氧化应激与缺血性脑血管疾病
氧化应激与缺血性脑血管疾病
氧化应激与缺血性脑血管疾病首都医科大学附属北京天坛医院王素香动脉粥样硬化(AS)的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。
大量研究表明,AS的发生是由多种因素相互作用所致。
动脉粥样硬化斑块形成关于AS的病因存在多种学说,单纯某一种学说并不能完全解释所有疾病的发生与发展。
炎症是目前学术界公认的AS发病机制,而氧化应激在斑块形成与破裂过程中扮演另一重要角色,它与炎症共同促进临床事件的发生。
炎症贯穿于整个AS的发生发展过程AS的发生发展以炎症反应为重要特征。
与炎症相符的AS的基本病理特征包括,组织细胞的变性坏死,单核淋巴细胞的渗出,以及平滑肌细胞的纤维性增殖等。
C反应蛋白(CRP)是重要的炎症标志物,2006年美国学者发现,CRP为五聚体时没有致AS作用,为单体时却有明显的致AS作用。
正常人血管内膜是完整的,血液中流动着适量的炎性细胞。
当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应。
炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块。
炎症也是AS相关心脑血管疾病病理生理过程的重要参与者。
氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果氧化应激是指在遭受各种有害刺激时,机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡,导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应,从而导致组织损伤的过程。
与其他器官相比,脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。
氧化应激不仅是缺血性脑血管疾病的重要病理生理反应,同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。
氧化应激可以直接导致血管内膜损伤。
血管组织受到破坏,释放氧自由基,低密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。
同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞,泡沫细胞堆积演变成脂核,AS斑块由此而形成。
氧化应激在高血糖加剧脑缺血损伤中的作用
超 过 一定 阈值 后 ， 吸链 中 呼 复合 物 Ⅲ的作 用 被抑 制 ， 辅 酶 Ｑ半 衰 期延 长 ， 促进 了超 氧化 物 生 成 增 多 。 高 血 糖 还可 引起 多元醇通 路活性 增 高 ， Ａ Ｐ ／ Ａ Ｐ 比例 Ｎ Ｄ Ｈ Ｎ Ｄ
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医学 综 述 ２ ０ ｏ ９年 １ 第 ｌ 第 ｌ 月 ５卷 期
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缺血性脑卒中氧化应激生物标志物的研究现状
缺血性脑卒中氧化应激生物标志物的研究现状缺血性脑卒中是由于脑部供血不足导致脑组织功能障碍及坏死所致，目前对其病理机制的研究主要有能量耗竭、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、神经细胞内钙超载、炎症反应等五个方面。
本文针对氧化应激这一病理机制，通过对已有文献报道的一些相关标志物进行分析，从疾病诊断、治疗效果、评估预后等方面进行筛选，从中总结出五种生物标志物，以期为日后临床应用提供理论依据。
[Abstract] Ischemic stroke is the result of a lack of brain blood flow which leads to brain dysfunction and necrosis.Recent research demonstrated that the pathological mechanism of ischemic stroke mainly has five aspects：energy depletion，oxidative stress，excitatory amino acids toxicity，nerve intracellular calcium overload and inflammatory response.According to the pathological mechanism of oxidative stress，in this paper，through the analysis of some of the existing literature，related biomarkers will be screened from disease diagnosis，treatment，assessment of prognosis，which will be summed up the five biomarkers in order to provide a theoretical basis for clinical application in the future.[Key words] Ischemic stroke；Oxidative stress；Biomarker人脑仅占体重的2%，但需20%的总氧气消耗量，抗氧化能力也只及肝脏的10%。
抗氧化应激治疗对缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块作用_刘力学
中国卒中杂志 2016年3月 第11卷 第3期抗氧化应激治疗对缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块作用作者单位100071 北京军事医学科学院附属医院神经内科通信作者刘力学liulixue7710@【摘要】 氧化应激是动脉粥样硬化形成和发展的重要促进因素，抗氧化应激治疗可能是缺血性卒中患者的重要治疗靶点。
普罗布考是临床上具有较强抗氧化应激作用的药物，研究显示，其可以改善缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的发展、降低缺血性卒中的复发率和死亡率，是临床治疗热点之一。
【关键词】 氧化应激；缺血性卒中；动脉粥样硬化【DOI】 10.3969/j.issn.1673-5765.2016.03.014Effect of Anti-oxidative Stress in Carotid Plaque in Patients with Ischemic Stroke LIU Li-Xue. Department of Neurology, the Af fi liated Hospital of Military Medical Sciences,Beijing 100071, ChinaCorresponding Author:LIU Li-Xue, E-mail:liulixue7710@【Abstract 】 Oxidative stress is the main stimulative factor for formation and progression of atherosclerosis. Anti-oxidative stress treatment might be the key therapeutic target for patients with ischemic stroke. Probucol is the drug that has relatively strong anti-oxidation effect in clinical practice. Study showed that it could delay the progression of plaque of carotid atherosclerosis of patients with ischemic stroke, and reduce the reoccurrence and mortality of ischemic stroke, which is the hot spot topic in clinical treatment.【Key Words 】 Oxidative stress; Ischemic stroke; Atherosclerosis·综述·刘力学颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化性疾病的窗口，与心脑血管性疾病密切相关，并且是缺血性脑血管病发生的重要病理生理机制，颈动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中发生的独立危险因素。
中药对缺血性脑卒中炎性氧化应激机制的研究
ʌ述评ɔ中药对缺血性脑卒中炎性/氧化应激机制的研究❋吕㊀双1,张敬华2,虞鹤鸣2ә(1.南京中医药大学,南京㊀210029;2.南京中医药大学附属南京中医院,南京㊀210022)㊀㊀摘要:脑血管疾病是神经系统常见病和多发病,是指各种血管源性病变引起的脑功能障碍㊂脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,也是导致成人长期残疾的主因,其中缺血性脑卒中为临床最常见的卒中类型㊂近年来,随着相关基础研究的不断深入,进一步探究缺血性脑卒中的病理发生机制并寻找有效的药物,是目前研究的聚焦点㊂众多研究表明,中医药治疗缺血性脑卒中具有独特的优势,不仅可以改善患者症状,有助于患者后期肢体功能的恢复,而且不良反应较少㊂本文主要从中药对于缺血性脑卒中治疗的现状及相关中医理论进行总结,并从中药对炎性/氧化应激机制调控的研究角度探讨其临床进展并予以综述,以期对缺血性脑卒中的进一步研究及临床治疗提供参考㊂㊀㊀关键词:中药;缺血性脑卒中;研究;炎性;氧化应激㊀㊀中图分类号:R255.2㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)02-0357-05❋基金项目:国家自然科学基金资助项目(81703975)-复方通络饮干预Shh 信号介导内皮祖细胞参与脑梗死后血管新生机制研究;江苏省中医药管理局课题(YB2017039)-缺血性脑卒中恢复期融入 太极步法 改善肢体平衡障碍的临床研究;江苏现代医院管理研究基金(JSY-3-2019-029)-中风多专业一体化管理模式对脑梗死患者疗效及生存质量研究;江苏省中医脑病学重点学科建设项目;南京市卫生健康委员会项目(宁卫中医[2017]8号)-南京市名中医虞鹤鸣工作室作者简介:吕㊀双(1994-),女,江苏徐州人,在读硕士研究生,从事脑血管病的临床与研究㊂ә通讯作者:虞鹤鸣(1965-),男,江苏丹阳人,主任医师,硕士研究生导师,从事失眠㊁治未病的中西医结合临床与研究,Tel :189****5111,E-mail :njyhm6502@ ㊂㊀㊀脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,以疾病突然发作㊁迅速发生局限性或弥散性的脑功能缺损症状为临床特征,分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两大类㊂目前来看,卒中已成为继缺血性心脏病之后的第二大死因,并且成为现在第三大致残因素[1]㊂其中缺血性脑卒中为临床中最常见的卒中类型,约占卒中总数的70%~80%[2]㊂缺血性脑卒中是指各种原因导致脑部血液供应不足,局部脑组织因缺血㊁缺氧引起坏死或软化,并出现相应的神经系统症状的一种疾病[3],主要是由于动脉阻塞所引起㊂这种阻塞会导致多种病理生理过程,形成中心坏死区和周围脑缺血半暗带,引起炎症㊁氧化应激反应和细胞凋亡,使神经退行性改变[4],从而影响神经功能并造成机体损伤㊂缺血性脑卒中属于中医学 中风 范畴,本病病机为本虚标实,主要是由于气血不足或肝肾阴虚㊁痰火气血逆行㊁阻络闭窍所引起,故可以采用补益气血㊁滋补肝肾㊁潜阳息风㊁豁痰祛瘀的治疗原则㊂中医经过数千年临床实践积累,在此方面积累了大量的用药经验,有助于帮助患者症状的改善与机体的恢复㊂随着相关实验研究的不断深入,中药治疗缺血性脑卒中的相关研究也日益增多㊂1㊀中药在缺血性脑卒中的应用1.1㊀中药单体中药单体指的是中药中化学成分单一的有效成分,具有成分明确㊁便于研究其药理作用的优点㊂近年的研究结果表明,中药单体对神经细胞具有较好的保护作用㊂陈修园曰: 肝为风脏,中风而言其筋,则为瘈疭;中风而乱其魂则为惊痫,丹皮得金味以平肝㊂[5] 牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀的功效,现代研究发现丹皮酚是牡丹根皮中起主要治疗作用的活性成分㊂Zhao B 等[6]发现,丹皮酚可以改善再灌注后72h 缺血核心区和边界区以及再灌注后28d 边界区的神经元损伤,并可减少边界区星形胶质细胞的增殖,使缺血核心区与边界区的小胶质细胞活化被抑制,表明丹皮酚可以抑制亚急性及慢性缺血性脑卒中所产生的损伤,并对损伤区域具有保护作用㊂银杏叶是1味用药历史悠久的传统中药,具有活血化瘀㊁通络止痛等功效㊂银杏内酯是银杏叶中一类重要的活性成分,对血小板活化因子受体有强大的特异性抑制作用,有利于抑制缺血性脑卒中病程进展㊂孙毅[7]等收集多中心缺血性脑卒中患者,并将其分为治疗组与对照组,治疗组患者在常规治疗基础上加用银杏内酯注射液,对照组可使用其他活血化瘀类药物加以常规治疗㊂研究结果说明,银杏内酯注射液较其他活血化瘀类药物临床效果更佳㊂中药一般由多种药物协同起效,单行的配伍方法使用较少,但中药单体治疗缺血性脑卒中的相关研究证明其疗效确切,不良反应较少,同时因成分单一,也易于研究其作用机制,临床易于推广,故值得研究相关作用机制㊂从以上研究可以看出,用于治疗缺血性脑卒中中药单体多提取于具有活血化瘀功效的中药㊂从中医理论来说,中风虽有多种病因,但最后多归结于各种病因导致的气机郁结㊁血行不畅,使用活血类中药有利于行气活血化瘀,改善患者症状,对缺血性脑卒中的治疗有着极其重要的作用㊂1.2㊀中药复方中药复方是指在辨证分型基础上,按照君臣佐使的组成原则,选择合适的药物及用量,并将其配伍成一组药物㊂其具有所含化学成分复杂㊁药理作用较多㊁注重整体性的特点,并且可以根据病情的变化随证加减㊂缺血性脑卒中急性期以痰热腑实证较为多见㊂星蒌承气汤为化痰通腑法的代表方,用于治疗痰热腑实型脑卒中㊂陈沛[8]等针对缺血性中风病急性期痰热腑实证患者,随机分为治疗组及对照组,在西医常规治疗基础上,治疗组加服星蒌承气汤,对照组采用杜密克口服和(或)开塞露灌肠,治疗组的疗效优于对照组(P<0.05)㊂涤痰汤用于治疗中风痰迷心窍证,证因气虚痰盛㊁痰湿上犯㊁蒙蔽清窍而成㊂卢巧喜等[9]将60例患者随机分为2组,观察组在发病48h后即开始加用涤痰汤,2组患者疗程均为2周,观察组患者的评分改善更明显(P< 0.05)㊂补阳还五汤用于治疗气虚血瘀之中风,补气而不瘀滞,活血而不伤正㊂嵇远洋等[10]将经治的缺血性脑卒中急性期患者随机分为2组,对照组给予奥扎格雷及依达拉奉等常规治疗,治疗组基于对照组辅以补阳还五汤加味治疗,结果显示治疗组的疗效较对照组更优(P<0.05),说明补阳还五汤对于缺血性脑卒中有较好的治疗作用㊂尽管中药复方有多种剂型,因丸散剂等剂型现多应用于中成药,临床目前所用剂型多为汤剂,尽管存在口感欠佳㊁难以携带及保存等问题,但正如李东垣所说 汤者荡也,去大病用之 [11],故目前中药复方多用于缺血性脑卒中急性期,对于合并存在意识障碍㊁大便难解等兼证的患者更为合适㊂1.3㊀中成药中成药是指在中医理论的指导下,以中药材为原料,预防及治疗疾病为目的,按规定的处方和炮制工艺,将其加工成为某种剂型的中药制品,如口服丸剂㊁散剂㊁注射用针剂等㊂醒脑静注射液是一种中药注射剂,采用天然麝香㊁冰片等中药,经过科学提取和精制而成,可用于缺血性脑卒中的治疗㊂单丽佳[12]选取86例缺血性脑卒中患者随机分为2组,研究组使用醒脑静联合依达拉奉的方法进行治疗,常规组单纯给予依达拉奉进行干预,研究组临床总有效率明显高于常规组(P<0.05)㊂华佗再造丸为吴茱萸㊁川芎㊁冰片等中药制成的水蜜丸,具有活血化瘀止痛㊁化痰行气通络的作用,用于治疗痰瘀阻络之中风恢复期㊂钟志俊[13]将40例中风患者随机分为对照组及研究组,对照组给予临床常规治疗,研究组在其治疗基础上加服华佗再造丸,治疗后研究组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05),说明中成药在治疗缺血性脑卒中方面有一定的疗效㊂中成药具有多种剂型,对于缺血性脑卒中急性期及恢复期都有较多的应用,并具有药效稳定㊁易于使用㊁患者依从性好等优点㊂研制出疗效确切㊁副作用少的中成药,有利于中医药的普及与应用,是未来中药发展的方向㊂2㊀中药对缺血性脑卒中炎症/氧化应激基础研究缺血性脑卒中后炎症/氧化应激反应是一种多环节㊁多途径㊁多因素的损伤过程㊂目前中医认为,中风是因风火相扇㊁挟瘀挟痰㊁气血逆乱㊁阻塞脑络所引起㊂脑络阻塞不通是中风的关键环节,有研究通过对古今医案的数据挖掘,发现痰湿㊁瘀血在古今医案中出现的频率较高,说明痰瘀是导致中风的主要病理因素[14]㊂ 痰㊁瘀 在中医病因学中,有着致病因素及病理产物的双重身份,同时也是中风发病及病情进展的核心,并贯穿于疾病的整个过程㊂痰乃津液停聚而生,瘀为血液停滞而成,痰瘀停于经脉则经络气血运行不畅,脉络空虚,筋脉失养,可见语言謇涩㊁肢体麻木等症状;若痰瘀久留经脉,郁闭不通,迁延不愈,则会遗留半身不遂㊁舌强语謇等后遗症;痰瘀滞于脏腑则脏腑气血运行紊乱,脏腑功能异常,如蒙闭清窍则头痛㊁头晕㊂痰瘀日久必将影响气血化生㊁脑神失养,导致意识障碍㊁痴呆㊁昏迷等㊂同时由于津血同源,痰瘀二者又相互影响,阻塞脉络,脑络不通,这与现代医学的血性脑卒中发病时脑部微血管阻塞的理论不谋而合㊂近现代学者的研究成果表明,化痰活血药具有改善血液流变学㊁降低血脂等作用[15],痰瘀共治具有抑制血小板聚集㊁保护缺血脑细胞㊁改善神经功能损伤等作用㊂但除了痰瘀之外,中风病因中仍有其他的致病因素,为此,以中国中医科学院王永炎院士为代表的学者们主张把 毒邪 作为一个中风的重要致病因素来研究[16]㊂ 毒 泛指对机体有不利影响的物质,它是风火痰瘀等诸邪的复合体,由诸邪蕴化而成,是对致病原因的一种高度统括,是导致中风发病的一类特殊致病因素㊂毒邪有内外之分,中风毒邪就其属性而言属内生之毒,现代医学认为内毒的主要来源有三,一是机体在代谢过程中产生的各种代谢废物,如炎性介质㊁毒性氧自由基㊁微小血栓等均可看作为中医的毒邪;二是指本来为生理性物质,由于改变了其所存在的部位而成毒(如脑出血等);三是人体正常所需的生理物质,由于代谢障碍超出其生理需要量也可转化为致病物质形成毒[17]㊂现代医学的脑血管病缺血级联反应㊁能量代谢学说以及自由基学说等理论,均很好地说明和诠释了中风毒邪,为中风毒邪学说提供了充足的理论依据[18]㊂因为 痰㊁瘀㊁毒 是导致中风的主要病因,故中药对于缺血性脑卒中的主要治则为活血化瘀㊁化痰开窍㊁补虚解毒等㊂同时现代研究发现,此类中药改善患者脑卒中的症状,主要是通过调控炎性/氧化应激机制所起效,以下将对这2个机制进行介绍㊂2.1㊀中药对缺血性脑卒中炎性机制调控缺血性脑卒中导致或继发的炎症反应是目前治疗的焦点,炎症是机体对各种炎症因子导致的损伤,而产生的一种以防御为主的局部组织反应,包括局部组织的变性㊁充血㊁坏死㊁体液及细胞的渗出与组织和细胞的增生[19]㊂缺血性脑卒中发生时,脑血管阻塞后骤然中断脑血流或致使组织处于缺氧缺血状态,局部闭塞和灌注不足的血管与缺血的脑实质产生的炎症介质在整个机体传播,进而启动一系列的应激性炎性反应并影响至全身,此为脑血管疾病主要病理基础[20]㊂越来越多的研究表明,缺血性脑卒中炎症反应的程度是影响病人预后的主要因素,在缺血性脑卒中的治疗中抗炎策略是十分有益的,因为比起目前主要基于再灌注原则的治疗方法,具有更宽的治疗窗口[21]㊂动物卒中模型的研究也表明,使用一些减少某些白细胞浸润的干预措施,可能有益于改善缺血性脑损伤[22]㊂同时临床研究亦表明,炎症标志物水平与缺血性中风的危险度密切相关[23],且炎症标志物也参与缺血性脑卒中继发性损害,加重卒中后的脑损伤㊂目前来说,促炎性细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白介素-1β(IL-1β)与白介素-6(IL-6)㊂抗炎性细胞因子主要有白介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等,他们都具有神经保护作用[24]㊂桂千等[25]将收集发病时间小于24h的脑梗死急性期患者作为脑梗死组,并根据计算其脑梗死体积将其分为3组,分别为大㊁中㊁小体积梗死组,结果显示与其小㊁中体积梗死组比较,大体积梗死组血清IL-6㊁TNF-α水平均显著增高(P<0.01),说明两者变化与脑梗死的体积大小呈正相关性㊂近年来研究发现,传统中药㊁中药配方以及中药有效成分等,通过下调促炎性细胞因子,减少促炎酶类产生,抑制转录因子的激活起到神经保护作用㊂中药也有助于上调抗炎细胞因子表达和促进神经保护性转录因子激活,改善炎症性病变中的缺血性病变[26]㊂朱凯等[27]选取140例脑梗死急性期患者,对照组采用西医治疗,观察组在其基础上加用息风平肝汤联合治疗,观察组有效率高于对照组并有显著差异(P<0.05),2组治疗后IL-6与TNF-α水平均低于治疗前,但观察组的效果较对照组更好㊂结果表明,息风平肝汤可以治疗脑梗死急性期,有助于降低IL-6和TNF-α水平,可以有效控制病情进展㊂曲艺等[28]将纳入研究的缺血性脑卒中患者分组,治疗组在常规治疗基础上给予祛风化痰活血中药治疗,结果显示治疗组TNF-α㊁IL-6均较治疗前明显下降,说明对于缺血性脑卒中,祛风化痰活血中药有抑制炎症反应的作用㊂红景天苷是大株红景天的主要有效成分,Wei Y[29]等研究红景天苷对大鼠的抗炎作用机制后发现,红景天苷可以增加神经元的神经元核蛋白,降低缺血性脑卒中周围区域小胶质和巨噬细胞的标记物,对抗炎症机制有介导作用㊂以上说明,炎症反应水平与患者病情转归息息相关,降低促炎性细胞因子,提高抗炎性细胞因子水平,是基于此种机制治疗的主要方法㊂目前研究对于中药抑制缺血性脑卒中所引起的炎症反应持肯定态度,但是重点多集中于研究某些中药能否改善炎症反应,降低何种炎症标志物,但对于中药降低炎症因子的机制研究较少㊂未来研究可以在改善患者症状的基础上,把更多的精力放在中药对于抗炎反应的具体机制上,使结果更加具有说服力㊂2.2㊀中药对缺血性脑卒中氧化应激调控氧化应激反应也是缺血性脑卒中常见的继发性损害机制之一,并可以通过各种机制影响缺血性脑卒中损伤的各个阶段㊂氧化应激反应是指机体在遭受各种有害因素的刺激时,体内活性氧产生过多,氧化程度超出细胞对于氧化物清除的能力,或是因为清除能力降低使得体内氧自由基发生堆积,氧化和抗氧化系统失衡,导致组织损伤的机制[30]㊂脑组织内由于氧化代谢率较高,不饱和脂肪酸含量丰富,导致其抗氧化能力相对来说较低,修复功能差,所以氧化应激损伤对大脑影响严重,因此研究使氧化损伤减少的抗氧化策略至关重要[31]㊂生物体内,发生缺血性脑卒中时,由于体内自由基水平的不断增加,作用于脂质发生过氧化反应,造成氧损伤㊂氧化终产物为丙二醛(MDA),其可以直接反映体内过氧化程度,间接反映细胞损伤程度㊂超氧化物歧化酶(SOD)可以清除超氧阴离子自由基对细胞的氧化损伤,SOD常用于对缺血性脑卒中引发的过氧化损伤的程度评估㊁自由基继发损伤病情的诊断与自由基清除的疗效跟踪等㊂黄攀[32]选取急性缺血性脑卒中的患者,观察组加用灯盏生脉胶囊,结果显示观察组SOD水平显著高于对照组,同时MDA㊁谷胱甘肽过氧化物酶活性显著低于对照组,说明灯盏生脉胶囊可以通过调控氧化应激反应治疗急性缺血性脑卒中且效果较好㊂杜小青等[33]选取180例急性缺血性脑卒中患者,将其随机分为实验组与对照组㊂实验组在对照组治疗的基础上加用红花黄色素注射液治疗,结果实验组治疗后SOD显著高于对照组,MDA显著低于对照组,实验组治疗后NIHSS评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),说明红花黄色素可有效提升急性缺血性脑卒中患者抗氧化能力,减少神经功能损伤㊂Nabavi SF等[34]认为,人参皂苷Rd可以抑制氧化应激反应,改善缺血性脑卒中所致的损害,通过上调内源性抗氧化系统延长神经细胞的存活,在缺血性脑卒中的神经保护作用中发挥关键作用㊂Zhang Q等[35]研究黄连素㊁黄芩苷㊁茉莉啶对大脑中动脉闭塞模型(MCAO)大鼠的缺血性脑卒中治疗作用,综合结果表明,黄连素㊁黄芩苷和茉莉花素通过改善代谢异常和调节氧化应激等机制,对缺血性卒中的治疗起到一定的促进作用㊂目前评估氧化应激的方法多依赖于检测氧化损伤的单个副产物水平,或通过测定单个抗氧化酶的总水平或活性[36],但是使用单一或者是少量标记物评价生物体内氧化应激反应各个环节的变化并不准确,应努力找寻更为精准的氧化应激反应评价体系,这样对于中药的疗效也更具有说服力㊂另外也有研究表明,部分抗氧化剂使用不当,可能增加对机体的伤害[37],故临床中评价中药治疗缺血性脑卒中氧化应激反应疗效的时候,不应仅仅关注对于氧化应激标记物的降低情况,应结合患者症状改善情况全面分析,更为客观和全面的评价药物㊂2.3㊀缺血性脑卒中与其他相关机制参与脑卒中损伤不仅包括上述所提到的炎症反应㊁氧化应激等机制,另外还包括细胞凋亡㊁Ca2+超载㊁兴奋性氨基酸过度释放等㊂细胞凋亡是指由基因控制细胞自主有序地死亡,此种机制的存在主要是为了维持内环境稳定㊂而缺血性脑卒中所引起的细胞凋亡,是一种由于外界环境发生变化而产生的病理性细胞凋亡,是机体为实现自我保护而进行的细胞自杀过程㊂该过程最大限度地减少了细胞死亡引发的组织炎性反应[38]㊂Zhou[39]等研究表明,黄芩苷对新生大鼠缺氧缺血性脑病模型中表现出的神经保护作用,能有效降低脑梗死体积和神经元丢失,抑制凋亡,并通过调节PI3K/AKT通路保护新生大鼠缺氧缺血性脑病模型免于损伤㊂地黄和葛根是2种常用于治疗脑缺血的中药材,梓醇和葛根素是其2个单体㊂Liu Y等[40]采用MCAO模型大鼠,研究梓醇和葛根素对神经功能缺损㊁局部脑血流和梗死体积的改善作用,采用免疫组化方法观察和检测血管形态和脑血管内皮细胞凋亡,结果表明梓醇和葛根素可增加局部脑血流,降低梗死体积,保护血管完整性,抑制内皮细胞凋亡,保护大脑免受缺血损伤㊂Ca2+可以参与机体内多种活动,维持细胞正常生理功能,帮助细胞增殖分化以及促进神经递质的分泌等㊂缺血导致细胞钙离子升高与功能障碍,胞质中Ca2+升高会损伤这些神经元中动作电位的产生与传递㊂缺血时的钙毒性会损害神经元的功能,导致神经兴奋性毒性,促使神经缺血死亡[41]㊂杜培坤[42]研究脑心通对缺血再灌注导致神经细胞损伤的保护机制,发现脑心通可以减少脑缺血再灌注损伤后细胞外Ca2+进入细胞内,从而可以防止因细胞内Ca2+超载所引起的损伤,起到保护神经细胞及使脑组织免受损伤的作用㊂与脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸(EAA)主要为谷氨酸,在脑缺血的病理情况下,谷氨酸释放过多使EAA受体被过度刺激,而引起兴奋毒性,谷氨酸兴奋性毒性是缺血性神经元死亡的主要原因[43]㊂李豪[44]等采用微透析技术收集给药前后脑缺血大鼠的脑脊液,应用液质联用技术动态监测黄芩苷㊁栀子苷及兴奋性氨基酸的含量变化规律,发现黄芩苷㊁栀子苷(7ʒ3)配伍可能通过抑制兴奋性氨基酸的释放而发挥脑保护作用㊂3 总结缺血性脑卒中产生的生物标志物的研究,为评价治疗药物提供了依据㊂鉴于缺血性脑卒中发病机制的复杂性与关联性,单一的生物标记物检查可能无法体现发病时的机体内不同机制作用㊂因此,同时采用多种生物标记物评估各种脑卒中相关机制的作用和变化是十分重要的[45]㊂所以评价中药治疗效果时,也不能只注意单一指标变化的意义,应该系统全面地研究缺血性脑卒中发生发展中各个阶段对应机制中的不同作用,更好地帮助临床准确选择药物与用药时机㊂关于缺血性脑卒中神经保护的临床前研究有很多,然而有些很难证明其临床益处㊂相关的高质量临床前研究必须进展到随机临床试验[46],同样中药对于缺血性脑卒中的分子机制研究也应该落实到临床上,研究的注意点不仅在临床症状是否好转,而应分析药物在机体中的作用机理与相关分子标志物的变化㊂缺血性脑卒中发生后神经保护相关研究仍然很有前景,有许多可以发现和改善的途径㊂尽管中医药仍存在一些局限性,如中医理论对于非中医来说可能是难以理解的,但研究者们不应忽视中医的价值,应积极开展国际合作与对话,挖掘中医药衍生制剂的潜力,为缺血性脑卒中患者带来益处[47]㊂对于中药分子机制的研究,有利于为中药治疗缺血性脑卒中提供更为科学㊁可靠的依据,增加社会对中药的认可度,使中药走向更国际化的舞台㊂参考文献:[1]㊀HANKEY G J.Stroke[J].Lancet,2017,389(10069):641-654.[2]㊀MESCHIA J F,BROTT T.Ischaemic stroke[J].Eur J Neurol,2018,25(1):35-40.[3]㊀高长玉,吴成翰,赵建国,等.中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)[J].中国中西医结合杂志,2018,38(2):136-144.[4]㊀FAROOQUI A A.Chapter2-Molecular Aspects of IschemicInjury[M].Elsevier Inc.:27.[5]㊀林慧光.陈修园医学全书[M].北京:中国中医药出版社,1999:794.[6]㊀ZHAO B,SHI Q J,ZHANG Z Z,et al.Protective effects ofpaeonol on subacute/chronic brain injury during cerebralischemia in rats[J].Exp Ther Med,2018,15(4):3836-3846.[7]㊀孙毅,李慧琴.多中心评价银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中药物经济学[J].药物评价研究,2017,40(6):759-763.[8]㊀陈沛,江澜,韩笑,等.星蒌承气汤治疗急性缺血性中风病痰。
氧化应激与缺血性脑血管病
中国卒中杂志 2008年3月 第3卷 第3期・述评・氧化应激与缺血性脑血管病王拥军【关键词】 脑缺血；氧化性应激作者单位100050 北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者王拥军yongjunwang111@氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应，从而导致组织损伤的过程[1]。
与其他器官相比，脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。
氧化应激不仅是缺血性脑血管病的重要病理生理反应[2]，同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。
1 血管内皮损伤血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，由于血压、血糖、血脂、感染、过劳等多种危险因素的刺激，造成血管内皮功能的受损，发生氧化应激和炎症反应，诱发各种炎性因子如单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、血管细胞黏附分子（VCA M）的分泌，启动了动脉粥样硬化的病理过程。
而氧化应激和炎症反应相互促进，反过来又会进一步加剧内皮功能的损伤。
2 动脉粥样硬化斑块形成血管内皮功能受损，使低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下，被氧自由基攻击修饰，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。
同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下并激活为巨噬细胞[3]，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积演变成脂核，动脉粥样硬化斑块由此而形成。
由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节，不易使胞内大量堆积脂质而形成泡沫细胞[4]。
而LDL被氧化修饰后不再被LDL受体识别，转而被巨噬细胞清道夫受体A1（SR-A1）识别和吞噬，这种摄取过程缺乏负反馈抑制，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞。
由此可知，氧化应激反应与动脉粥样硬化斑块的形成和进展密切相关。
3 不稳定斑块破裂并发血栓导致缺血性脑血管病（卒中或TIA）不稳定斑块破裂并发血栓形成是动脉粥样硬化性疾病事件的主要诱发因素。
氧化应激及炎性反应与缺血性脑卒中的关系
ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｌ Ｍｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ Ｃ ｏ ｍ ｍｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ８ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｉ ｆ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｔ ｉ ｃ ｖ ａ ｌ ｕ ｅ ｏ ｆ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ Ｔ Ａ Ｃ ， Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ ， Ｓ Ｏ Ｄ ａ ｎ ｄ Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ ｏ ｆ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｆ ｏ ｒ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ
ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ， Ｈ Ｄ Ｌ － Ｃ ） 、 Ｓ Ｏ Ｄ的水平有所下 降（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； （ ２ ） Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ、 Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ 、 低 密度脂蛋 白胆固醇 （ １ ｏ ｗ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ －
ＨＥ Ｊ ｕ ｆ ａ ｎ ｇ ，Ｌ Ｉ Ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｉ ｎ ｇ ，Ｓ ＵＮ Ｘｉ ａ ｏ ｙ ｕ ｎ ３，ＤＯＮ Ｇ Ｍｅ ｉ ， Ｌ Ｉ Ｋａ ｎ ｇ ， ＢＡＩ Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｌ ｉ ａ ｎ ｇ ， Ｚ ＨＡＮＧ Ｌ ｉ ｎ ａ ， ＭＥ Ｉ Ｘｕ ｅ ， ａ ｎ ｄ Ｗ ＡＮＧ Ｒｕ ．
检测缺血性脑卒 中（ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ｓ ｔ ｒ ｏ ｋ ｅ ，
【 摘要 】 目的 探讨 氧化应 激及炎性反应指标在缺血性脑卒 中的临床意义。方法
Ｉ ｓ ） 患者和健康对照组血清 中总抗氧化能力 （ ｔ ｏ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｎ ｔ ｃ ａ ｐ ａ ｃ ｉ ｔ ｙ ， Ｔ ＡＣ ） 、 氧化 型低密度脂 蛋 白（ ｏ ｘ ｉ ｄ ｉ ｚ ｅ ｄ ｌ ｏ ｗ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｒ ｏ — ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｏ ｘ — Ｌ Ｄ Ｌ ） 、 超氧化物歧化酶 （ ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｓ ｍ ｕ ｔ ａ ｓ ｅ， Ｓ Ｏ Ｄ ） 、 超 敏 Ｃ反应蛋 白（ ｈ ｉ ｇ ｈ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ Ｃ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ ） 等指
氧化应激引起的疾病
氧化应激引起的疾病氧化应激是指由于过度产生自由基或过度消耗抗氧化物质而导致的细胞内外环境的不平衡状态。
自由基指的是具有非常活跃的氧化或还原性的分子，它们在细胞内外广泛存在。
在正常生理状态下，细胞内有一定量的自由基，它们的产生和清除达到了平衡状态。
但是，在某些情况下，如果自由基产生过多，而人体内的抗氧化物质则不能很好的清除自由基，就会发生氧化应激。
氧化应激会对细胞膜、细胞核及其质膜、线粒体、溶酶体等细胞组成部分的结构和功能产生不同程度的影响，从而引起多种疾病。
1.心血管疾病氧化应激在心血管疾病的发病过程中起着重要作用。
高血压、冠心病、动脉硬化等心血管疾病均与氧化应激有关。
长期的动脉血管内皮细胞氧化应激会导致血管内皮细胞损伤、功能障碍，从而使血管产生炎症反应和血栓形成。
此外，氧化应激还与心肌损伤和心力衰竭的发生密切相关。
2.神经系统疾病神经系统疾病的发生也与氧化应激有关。
如老年痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等疾病都与氧化应激过程有关。
神经系统的异常氧化应激可损伤和杀死脑神经细胞，破坏神经细胞的正常代谢和功能，从而导致神经系统疾病的发生。
3.代谢性疾病氧化应激还与一些代谢性疾病如糖尿病、脂肪肝、肥胖等有关，这些疾病的发生主要是因为氧化应激对胰岛细胞、肝细胞和脂肪细胞造成了损伤，从而导致代谢功能异常。
此外，氧化应激还会导致肝脏、胰岛细胞和脂肪细胞中脂质过度积累，导致肝功能障碍、胰岛功能异常和脂肪细胞功能紊乱等。
4.炎症反应和肿瘤氧化应激过程能够激活多种炎症细胞和导致炎症性细胞因子的产生，从而引起炎症反应，影响到机体的免疫功能。
研究表明，氧化应激还能促进肿瘤的发生，增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，影响肿瘤细胞的转移和侵袭能力。
5.其他疾病氧化应激还与许多其他疾病有密切关系，如肾脏病、食管癌、肠粘连、阴道炎等。
这些疾病的发生与氧化应激引起的细胞膜结构紊乱、蛋白质损伤、基因表达异常等都有关。
综上，氧化应激对人体健康的影响非常广泛，与多种疾病的发生有密切关系。
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O2- 氧化 多不饱和脂肪酸
O2-
双链断裂
ApoB
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结构
J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.
原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较
氧化应激
产生
内皮 平滑肌 单核 细胞 细胞 细胞
动脉粥样硬化占所有卒中60%
卒中发生数
动脉粥样硬化性梗塞
心源性栓塞性脑梗 蛛网膜下腔出血 颅内出血
所有卒中
女性
男性
638
498
367（58%）
310（62%）
170（27%）
116（23%）
33（5%）
21（4%）
59（9%）
46（9%）
Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.
氧化应激与缺血性脑血管疾病
聂志余 上海同济大学附属同济医院
缺血性脑血管疾病年发生率不断上升
10 卒 中8 发6 病 率4 年2 增
加0
值 -2
-4
卒中 缺血性卒中 出血性卒中
3.5 1.2
-1.8
1984 ~1993
4.3 1.0
-3.2
1994 ~2004
Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.
缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多
单纯调脂治疗
Circulation 2008; 117:560-8.
常规治疗结果难以令人满意
降脂达标患者发生血管事件比例
发生事件 未发生事件 70%
30%
降脂达标患者中仍有70%
发生血管事件——剩留血管风险
Atherosclerosis 2009.04.002. Circulation 2008;117:560-8.
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
1 LDL-R缺乏FH患者或动物模型，
LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%
?
FH：家族性纯合子型高胆固醇血症
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
2
单核-巨噬细胞
平滑肌细胞
共培养
?
不能诱导胆固醇 在细胞内的聚积
极高浓度LDL
研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不使细胞内大量 脂质堆积诱发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解 产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。
非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜
氧化应激
慢性炎症
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
氧化应激
ROS physiological levels
氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间 严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致 组织损伤的过程。
氧化应激的检测指标
• 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）
• 磷脂酶A2（PLA2） • 髓过氧化物酶（MPO） • 丙二醛（MDA） • 过氧化氢脂质 • F(2)-异前列烷
1. Am J Cardiol 2008;101[suppl]:34D– 42D 2. Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 360-370. 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.
激活核转录因子(NF-κB)
诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达
文献
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 13597-13607 (1997) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991)
TIA病因与动脉粥样硬化密切相关
1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954)
➢ 微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块 及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑
2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞
➢ TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度≥70%的占35% ➢ 狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5% ➢ 频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬
Native LDL
Cu2+,Fe2+,氧化酶催化
结合慢
LDL-R 表达减少 功能下调
巨噬细胞
ox-LDL
结合快
SR-A 表达增加 功能上调
吸烟 运动 饮食 药物 血压
Nature Medicine 2002; 8:1211-7
ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用
ox-LDL作用
诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 诱导IL-1，IL-8表达 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 促进Ca++细胞内流
动脉粥样硬化与ox-LDL
动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细 胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫 受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关
N Engl J Med 1997;337:365-72.
什么是ox-LDL?
动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象
3 动脉粥样硬化患者中
合并高胆固醇血症：<60% 血脂正常者：>40%
?
传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加
传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其 他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!
A
Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.
化斑块。
3.血液成分改变
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.
动脉粥样硬化—缺血性脑血管病主要原因
缺血性卒中
TIA
Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.