凋亡相关通路及抑制剂
抑制细胞凋亡的药物研究进展
抑制细胞凋亡的药物研究进展细胞凋亡是正常细胞周期的一部分，也是一种细胞程序性死亡的过程，它可以消除体内不需要的细胞，以维持细胞正常运作和组织结构。
然而，当细胞凋亡过程受到干扰或抑制时，就会导致疾病的出现，例如癌症、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。
因此，研究抑制细胞凋亡的药物必将有益于解决这些疾病。
目前已经开发出许多旨在抑制细胞凋亡的药物，以期提高其治疗效果。
其中，下列三种抑制细胞凋亡的药物目前已经被广泛研究和使用。
1. 生长因子生长因子可以通过启动信号传导路径，促进细胞生长和活跃度，从而抑制细胞凋亡。
目前已经发现多种生长因子可以发挥这种作用，例如血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、神经营养因子（NGF）和肝生长因子（HGF）等。
这些生长因子在体内和体外均具有细胞保护和增殖作用，被广泛应用于治疗各种疾病。
2. 抗氧化物抗氧化物可以通过中和自由基的产生，减轻氧化应激，从而抑制细胞凋亡。
近年来，许多研究表明氧化应激是导致许多疾病发生的原因之一，例如肿瘤、神经退行性疾病等。
因此，开发抗氧化药物也成为当前抑制细胞凋亡的研究热点之一，许多研究表明脱氧核酸酶、类黄酮、花青素、维生素E、SOD及谷胱甘肽等抗氧化物具有良好的抗氧化作用。
3. 原癌基因抑制剂原癌基因（oncogene）可诱导细胞增殖，促进细胞生长，并引起细胞凋亡。
因此，开发原癌基因抑制剂也是抑制细胞凋亡的重要研究方向之一。
目前已经开发出一些原癌基因抑制剂，例如靶向FLT3受体激酶的小分子化合物、抑制mTOR活性的sirolimus 等，被应用于治疗癌症、心脑血管病等疾病中。
当然，尽管已经开发了许多抑制细胞凋亡的药物，但是它们仍然存在许多问题，例如不同体内环境和细胞类型的影响，抗药性和副作用等。
因此，针对这些研究问题的解决方案依然有待完善。
总之，探索、开发和优化抑制细胞凋亡的药物，将有望为解决人类健康问题做出贡献。
同时，这一领域的研究也必将带来更多创新和突破，推动医疗领域的发展。
细胞凋亡的信号通路
山东农业大学学报(自然科学版),2015,46(4):514-518VOL.46N0.42015 Journal of Shandong Agricultural University(Natural Science Edition)doi:10.3969/j.issn.1000-2324.2015.04.007细胞凋亡的信号通路谢昆,李兴权红河学院生命科学与技术学院,云南蒙自661199摘要:细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，与自噬和坏死有明显的区别。
细胞凋亡的信号途径比较复杂，在凋亡诱导因子的刺激下经历不同的信号途径。
本文就细胞凋亡的三条信号通路——线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径做一综述，以便为人们进一步了解细胞凋亡发生的机制，从而对癌症及其他一些相关疾病的治疗奠定基础。
关键词:细胞凋亡;信号通路;线粒体途径;内质网途径;死亡受体途径中图法分类号:R329.2+8文献标识码:A文章编号:1000-2324(2015)04-0514-05The Signal Pathway of ApoptosisXIE Kun,LI Xing-quanDepartment of Life Science and Technology/Honghe University,Mengzi661199,ChinaAbstract:Apoptosis is a process of programmed cell death which distinguishes from autophagy and necrosis.The signal pathways of apoptosis are complex and different under apoptosis induced factor stimulating.Three kinds of signal pathways of apoptosis including Mitochondrial pathway,Endoplasmic Reticulum pathway and Death Receptor pathway were summarized in this review in order to make people further comprehend the mechanism of apoptosis，so that it should make a basis for us all to treat cancer and other related diseases.Keywords:Apoptosis;signal pathway;Mitochondrial pathway;Endoplasmic Reticulum pathway;Death Receptor pathway细胞凋亡是细胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一种细胞死亡方式，是细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。
细胞凋亡的途径
1.3 B粒酶信号途径介导的细胞凋亡
细胞毒性淋巴细胞，如细胞毒性T细胞，淋巴细胞因子激活的杀伤细胞LAK、自然杀伤细胞，可通过多种机制诱导靶细胞的凋亡。例如这些细胞表面表达的FasL可结合靶细胞表面的Fas，激活靶细胞的外部凋亡途径。此外，细胞毒性淋巴细胞还能向靶细胞传递一些毒性颗粒，其中包含TNF、B粒酶及另一种穿孔蛋白。TNF可介导细胞的外部凋亡途径，而穿孔蛋白通过在靶细胞表面形成膜间通道，利于B粒酶向靶细胞内部转移。进入细胞内部的B粒酶自身具备蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases，促进细胞凋亡，还能通过裂解BH3-only蛋白间接激活细胞凋亡的线粒体途径。且有研究显示，B粒酶通过BH3-only 蛋白介导的细胞凋亡效应强于其直接激活caspases效应。
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用1. 引言1.1 急性白血病及其治疗现状急性白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种由骨髓内幼稚的、未成熟的白细胞异常增生导致的血液恶性肿瘤。
在AML患者的骨髓中，白细胞的产生受到异常的控制，导致正常血细胞的生成受阻，并且这些异常增生的白细胞无法完成正常的功能，最终导致患者出现贫血、出血等症状。
目前，急性白血病的治疗主要包括化疗、放疗、靶向治疗和造血干细胞移植等手段。
化疗是目前急性白血病的主要治疗方式，但由于化疗药物的毒副作用和耐药性的发展，患者常常面临治疗失败和复发的风险。
靶向治疗是近年来的研究热点，针对AML细胞内特定的信号通路或分子靶点进行干预，以期实现更精准的治疗。
虽然急性白血病的治疗手段在不断进步，但治疗效果和患者生存率仍面临挑战。
寻找新的治疗靶点和改进现有治疗手段是当前急性白血病研究的重要方向之一。
1.2 Notch信号通路在急性白血病中的作用Notch信号通路是一种高度保守的跨膜受体信号通路，在多种生物学过程中起重要作用，包括细胞增殖、分化和凋亡。
在急性白血病中，Notch信号通路的异常激活与疾病的发生和发展密切相关。
研究表明，Notch信号通路在急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）中均发挥重要作用。
在ALL中，Notch信号通路的异常激活可以促进白血病细胞的增殖和生存，同时抑制细胞凋亡。
Notch信号通路与肿瘤干细胞的产生和维持也密切相关，进一步加剧了白血病的恶性程度。
在AML中，Notch信号通路的活化同样与白血病细胞的增殖和生存密切相关。
研究发现，抑制Notch信号通路可以有效抑制AML细胞的增殖和诱导细胞凋亡，为AML的治疗提供了新的思路。
Notch信号通路在急性白血病中扮演着重要角色，抑制Notch信号通路可能成为治疗急性白血病的新策略。
接下来的研究将进一步探索Notch信号通路在急性白血病中的作用机制，并寻找更有效的抑制剂。
细胞凋亡的类型和调控机制
细胞凋亡的类型和调控机制细胞凋亡是指细胞自我消亡的过程，这与坏死不同，坏死是指非程序性死亡的过程。
细胞凋亡是一种具有特异性、规律性和能量依赖性的现象。
正常情况下，人体细胞必须遵循细胞周期的控制，细胞分裂和生长，但在某些情况下，细胞会自我消亡。
细胞凋亡可以清除过多或有缺陷的细胞，从而维持组织和器官的稳态，促进生命的延续。
因此，研究细胞凋亡是人们广泛关注的课题。
1. 细胞凋亡的类型细胞凋亡主要分为两种类型：内源性凋亡和外源性凋亡。
1.1. 内源性凋亡内源性凋亡是指在细胞内部产生的凋亡。
内源性凋亡主要通过线粒体依赖性通路激活，它可以分为两种类型：线粒体自噬通路和线粒体膜通透性转化。
1.1.1. 线粒体自噬通路线粒体自噬通路也被称为类型II自噬。
它是指由细胞自己启动的自噬，通过吞噬无用或有害细胞器来清除细胞内部的垃圾。
在线粒体自噬通路中，通过调节线粒体蛋白的磷酸化和去磷酸化来调控线粒体膜电位，从而控制线粒体膜的稳定性，促进线粒体的自噬。
1.1.2. 线粒体膜通透性转化线粒体膜通透性转化是指线粒体膜失去完整性并释放各种蛋白质。
在炎症、缺氧等刺激下，线粒体膜通透性转化会释放出混合蛋白酶，激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)，引发细胞凋亡。
1.2. 外源性凋亡外源性凋亡是指由环境因素引起的细胞凋亡，也称为死亡受体（DR）介导的凋亡。
主要通过Fas受体/MD-2受体家族及其配体（Fas/APO-1、TNFα/TNF-R、TRAIL/TRAIL-R），激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)，诱导细胞死亡。
2. 细胞凋亡的调控机制2.1. 转录因子的作用转录因子是可以调节基因表达的核蛋白。
在细胞凋亡中，转录因子可以通过直接或间接的方式调控细胞凋亡的发生。
例如，激活的AKT可以通过调节NF-kB和MCL-1基因的表达，抑制细胞凋亡。
而p53则可以调节BAX等一系列基因的表达，促进细胞凋亡的发生。
2.2. 半胱氨酸蛋白酶的作用半胱氨酸蛋白酶是一种能够被激活的蛋白酶，它可以调节细胞凋亡的发生。
常见的细胞凋亡诱导剂和抑制剂
表1 常见的细胞凋亡诱导剂和抑制剂诱导剂与抑制剂靶细胞诱导剂激素地塞米松T细胞细胞因子IL—2 胸腺细胞TGF—β肝细胞、上皮细胞、慢性B淋巴瘤细胞IL—10 髓样白血病细胞IFN—Υ前B细胞、T细胞抗体抗IgM抗体B细胞抗IgD抗体B细胞抗HLA—II抗体静止B细胞超抗原SPE CD4+T细胞胞内信号分子调节剂放线菌酮T细胞PKC激活剂胸腺细胞其他DNA拓扑异构酶抑制剂白血病细胞放射线淋巴样细胞抑制剂细胞因子IL—2 T H1细胞IL—4 T H2细胞IL—10 B、T细胞IFN—ΥT细胞IL—4 B细胞黏附分子LFA—1、ICAM—1 B细胞VLA—4、VCAM—1 B细胞胞内信号分子调节剂PKC激活剂T、B细胞细胞凋亡（apoptosis）是一种由基因控制的细胞自主死亡方式。
1972年，英国教授Kerr首先提出凋亡的概念。
近十余年来，细胞凋亡现象引起了广泛重视，有关的研究工作取得重要进展，并成为医学生物学各学科共同关注的极为活跃的研究领域。
细胞凋亡与组织器官的发育、肌体正常生理活动的维持、某些疾病的发生以及细胞恶变等过程均有密切的关系。
1．形态学变化：细胞凋亡的形态变化大致可分为三个阶段：1）胞体缩小，与周围细胞失去联系，细胞器变致密，核体积缩小，核仁消失，染色质浓集于核膜内表面下，形成新月形致密小斑块。
2）染色体断裂，核膜与细胞膜均内陷，包裹胞内成分（胞浆、细胞器、碎裂的染色质及核膜）形成“泡”样结构，此为“凋亡小体”。
最后，整个细胞均裂解成这种“小体”。
3）凋亡小体被邻近的巨噬细胞、上皮细胞等识别、吞噬、消化。
上述三个阶段维持时间很短，通常在几分钟、十几分钟内即可完成。
2．细胞凋亡的生化改变：1）胞内Ca2+浓度增高所有细胞凋亡过程中均出现胞内Ca2+浓度增高，这可能是Ca2+内流所致。
2）内源性核酸内切酶激活细胞发生凋亡时，由于内源性核酸内切酶被激活，DNA被从核小体连接处水解，形成180—200bp 或其整倍数的片段。
免疫细胞的凋亡
三、生物大分子的合成
凋亡过程的发生一般需要合成新的RNA和蛋白质， 如在激素、射线作用下，或由于去除生长因子等 所引起的细胞凋亡中，即为如此。蛋白质或RNA合 成抑制剂如吐根碱、放线菌素等可抑制这种类型 凋亡的发生。
TNFR超家族成员的膜配体都是II型膜蛋白，这些 配体构成了TNF超家族。
（一） TNFR超家族的结构特征
TNFR超家族和TNF超家族是以结构为基础的，各 成员间不仅在氨基酸序列上具有不同程度的同 源性，而且在空间结构上也很相似。
TNFR超家族成员均为I型跨膜糖蛋白，它们在胞 膜外区含有2-6个约由40个氨基酸残基组成的富 含半胱氨酸的结构域(cysteine-rich domain, CRD)。
上述结果提示，PKC在成熟或未成熟淋巴细胞的凋 亡信号传递过程中发挥不同效应。
（七）超抗原、丝裂原
超抗原金色葡萄球菌肠毒素可诱导胸腺内CD4+CD8+ 细胞凋亡
丝裂原PWM可诱导成熟及未成熟T细胞凋亡。
第三节 细胞凋亡的生化改变
一、胞内Ca2+ 浓度增高
在所有类型的细胞凋亡过程中，都观察到胞内Ca2+ 浓度增高，这可能是由于Ca2+内流所致。
（1） Fas与FasL的结构与分布
Fas（CD95）也称Apo-1，Fas基因定位于人染 色体10q24.1。其编码产物分子量为45kDa的 I 型 跨膜蛋白，由胞外区（157aa）、跨膜区（17aa） 及胞浆区（145aa）组成。
对Fas胞浆区氨基酸序列的比较发现，它与TNFRI 有一段68aa的同源序列，这段序列对Fas和TNFRI 所介导的细胞凋亡起着决定性的作用，用基因突 变的方法将同源区进行改造后，它们就丧失了致 凋亡的能力，所以这一同源区被命名为死亡结构 域（death domain，DD）。
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用Notch信号通路是一种重要的细胞信号通路，它在许多生物学过程中起着重要作用，包括细胞分化、增殖和凋亡。
近年来研究表明，在急性白血病（AML）中，Notch信号通路的异常活化与白血病细胞的增殖和凋亡紊乱密切相关。
研究发现及开发Notch信号通路抑制剂成为治疗AML的新策略之一。
DAPT（N- [N- （3，5-二氯-2-羟基苯基）-β-甲基乙酰基] -l-谷氨酸-1，5-二甲酯），是一种已经广泛应用于实验室研究中的Notch信号通路抑制剂。
研究表明，DAPT能够有效抑制Notch信号通路的活化，从而影响白血病细胞的生物学行为。
本文将通过对DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用进行综述，旨在探讨DAPT作为治疗AML的潜在价值。
1. DAPT对AML细胞增殖的影响研究表明，Notch信号通路的异常活化对AML细胞的增殖具有促进作用。
而DAPT作为Notch信号通路的抑制剂，能够有效地抑制AML细胞的增殖。
在一项体外实验中，研究人员使用不同浓度的DAPT处理AML细胞，并通过MTT法测定细胞增殖率，结果发现，DAPT 能够显著抑制AML细胞的增殖，且呈现出一定的剂量依赖性。
研究还发现，DAPT处理后的AML细胞形态发生改变，细胞数量明显减少，胞质内出现了更多的囊泡结构，细胞呈现出凋亡的特征。
这些结果表明，DAPT能够通过抑制Notch信号通路活化来抑制AML细胞的增殖，进而为AML的治疗提供了新的方向。
研究还发现，DAPT对AML干细胞也具有一定的作用。
AML干细胞是AML细胞中的一小部分特殊亚群，具有自我更新和增殖的能力，同时也是导致AML复发和耐药的主要原因。
实验结果显示，DAPT能够抑制AML干细胞的增殖，并诱导其凋亡，同时降低其自我更新的能力。
这表明DAPT不仅对AML细胞具有作用，对AML干细胞同样具有治疗潜力。
总结：DAPT作为Notch信号通路抑制剂，对AML细胞的增殖和凋亡具有明显的影响，能够有效抑制AML细胞的增殖，诱导AML细胞的凋亡，并对AML干细胞具有一定的作用。
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3. Bcl-2家族抑制剂：Bcl-2家族属于较大的蛋白家族，所有成员 至少包含4个bcl-2 同源结构域（BH，分别命名为BH1，BH2，BH3， BH4）之一，BH对凋亡功能的发挥意义重大。依据BH结构域组成的 差异，其中有的成员是抗凋亡因子如Bcl-2，Bcl-xl和Mcl 1，而有 的成员是促凋亡因子如Bax，Bak和Bok，后者又可以细分为只含BH3 的促凋亡蛋白（如Bid，Noxa，Puma和Bad）以及同时包含BH1~3的 多结构域蛋白（如Bax和Bak）。绝大多数Bcl-2家族成员含有C端跨 膜结构域，该结构域能促使蛋白与线粒体外膜或其他胞外膜结合从 而发挥各自功能。Bcl-2基因与多种不同肿瘤的发展和治疗抵抗性 密切相关。
• （见图1 细胞凋亡信号通路）
死亡受体通路
• 胞外的死亡信号可通过死亡受体转入胞内。死亡受体为一类跨膜 蛋白, 属肿瘤坏死因子受体(NFR)基因超家族。其胞外部分都含 有一富含半胱氨酸的区域, 胞质区有一由同源氨基酸残基构成的 结构,有蛋白水解功能, 称“死亡区域”( death domain)。“死 亡区域” 使死亡信号得以 进一步传递而启动凋亡。已知的死亡 受体有五种, TNFR-1 (又称 CD120a 或 p55) , Fas( CD95 或 Apo1) , DR3 (死亡受体3,又称 Apo3, WSL-1, TRAMP, LARD) , DR4 和 DR5( Apo2,TRAIL-R2, TRICK2, KILLER)。前三种受体相 应的配体分别为 TNF, FasL(CD95L),Apo3L(DR3L),后两种均为 Apo2L(TRAIL)。
ABT-263
Obatoclax (GX15-070)
HA 14-1
TW-37
4.p53抑制剂：p53是人体中由TP53基因编码的肿瘤抑制蛋白。对多 细胞生物而言，p53意义重大，不仅参与调控细胞循环，而且作为 肿瘤抑制剂预防肿瘤发生，p53具有许多抗肿瘤机制，在细胞凋亡， 衰老，维持基因稳定性，抑制血管生成中都扮演重要角色。P53属 于转录因子，其蛋白水平和翻译后修饰状态随细胞应激而发生变化， 应激物如DNA损伤，缺氧，纺锤体损伤，热激等等。P53的激活起始 于一系列的生理机制包括ATM,ATR,CHk1和MAPKs的磷酸化作用。 MDM2是一种与p53结合的泛素连接酶，靶向p53后进入蛋白酶体降解。 总而言之，p53的激活常常引起凋亡发生，p53失活加速肿瘤进程， 超过50%的癌症都发现有失活的p53突变型。 正常细胞受负调节剂mdm2作用p53处于失活状态，一旦受到细 胞损伤或其他应激物刺激，各种通路会引起p53和mdm2复合物的解 聚。一旦激活后p53会诱导细胞停滞促进损伤修复维持细胞存活， 或者凋亡直接致死损伤细胞。目前就p53如何做修复和凋亡的选择 仍不清楚。
1.Fas ligand（Fas 配基）抑制剂：Fas 配基（又称为Fas L或 CD 95L）是II型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）家族成员。 Fas配基与FAs（受体）结合从而引发体内凋亡的发生是细胞凋 亡外部途径的重要方式之一，此种方式发生的凋亡在免疫系统 的调控和癌症的发展进程中发挥着重要作用。
• Fas介导凋亡先由不同的胞质蛋白与受体(FasL) 的死亡域结合, 然后连接蛋白即 Fas 相关死亡域蛋白FADD直接与Fas死亡域结合, FADD 激活ced-3相关蛋白酶 即 Caspase-8, 引发蛋白水解, 导 致细胞死亡。
• TNF 与 TNFR1 结合可诱导受体死亡结构域的聚集, 随后, TRADD 通过自身的死亡结构域与聚集的 TNFR1 死亡结构域结合。TRADD 可招募TRAF2、RIP 和 FADD 几种信号分子与激活受体结合而形 成受体复合物。TRAF2 和 RIP 可以激活NF-kB 和 JNKPAP-1, FADD 则可以激活细胞凋亡机制。在这些蛋白中, 只有 RIP 具有 酶活性, 但是RIP 在 NF-kB 和 JNKPAP-1 的激活过程中的作用 还不是很清楚。TRAF2 和 RIP 激活 NIK, 后者进而激活IKK (IkB kinase)。IKK 磷酸化I-kB, 导致 I-kB 降解,使NF-kB 进入 核内,激活转录凋亡抑制蛋白IAP，IAP出核，抑制Caspase 产生 的级联反应。
• 此外, 定位于线粒体上的转录因子 p53 能与Bak、 Bax直 接相互作用, 这种相互作用解除了Bak与 Mc-l 1( Bc-l 2 蛋白家族中的抗凋亡蛋白) 的结合,使 Bak 中的 BH3 结构 域外露, 从而处于促凋亡的结构构象此外, 这种相互作用 还引起 Bak 、Bax多聚化, 这一系列的变化导致线粒体通 透性的改变, 使各种促凋亡因子释放到细胞质中。
Fas ligand inhibitor: 是HEK293细胞代谢产生的重组蛋白，为融合在人IgG1 Fc片段上的人Fas（aa. 7-154）胞外域。能够与Fas配基（ 物种：人，大小鼠）特异性结合，从而抑制Fas配基与 Fas蛋白结合而诱导的凋亡活性。
2.caspase抑制剂：Caspase （凋亡酶）参与凋亡，坏死和炎症 信号转导通路。参与凋亡的caspase主要分为两类，启动酶 （caspase-2，caspase-8，caspase-9，caspase-10）和效应酶 （caspase-3，caspase-6，caspase-7），前者位于凋亡信号的 上游，后者位于凋亡过程的下游，可直接切割细胞内有重要作 用的底物蛋白，引起细胞凋亡发生。至今发现的caspases底物 超过700种。启动酶如caspase 8可以直接被死亡受体如FasR激 活，另外也可以发现caspases在胞内作为一些多蛋白复合物的 组成部分，如凋亡过程中caspase 9被招募聚合形成凋亡复合物， 而caspase 1和caspase 5能够组成炎性小体的一部分。
抑制剂名称
作用靶点Βιβλιοθήκη ABT-737Bcl-2/Bcl-xl/Bcl-w，Description：Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w的小分子抑制剂， 细胞渗透性，直接结合以上蛋白的‘水解口袋’从而阻止BH3促凋亡 蛋白如tBid，Bad，Bim聚集形成复合物。肿瘤细胞产生化疗抵抗性会 引起Bcl家族表达量的提高，则抑制Bcl-2/Bcl-xl过表达能非常明显的诱 导肿瘤细胞凋亡发生。 Bcl-2/Bcl-x（L），Description：高效，口服具生物活性，结构类似 于ABT-737的小分子抑制剂，抑制Bcl-2，Bcl-xl与促凋亡蛋白的相互作 用。 /Bcl-w Pan-anti-apoptosis Bcl-2 family，Description：高效泛Bcl-2家族（抗 凋亡蛋白）小分子抑制剂，与含BH3结构域的抗凋亡蛋白结合从而促 进Bax，Bak的释放。 Bcl-2/Bcl-xl/Bcl-w，Description：新开发的细胞渗透性，非多肽的低 分子量Bcl-2蛋白抑制剂(IC50~ 9 μM)，结合蛋白表面疏水口袋。肿瘤 细胞中破坏Bax/Bcl-2相互作用congenial诱导凋亡。也能与抗凋亡蛋白 Bcl-XL和Bcl-w结合。 Bcl-2/ Bcl-XL/ Mcl-1，Description：Bcl-2家族抑制剂，与Mcl-1也具 有非常高的亲和力。
细胞凋亡（Apoptosis）信号通路抑制剂
• 细胞凋亡也称为程序性细胞死亡（PCD），是由基因控 制、高度有序的细胞自主死亡，属于发育和老化过程中 发生的正常现象。凋亡被视为细胞更新，分化和免疫系 统功能发挥的重要环节之一，而免疫反应或者疾病或有 毒物质引起细胞损伤时发生的凋亡则是一种正当的防卫 机制。体内凋亡的异常会引发许多顽固性疾病，如凋亡 过度会导致糖尿病，神经退行性疾病，艾滋病等，凋亡 过少会诱发恶性肿瘤，自身免疫性疾病，病毒感染等。 因此，对凋亡机制的研究具有非常重要的生理意义。 • 细胞凋亡的发生伴随着凋亡酶caspase的激活，参与凋 亡的caspase分为启动酶（caspase-2，caspase-8， caspase-9，caspase-10）和执行酶（caspase-3， caspase-6，caspase-7）。分别位于凋亡信号的上下游。
线粒体通路
• 此通路由含 BH3 结构域的 Bc-l 2 家族成员 Bid 、Bad、 Puma、 Noxa 等在接受到胞内的死亡信号后激活。这些含 BH3 结构域的 Bcl-2 家族成员与另外的 Bc-l 2 家族成员(Bax 亚家族成员 Bax,Bak 等, 主要松散的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆) 作 用,导致后者的寡聚并插入线粒体膜, 引起线粒体膜通透性改变, 跨膜电位丢失, 释放细胞色素 C(Cytc) 和其他蛋白。Cytc 的释 放是线粒体凋亡路径的主要步骤, 在 ATP PdATP 存在的情况下, Cytc 与凋亡蛋白酶活化因子 Apa-f1 形成多聚复合体, 通过 Apa-f 1 氨基端的 Caspase 募集结构域( caspase recruitment domain, CARD) 募集胞质中的 Caspase-9 前体, 并使其自我剪 切活化并启动Caspase 级联反应, 激活下游的 Caspase-3 和 Caspase-7, 完成其相应底物的剪切, 引起细胞凋亡。
• 凋亡主要通过两条途径来实现，一条是外部途径，通过胞外信号 激活细胞内caspase；外部途径又称为死亡受体途径，因其是通 过特定的死亡配体（如FasL,TNF）与细胞表面的死亡受体(如 Fas,TNFR)相互作用而介导的，从而激活胞内的凋亡酶：起始酶 caspase 8→caspase 3；或切割Bcl家族成员Bid蛋白→细胞色素 c释放→caspase 9→放大caspase 3活化。
内质网通路
• 内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所, 同时也是 Ca2+的主要 储存库。内质网在维持细胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、 修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。内质网在凋亡信号处理 过程中发挥重要作用, 内质网通路不同于线粒体或死亡受体介 导的凋亡通路。Caspase-12 位于内质网膜,内质网钙离子平衡 的破坏或者内质网蛋白的过量积累都会诱导 Caspase-12 表达, 同时也导致胞质的Caspase-7 转移到内质网表面。 Caspase-7 激活Caspase-12, 激活的 Caspase- 12 可进一步剪切 Caspase-3 而引发细胞凋亡。此过程由内质网失常引起,内质网 上 Bc-l 2 家族中抑凋亡的蛋白则可以调节网腔中游离 Ca2+浓 度, 使胞质中的 Ca2+维持在合适的浓度水平, 进而起到抗凋亡 的作用。