_氧化应激与心血管疾病关系的研究进展

性高血压、肾血管性高血压和恶性高血压、盐敏感性高血压、环 胞素诱导的高血压以及先兆子痫等患者机体内均存在着不同 程度的 OS 增强。
OS 与高血压的发生、发展可能存在互为因果的关系，即 OS 可以引起并维持高血压，而高血压可增加 OS，前者的机制 可能主要有： （ 1） 过氧化物灭活血管扩张因子 NO〔26〕，生成具有 血管收缩作 用 的 过 氧 化 产 物 如 F2-异 前 列 腺 素〔27〕； （ 2 ） 耗 竭 NOS 合成的重要辅因子四氢生物嘌呤（ BH4 ）〔28〕，使 NO 生成减 少，O2 － 生成增多，引起 O2 － / NO 间的平衡进一步失衡，形成了 内皮功能损伤的恶性循环〔29〕； （ 3） 损伤血管的结构和功能，主 要包括直接损伤血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，对内皮细胞 二十酸代谢的影响，改变氧化还原状态，增加细胞内钙离子浓 度而调节血管收缩； （ 4） 增加内皮细胞通透性； （ 5） 刺激炎症发 生。因此，OS 可促进了血管平滑肌细胞增殖和肥厚，导致胶原 沉积，进而导致血管壁增厚和血管腔狭窄； 可损伤内皮细胞以 及内皮依赖性血管扩张，增加血管收缩性； 可诱导血管内皮通 透性增加，进一步损伤血管内皮功能，加重血管的损伤〔30〕。
胞凋亡。（ 3） ＲOS 在促细胞生长信号转导中的作用 ＲOS 促进 细胞增殖是通过多个位点对信号转导系统进行调节的结果，如 ＲOS 可以活化磷脂酶而进一步调节下游的细胞信号，调节细胞 的功能〔8〕； H2 O2 激活丝裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶等，通 过不同的通路对细胞功能进行调节〔9〕。ＲOS 也可看作细胞内 第二信使，对细胞外各种不同的刺激在细胞内产生协同或者联 合反应〔10〕。（ 4） 参与免疫反应。Hehner 等〔11〕提出： 在机体感 染的初始反应阶段，抗原没有达到激活 T 细胞的水平，单凭抗 原无法激活应答反应，ＲOS 可通过自身的作用引起 T 细胞内还 原型谷胱苷肽 / 氧化型谷胱 苷 肽 （ GSH / GSSG） 的 比 率 发 生 改 变，进而把先天免疫和获得性免疫连接起来。同时在感染的初 始反应阶段，巨噬细胞等产生的 ＲOS 能够影响免疫系统产生 应答反应，破坏细菌的细胞膜或病毒的蛋白质〔12〕。
2 机体内 ＲOS 介导的生理功能 （ 1） ＲOS 对转录因子的活化及调控基因表达的作用 ＲOS
通过直接修饰转录因子，或对翻译后的转录因子磷酸化和去磷 酸化，调节蛋白激酶活性，调控基因表达〔6〕。（ 2） ＲOS 促细胞 凋亡作用 OS 通过线粒体、死亡受体、内质网应激等途径介导细 胞凋亡〔7〕，也可能通过激活丝裂原活化蛋白激酶通路、活化核 转录因子（ NF-κB） 并诱导其表达、激活 caspases 等途径诱导细
此外，OS 还参与心肌细胞的凋亡。细胞内产生的 ＲOS 所 引起的继发性 OS 反应与心肌细胞凋亡的发生有密切联系〔23〕。 ＲOS 通过多种机制影响细胞凋亡，包括直接遗传毒性 作 用。 ＲOS 是细胞凋亡中的第二信使，细胞接#43; 内流，上调促凋亡因子 Bax 的表达， 破坏线粒体内膜电势，天冬氨酸特异的半胱氨酸酶的激活，导 致细胞凋亡。
3 OS 与心血管疾病
3. 1 OS 与 AS OS 在 AS 的发生、发展过程中扮演重要角色， 其主要通过氧化作用，促进局部炎症反应，诱导血管基因的改 变等多方面参与 AS 的发生发展过程〔13 。 ～ 15〕
在 AS 的发展进程中，低密度脂蛋白（ LDL） 的氧化修饰可 导致脂质过氧化（ LPO） 的发生，而 LPO 过程是一个产生 FＲ 和 FＲ 参与的链式翻译，是 ＲOS 对机体造成的最大损害。生物膜 上的许多不饱和脂肪酸对 ＲOS 的进攻非常敏感，一旦反应启 动，就会以链锁反应方式进行下去，造成大量脂质过氧化物的 产生〔16〕。在代谢过程 中，过 氧 化 物 被 断 裂 成 大 小 不 同 的 醛 类 分子，具有细胞毒性，破坏或改变生物膜的结构，导致膜流动性 下降、通透性改变、运输功能紊乱等。动脉壁中的平滑肌细胞、 内皮细胞、单核巨噬细胞都具有氧化修饰 LDL 的功能，氧化的 LDL（ ox-LDL） 与巨噬细胞上清道夫受体高度亲和，趋化单核细 胞至内皮下间隙，促进平滑肌细胞增殖，巨噬细胞中胆固醇酯 大量聚积，发生变性、坏死，形成泡沫细胞； 诱导大量炎症因子 的生成，加速动脉硬化进程，且无负反馈机制。因此，ox-LDL 是 致 AS 的独立危险因素，由于 OS 中 ＲOS 的蓄积而导致大量的 LDL 被氧化修饰成 ox-LDL，进而加速 AS。因此在冠心病心肌 急性缺血、缺氧时，ＲOS 等大量生成，心肌细胞膜遭到破坏，心 肌细胞结构及功能发生改变，进而加重了心肌缺血、缺氧损伤。
交感神经系统激活、血管内皮功能异常、肾素-血管紧张素 系统活性增高及某些细胞因子水平变化等参与心血管疾病的 发生、发展。文献报道〔1，2〕，氧化应激（ OS） 参与心血管疾病发 生、发展多种病理生理过程，引发动脉粥样硬化、心力衰竭、高 血压、心肌损伤等多种心血管疾病。
1 OS OS 是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子活
高血压引起 ＲOS 增加的机制目前研究比较少，主要集中 在激活促氧化剂系统并产生 ＲOS 的刺激物。一些与高血压相 关的收缩血管活性因子如血管紧张素 Ⅱ（ AngⅡ） 、内皮素、去 甲肾上腺素以及血小板活性生长因子等在动物实验中可以导 致 ＲOS 的形成增加，而高血压的机械压力损伤血管内皮和平 滑肌细胞等也将在一定程度上激活这些细胞增加 ＲOS 生成， 并导致高血压的出现。文献报道〔31〕，在高血压模型中，血液以 及脾脏中的白细胞能够自发活化，产生大量的 ＲOS，进而引发 OS、炎症反应以及心 血 管 和 肾 脏 的 多 种 并 发 症。以 上 显 示， ＲOS 在高血压发生、发展的病理生理过程中起着重要的作用。
3. 4 OS 与心肌缺血再灌注损伤 正常心肌内存在一定量的 ＲOS，当组织缺血、缺氧时，ＲOS 清除系统功能降低，生成系统 活性增强。缺血后再灌注时，缺血区大量白细胞被活化，氧耗 量迅速增加，O2 经白细胞还原型辅酶作用，产生 O2 － ，O2 － 经一 系列化学反应，产生具有细胞毒性的 OH 和 H2 O2 等。急性蓄 积的 ＲOS 与心肌细胞磷脂膜上的不饱和脂肪酸作用，导致膜 脂质 LPO，引发细胞膜、线粒体膜及肌质网膜等结构改变，导致 其功能障碍。Burton〔32〕发现： 机体内抗氧化酶类，如 SOD，GSHPx 及 CAT 可不同程度地缩小心肌梗死面积。
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中国老年学杂志 2014 年 1 月第 34 卷
氧化应激与心血管疾病关系的研究进展
王全伟 凡文博1 王智昊2 吴 扬3 （ 吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊治中心，吉林 长春 130021）
〔关键词〕 氧化应激； 心血管疾病 〔中图分类号〕 Ｒ54 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2014） 01-0270-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2014. 01. 137
3. 2 OS 与心力衰竭（ HF） 及心肌细胞凋亡 HF 是指由各种心 脏疾病导致心功能不全而引起的一种综合征，其发病机制涉及 神经体液机制、细胞因子、OS 和心肌细胞凋亡等，以上各个因素 之间又相互联系和影响。HF 的发生、发展过程中 ＲOS 的主要来 源〔21〕： （ 1） 缺血缺氧，心肌能量供应不足，ATP 降解产物黄嘌呤、 次黄嘌呤 增 多，而 黄 嘌 呤 最 终 代 谢 为 尿 酸 的 过 程 中 产 生 大 量 ＲOS； （ 2） 儿茶酚胺的大量分泌和自由化，促炎性细胞因子合成 分泌增加或直接刺激内皮细胞，导致 NADH / NADPH 氧化系统 激活，心肌细胞产生 ＲOS； （ 3） HF 时可伴有炎性反应，中性粒细 胞被补体和白三烯激活后释放 ＲOS； （ 4） 能量缺乏时，线粒体呼 吸链系统酶活性降低，电子传递发生障碍，使利用氧经四电子氧 化还原为 H2 O 的氧化磷酸化过程转变为单电子还原，从而产生 ＲOS； （ 5） HF 时不但有 ＲOS 的生成增多，还存在其清除减少，大 量 ＲOS 在体内积聚，加速 OS，形成恶性循环。ＲOS 可损伤心肌 细胞膜和改变离子通道，造成心肌细胞损伤； 可促进胶原合成， 导致心肌纤维化，进而促进心室重构； 可引发和加重血管内皮功 能障碍，使内皮细胞依赖的血管舒张作用减弱，血管阻力逐步增 加，最终导致左心室负荷过重和 HF 进展，加剧心功能减退及循 环功能障碍，参与心力衰竭形成发展的不良发展链条〔22〕。
单核细胞黏附于血管内皮是 AS 病变的起始事件，黏附分子 如血管细胞黏附分子-1（ VCAM-1） 、单核细胞趋化蛋白-1（ MCP1） 等在其中发挥关键作用。OS 可以诱导多种血管基因表达的 改变，包括 VCAM-1 基因，MCP-1 基因等。而很多种氧化物前体
王全伟 氧化应激与心血管疾病关系的研究进展 第 1 期
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可直接刺激血管内皮细胞或平滑肌细胞，上调致动脉粥样硬化 基因的表达，促进单核细胞黏附及炎性分子释放，加重局部炎症 反应。有 文 献〔17〕报 道，H2 O2 可 诱 导 内 皮 细 胞 间 黏 附 分 子-1 （ ICAM-1） 蛋白及 mＲNA 表达增加，而抗氧化剂对此有抑制作用。
AS 在病变明显显现之前就会伴有内皮细胞功能障碍，且 程度随病情发展逐渐加重。有文献〔18〕报道，OS 过程中产生大 量的 FＲ 和 H2 O2 ，可直接损伤内皮细胞，导致其功能障碍，甚至 致坏死或凋亡，还能增加单核细胞及中性粒细胞对内皮细胞的 黏附性及活 性，增 强 血 小 板 聚 集 的 敏 感 性，引 发 或 加 重 AS。 Kyaw 等〔19〕报道： 抗氧化剂对血管内皮细胞具有保护作用，可一 定程度地抑制由肿瘤坏死因子（ TNF-α） 诱导的血管内皮细胞 凋亡，达到预防和（ 或） 改善 AS 的作用。有动物实验模型〔20〕证 明，在兔 AS 模型中，血管细胞 NADPH 氧化酶活性显著升高，主 动脉内氧离子产生增加，给予抗氧化剂超氧化物化酶（ SOD） 或 丙丁酚可逆转上述变化。在大鼠动脉粥样硬化模型中，用黄嘌 呤氧化酶抑制剂可降低大鼠体内 ＲOS 的生成，促进血管功能 恢复。以上表明 OS 参与 AS 的发生、发展过程，是 AS 的促进 因素，而抗氧化治疗有助于防止和逆转病变的形成。