意义。 肠道的免疫细胞可能需要微生物来源对其分化。我们已经知道肠道内免疫细胞对某些特殊的菌群存在选择性反应，肠道内哪些细菌参与和影响了免疫系统的发育和功能，以及这些细菌的免疫特点是当前研究的一个焦点。随着研究的广泛开展和逐渐深入，这一神秘面纱正在逐渐被披露出来。 2010年8月发表在《科学（Science）》一篇报道指出正常情况下，树突状细胞（Dendritic cells (DCs)）在防止T细胞对肠粘膜不起反应，因此在保持肠道的免疫耐受方面起重要作用。但是，当环境发生变化时，树突状细胞可以激活T细胞，其细胞上的β-链蛋白对树突状细胞起重要的调节作用。当从小鼠的肠道清除β-链蛋白后，调节T细胞的活性和抗炎细胞因子的作用明显降低，而亲炎症的辅助T细胞1和17以及其细胞因子上升。树状细胞缺少β-链蛋白的小鼠表现出对肠炎的敏感性增加。 Daehee Han等人2013年在《免疫（Immunity）》发表文章“树突状细胞信号分子TRAF6的表达是肠道菌群相关的免疫耐受的关键”报道了题目的研究成果。题目指出细胞内信号分子TRAF6是Toll样受体（TLR）在激活树突状细胞过程中起关键作用。当特异性去除树突状细胞信号分子TRAF6后导致丧失粘膜免疫耐受。与此同时，小肠粘膜固有层的T辅助细胞2（Th2细胞）发育和出现嗜酸性粒细胞性肠炎和小肠细胞纤维化。免疫耐受消失需要肠道共生菌存在，但是依赖树状细胞表达MyD88。TRAF6小鼠显示小肠调节性T细胞（Treg）数量减少和诱导iTreg细胞对新型抗原的反应消失。这些结果显示免疫缺陷和树状细胞表达白细胞介素2（IL-2）减少有关。他们还发现在traf6ddc 小鼠Th2细胞相关的反应表现异常。这种免疫缺陷可以通过调节性T细胞活性的恢复。由此他们认为TRAF6在指导树状细胞通过Treg 和Th2细胞免疫保持肠道免疫耐受中起作用。 S Mashoof等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与T淋巴细胞的影响。他们用焦磷酸测序的16S核糖体RNA基因评估胃，小肠和大肠细菌群体中的相对丰度。他们发现整个胃肠道里梭菌科和黄杆菌是所有菌群中含量最丰富的细菌。切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾，通过UniFrac分析显示两种胃肠道菌群分布无显着差异。他们的研究结果与以前切除胸腺后对肠粘膜免疫球蛋白水平没有显著改变的研究结果一致。这个发表的《自然》的研究结果揭示胸腺对胃肠免疫没有影响。 虽然科学研究证明微生物诱导的细胞因子反应参与肠道内环境稳定，但在稳定状态下的细胞因子平衡和单个细菌物种在建立这种稳态平衡中所起的作用仍然不清楚。Routhiau等人2009年在《免疫（Immunity）》发表了题目为“分段丝状菌在肠道内的辅助性T细胞的反应协调成熟的关键作用”的文章。他们在无菌小鼠做的研究系统性分析表明，无论是菌群还是单个菌种的促炎反应T辅助细胞1（Th1细胞），Th17细胞和调节性T细胞的反应，都不能有效地刺激肠道T 细胞的反应。他们发现分段丝状菌，一种非培养的梭状芽胞杆菌相关的物种，可以在很大程度上
一片看懂肠道菌群在人体中的作用
一片看懂肠道菌群在人体中的作用 日文名：腸フローラ解明！驚異の細菌パワー中文名：肠道细菌/ 肠道花园类型：医療健康时长：49min官网：.nhk.or.jp/special/detail/2015/0222/播出时间：2015年2月22日午後9時00分～9時49分腾讯视频https://v.qq./x/cover/qzrjwfp0aprbido/m0019tif46e.ht ml英语中字版，非会员只能看5分钟，后台回复“肠道细菌”下载1080p英语中字版收藏观看 https://v.qq./x/page/e0544y267th.html720p日语中字版，在线可看全片，后台回复“肠道细菌”下载720p日语中字mp4版收藏观看由于面向读者略有不同，两个版本画面也有15分钟许多不同。如日语还有几段综艺风格的段落。影片简介在我们的身体中，存在着各种各样的细菌。尤其在肠道，存在着一个肠道细菌生态系统，就是所谓的肠道floral(肠道菌群、肠道微生物组)。其中的细菌种类超过数百种，细菌总量超过了100兆，这是一个什么样的世界呢？随着现代科技和医疗技术的发展，科学家发现这个生态系统中的细菌居然跟我们的健康、美容、甚至性格都有着深不可测的关联。特别是在医疗方面，癌症、糖尿病、抑郁症等疾病都与之有关。现在在欧美国家正在掀起一场医疗革命，使用一种称为粪便微生物移植的特殊的治疗方法，就可以彻底治
愈很多之前无法治愈的顽疾。随着研究的进一步深入，将来会有更多的疑难杂症会被攻克。闲言少叙，让我们来了解一下隐藏在我们的身体中的这些不可思议的小伙伴们吧。图文解读在我们的身体中隐藏着不为人知的秘密，即美容和保持健康的机制。这里是吸收营养的肠道部，实际上存在着肉眼无法看到的微小生命。这是在我们的肠道中居住着的细菌们，它们的数量超过了100兆。它们被称为肠道生态系统。floral是花圃的意思。肠道中的花圃是各种细菌的家园。现在肠生态系统的研究使医疗产生了巨大的变化。全世界的国家接二连三地启动了国家级的项目，使用最先进的基因解析技术，陆续发现了新的细菌。研究发现这些肠细菌会影响到全身的健康。癌症、糖尿病、肥胖症、过敏，之前从未考虑过这些疾病跟肠细菌有关。我们已经发现了30多种疾病与肠生态系统的关系。虽然还无法预知研究会达到什么程度，但毋庸置疑，这使得医学发生了巨大的进步。肠生态系统已经被运用于临床医疗中。这位女性患有重度感染征，她被全身的倦怠感和眩晕所困扰。她接受了最新技术的治疗，替换了她的肠细菌之后，居然完全康复了。我现在感觉很棒。令人惊奇的肠道生态系统对美容也有效果。肠细菌分泌出的某种物质能够减少皮肤皱纹。另外肠细菌竟然也能对大脑产生影响。能够改变性格和情感等等。大脑与肠细菌的关系，将在以后的研究中有惊人的发现。肠细菌的世界正备受关注。
肠道菌群和免疫的关系
肠道菌群对动物免疫的影响及机理 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合 成多种维生素、调节物质代谢等作用。 1、菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。 2、影响黏膜免疫 研究发现双歧杆菌抑制其他肠道菌的效果与诱生一种抗菌物质——分泌型球蛋白（SIgA）有关。有人研究证明乳酸杆菌粘附形成的空间占位，是防止其他菌对组织附着的一个重要的保护性机制。嗜酸性乳杆菌可以在肠黏膜免疫中发挥重要的免疫监视功能。口服干酪乳杆菌能增强宿主的黏膜的免疫反应，促进肠道分泌免疫球蛋白(SIgA)，即使饲喂低剂量的干酪乳杆菌也能引起SIgA的分泌。 3、促进免疫器官的生长发育 益生菌能促进机体的免疫器官的生长发育、成熟，增加T、B淋巴细胞的数量，胸腺淋巴细胞免疫球蛋白含量增多，启动免疫应答。有关研究表明，实验组免疫器官内的淋巴密度密集，数量增多以及浆细胞的数量增多，中枢免疫器官的
淋巴细胞和上皮网状细胞数量增多，这标志免疫器官内部淋巴细胞的发育情况和免疫功能的成熟程度，从而向外周免疫器官脾脏、盲肠扁桃体以及全身各处免疫组织源源不断的输送T、B淋巴细胞。 4、激活免疫因子 益生菌能明显的激活巨噬细胞活性及细胞因子介导素的分泌，增强免疫功能，提高宿主的抗病能力。这些因子在某些情况下，可以代替免疫调节剂，因为它们不仅能刺激造血活性，而且也能增强成熟细胞的功能，细菌细胞表面结合的细胞因子对细菌调节机体一系列免疫反应是非常重要的。 5、干预细胞免疫 干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌可激活巨噬细胞功能，刺激产生免疫应答。还通过巨噬细胞和T细胞、NK细胞活性的增强来增强人体的免疫；巨噬细胞、NK细胞、T细胞的活化，有益于增强周围血管和局部淋巴结中淋巴细胞的免疫，T辅助细胞、NK细胞的增加，可使抑制性T细胞减少。乳酸菌能干预细胞免疫。乳酸菌、双歧杆菌能阻断许多微生物的入侵和粘附（位组抑制）。 6、和疫苗混合使用提高抗体水平 有研究表明，在ND疫苗接种前后饲用益生素，可提高鸡血清中抗NDV血凝抑制抗菌体，延长抗体的高峰期。 7、具有免疫佐剂活性 Himanen等（1993）研究枯草芽孢杆菌的脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖磷壁酸复合物的生物活性时，发现两者均具有很强的免疫佐剂活性作用。地衣芽孢杆菌的免疫促进作用是机体经口服芽孢杆菌后，在肠道淋巴组织集合的抗原结合位点上直接作为免疫佐剂，或者通过调整宿主体内的微生物群，尤其是双歧杆菌菌群起主导作用，间接的发挥免疫佐剂的作用，提高机体的局部或全身防御功能。
肠道菌群与呼吸道免疫
肠道菌群与呼吸道免疫 深圳市儿童医院王文建 呼吸道感染的发生是有赖于机体防御功能的降低和致病菌的存在。呼吸道黏膜屏障的完整、纤毛运动及黏液清除系统、喷嚏和咳嗽反射以及吞咽功能都是呼吸道对抗和排除呼吸道外来异物或细菌的重要方式，籍此减少条件致病菌在呼吸道的定植，这是非免疫因素参与的防御机制。呼吸道的免疫功能分为非特异性（固有免疫）和特异性（适应性免疫）免疫功能。呼吸道的适应性免疫反应是由抗体和免疫淋巴细胞所介导。与全身免疫反应相比较，呼吸道免疫反应具有相对的独立性，属黏膜免疫反应的范畴，黏膜免疫系统是指广泛分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织,是发挥局部免疫功能的主要场所,其中肠道是机体内最大的免疫器官。各个部位的黏膜免疫不是孤立的,而是相互紧密联系的,肠道黏膜免疫系统中激活的T细胞和B细胞,能够到达多个黏膜相关淋巴组织(包括肠道、呼吸道、生殖道等)，发挥针对同一抗原的免疫反应,这种情况称为共同黏膜免疫系统。 中医理论“肺与大肠相表里”较早揭示了肺脏和胃肠道的关联性。而现代医学也发现哮喘和慢性阻塞性肺病等很多慢性肺疾病患者常常同时患有炎症性肠病(IBD)或肠道易激综合征等胃肠道疾病(IBS),而将近50%的成人IBD 患者或 1/3的IBS患者疾病没有明确的急慢性呼吸道疾病史，也常常存在肺部炎症或者肺功能损伤；哮喘患者存在肠黏膜功能或结构的改变，COPD患者的肠粘膜通透性显著增加。消化道菌群的构成和功能的改变通过黏膜免疫系统影响到呼吸道，而呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响到消化道，这种肠道和肺部相互影响的作用称为肺肠轴（Gut–lung axis）。 肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫反应平衡的基本（原始）因素，肠道相关淋巴组织（GALTs）是抗原递呈细胞的抗原递呈部位, 其结构能够影响淋巴细胞的功能包括引起炎症和诱导免疫耐受等，全身70-80% 的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中；研究发现GALTs的生成和成熟，CD4+T细胞、调节性T细胞、Th1或Th2反应以及Th17 T 细胞的扩增都需要肠道菌群的参与。肠道菌群通过调解下列通路而影响全身免疫系统：增加肠道外T细胞的数量、产
肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2020, 9(4), 348-353 Published Online July 2020 in Hans. https://www.360docs.net/doc/4811415103.html,/journal/tcm https://https://www.360docs.net/doc/4811415103.html,/10.12677/tcm.2020.94052 Progress of Intestinal Flora in the Treatment of Autoimmune Liver Disease Lijie Shi1*, Xuewei Li2, Yanying Li2, Min Sha1, Huiyi Zhu1, Jin He1, Tiansheng Huang2# 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai Received: Jun. 19th, 2020; accepted: Jul. 6th, 2020; published: Jul. 13th, 2020 Abstract Studies have shown that disorders of intestinal flora can lead to diseases of multiple organs and systems in the human body. Intestinal microorganisms maintain homeostasis and regulate physi-ological function and pathological state of human body with their diversity in composition and complexity in structure. Immune system is an important defense system of human body, and there are many influencing factors, among which intestinal flora plays an important role in maintaining the homeostasis of human immune system. Therefore, establishing and maintaining a harmonious relationship between the intestinal flora and the immune system is the key to ensure the health of the body. In recent years, many studies have suggested that intestinal flora plays an important role in the development of autoimmune liver disease, which has aroused the enthusiasm of many scholars, therefore, people began to explore the treatment of autoimmune liver disease by regu-lating intestinal flora and achieved a definite effect. This article reviews the progress of treating autoimmune liver disease by regulating intestinal flora. Keywords Autoimmune Liver Disease, Intestinal Flora, Traditional Chinese Medicine, Modern Medicine 肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展 石莉杰1*，李雪微2，李艳英2，沙敏1，诸慧怡1，何进1，黄天生2# 1上海中医药大学，上海 2上海市光华中西医结合医院，上海 *第一作者：石莉杰。 #通讯作者。
肠道菌群对动物免疫的影响
肠道菌群对动物免疫的影响 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1 肠道菌群及其分布 1.1 肠道正常菌群的概念 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1.2 肠道菌群的分布 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。 肠道个体菌群分为3个部分：⑴生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。⑵条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。⑶病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌 群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。 小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103～107/ml。 通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌102～104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。 2 肠道菌群对动物免疫的影响及机理