微生物药物靶标 课程论文
药用微生物论文2200字_药用微生物毕业论文范文模板
药用微生物论文2200字_药用微生物毕业论文范文模板药用微生物论文2200字(一)：面向药企质检岗位之药用微生物学课程实践教学的思考论文摘要：在制药企业中，药品微生物检测是关系到药品质量及患者用药安全的重要岗位之一，要求从业者掌握基本的微生物学理论知识及必要的实践操作技能。
作者根据在药企质检岗位三个月的实践锻炼及对相关药企的调研，对高职院校《药用微生物学》课程实验项目的设置进行了初步的分析和探讨，为课程教学改革提供参考。
关键词：药用微生物学；微生物检测；实践教学《药用微生物学》是面向高职药品生产技术、生物制药、药物制剂、药品安全与质量控制等制药专业群相关专业的专业基础课程，具有较强的理论性和实践性。
通过该课程的学习，要求学生着重掌握微生物的形态结构、微生物的营养、微生物的生长及控制等理论知识及其相关的形态观察、培养、消毒与灭菌、检测等实践操作，为学生学习后续专业课程及从事药企相关工作打下良好基础。
在药企中，微生物学相关的实验技术、实验方法、实验手段已广泛渗透到相关岗位中，但是各岗位所要求的微生物实践操作技术不尽相同，甚至差异较大。
因此，对于制药技术专业群的不同专业，药用微生物学实验项目应该按岗位需要进行分别设置。
根据本人在药企微生物检测岗位的实践及对相关企业的调研，对药品质量与安全专业的药用微生物学实验项目要求及设置进行初步探讨。
一、微生物基础性实验(一)显微镜的使用及微生物形态观察显微镜为人类做出了重大贡献，无论在科学研究还是在工农业生产中，都发挥了重要的且不可忽视的作用。
在药物微生物检测过程中，常常需要通过观察微生物的形态初步确定微生物类别，这就要求熟练掌握显微镜的使用方法及微生物细胞的染色方法。
通过实践训练，使学生掌握显微镜的使用程序，能够正确操作、妥善保管并维护显微镜，并能通过观察各类微生物的标本，对微生物的形态具有初步的理性认识。
(二)培养基的配制培养基是微生物检测和鉴别必不可少的载体，培养基的配制必然是微生物检测人员重要的基本功之一。
药物靶标在新药研发中的作用
药物靶标在新药研发中的作用【摘要】药物靶标是指存在于组织细胞内与药物相互作用,并赋予药物效应的特定分子，绝大多数为蛋白质，包括多种受体、酶等。
近年来，随着分子生物学研究的深入，尤其是人类基因组和蛋白质组学的研究，药物靶标已经成了研发新药的重要手段。
该文综述了药物靶标的发现、基于靶标的药物设计及其在新药研究中的应用前景。
【关键词】药物靶标药物设计靶向治疗所谓药物靶标（drugtarget）是指细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特定分子。
98%以上的药物靶标属于蛋白质。
其中几乎50%以上属于G蛋白耦联受体（GPRs）、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶、锌金属肽酶、丝氨酸蛋白酶、核激素受体以及磷酸二酯酶等6个家族。
从理论上说，作为药物靶标的蛋白质必须能以适当的化学特性和亲和力结合小分子化合物，并与疾病相关。
具体来说，作为药物靶标的蛋白质必须在病变细胞或组织中表达，并且在细胞培养体系中可以通过调节靶标活性产生特定的效应，最后这些效应必须在动物模型中再现。
最终，证明药物在人体内有效之后，才能真正确证药物靶标的价值［1］。
只要找到了药物作用的靶标分子就能根据其特点开发和设计药物，以及进行靶向治疗。
近年来大量分子生物学技术的出现，尤其是基因组学、生物信息学、蛋白质组学、质谱联用技术及生物大分子相互作用分析技术（BIA）等推动了从纷繁复杂的细胞内生物大分子中发现特异性的药物作用靶标分子的进程。
1药物靶标的发现1.1以基因组学、生物信息学为基础发现药物靶标基因组学技术在药物靶标发现中的应用主要体现在以下两个方面：确认致病蛋白质的综合策略(glbalstrategy)和致病蛋白质部分表征的靶标专一策略(target–speifistrategy)［2］。
前者注重于对致病相关基因序列、蛋白质序列等分子信息的分析，包括计算机同源校准（在宿主和病原基因组之间进行同源性比较分析，进而找出致病基因序列）、差别基因表达分析及整体蛋白组分析；后者侧重于对疾病相关基因（靶基因）功能的分析，包括基因敲除(geneknkut)，反义RNA和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预示［3］。
微生物药物论文2500字_微生物药物毕业论文范文模板
微生物药物论文2500字_微生物药物毕业论文范文模板微生物药物论文2500字(一)：微生物药物的研究与开发综述论文摘要在临床上，微生物药物是一类应用非常广泛的药物，在抗感染、抗肿瘤、血糖调节、降血脂及器官移植等临床治疗中发挥着重要的作用。
该文对微生物药物的发展历程、特点、资源研究及开发等方面进行了论述。
关键词药物；微生物；放线菌；基因组学；研究；研发在临床药物学研发中，针对中药、化学药物及生物技术药物研究较多，而微生物药物方面的研究并不多。
随着微生物次级代谢产物研究的增多，有关微生物新药的开发也越来越多，而且微生物药物还具有条件温和、易工业化生产及污染小等优点，加强微生物类药物研究和开发具有现实意义。
1微生物药物的发展历程人类认识微生物的历史悠久，但研究微生物药物的历史并不长，尤其是对微生物次生代谢产物方面的药物研究历史更短，至今不过70年。
微生物药物中的青霉素是由英国的细菌学家在1929年发现的，20世纪40年代初学者Chain与Fl orey将青霉素应用到了临床治疗中。
随后，从微生物次生代谢产物中发现了庆大霉素、红霉素、螺旋霉素及林可霉素等药物。
随着医药学的发展，人们对疾病分子基础与药物作用机制越来越了解，还能在体外构建各类药物筛选的模型，极大地提升了微生物药物研制。
微生物所筛选的生理活性物质中，除了抗生素外，在抗肿瘤用药、免疫抑制剂及酶抑制剂等领域也具有很大的药物开发价值。
在近70年的微生物药物研究中，科学家从土壤、动物、植物、海洋中获取微生物，还有些微生物来自高寒、高温及高压等极端环境，而人类对微生物的了解仍然较少，还不到3%，在微生物代谢的产物当中，还存在着大量待开发的药物，需要人们进一步研究与开发。
2微生物药物的特点微生物药物是指微生物在生命活动过程中，产生的具有生理活性的次生代谢产物及其衍生物。
近些年，随着其微生物次生代谢产物生理活性的研究，微生物中靶位确切的多糖及蛋白分子等活性物质被发现[1-2]。
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展
抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【摘要】目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展.方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展.结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景.结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)005【总页数】6页(P321-325,379)【关键词】抗真菌药物靶标;β-1,3-葡聚糖合成酶;羊毛甾醇14α-去甲基化酶;N-肉豆蔻酰基转移酶;分泌型天冬氨酸蛋白酶【作者】徐波;蒋琰;张万年;盛春泉【作者单位】第二军医大学药学院,上海200433;海市食品药品监督管理局崇明分局,上海202150;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433;第二军医大学药学院,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R914近年来，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病，隐球菌病和曲霉菌病等)大幅上升，已成为一种严重威胁人类健康的疾病[1,2]。
这主要与免疫缺陷患者的急速增加有关，导管插管技术的普遍应用，广谱抗菌素的滥用，骨髓、器官移植和肿瘤放化疗，以及艾滋病患者的增加等因素引起免疫抑制，进而导致机会性深部真菌感染的发生。
目前临床上最常见的致病真菌主要有：白色念珠菌(Candida albicans)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，其中白色念珠菌和烟曲霉菌感染分别占深部真菌感染的70%～90%和10%～20%[3]。
另一方面，一些新型致病真菌(如毛霉菌属、镰孢菌属、结合菌属和足放线病菌属等)不断出现。
创新微生物药物筛选及抗感染药物新靶标研究
６０
创新微生物药物筛选及抗感染药物新靶标研究
作者： 作者单位： 司书毅， 蒋建东 中国医学科学院医药生物技术研究所
引用本文格式：司书毅.蒋建东 创新微生物药物筛选及抗感染药物新靶标研究[会议论文] 2011
创新微生物药物筛选及抗感染药物新靶标研究
中国医学科学院医药生物技研究所司书毅，蒋建东
２０１１年１０月３１目
进入二十～世纪以来，随着生命科学的发展与现代新药研发技术的日益成熟，新药审批 的标准不断提高，创新药物的成功率并没有随着科技进步和高额投入而增加，每年高质量新 化学实体数呈上下徘徊趋势。提高新药发现阶段的命中率成了非常关键的第～步。 迄今为止，微生物产物中已阐明结构的化合物只有２００００多个，而其中１００多种成为Ｉ脑 床药物的品种，无疑是所有化合物成药率最高的类别。在２０世纪八、九十年代期间，利用 微生物发酵产物粗提取品进行药物筛选，由于重复性较差，活性成分纯化的难度大，限制了 创新微生物药物发现的速度和成功率。近２０年来国际上大的制药公司也一度倾向于利用组 合化学制各的大规模化合物库进行新型抗感染及相关活性药物的高通量筛选，虽然筛选效率 大大提高，但得势不得利，其获得新的化学实体的数量并没有显著提高，而且随着新药标准 的提高，新的化学实体反而曾～度呈下降趋势。由此，天然产物作为创新药物的筛选资源再 次受重视。而微生物次级代谢产物相较于动植物次级代谢产物来讲，具有更易开发利用，不 破坏生态环境。可通过发酵大量获得，易于采用生物技术等优点。 我国是世界上生物多样性最丰富的国家之一，天然药物在我国占有重要的地位。尤其是 进入新世纪以来，我国政府极其重视对我国微生物资源开展创新药物的发现研究。科技部在 九五期间资助支持国内筹建了两个国家新药（微生物）新药筛选实验室，十五、十一五期闻 又以筛选平台的形式资助支持创新微生物药物的高效筛选。十年来，我国微生物药物的筛选 规模和技术有了长足的进步。在药物筛选微生物资源方面已经形成了１４多万株的微生物药 物筛选用菌株库，和２２万微生物发酵液提取品库，并逐步加大微生物馏分样品所占比重， 尤其是在微生物产物纯品的分离与结构鉴别方面，取得了可喜的进步，近年来累计获得的微 生物产物纯品已达１２００多种。新建高通量微生物药物筛选模型已达到１６０种，年筛选量己 由十五期间的２０万样次，发展到十一五期间的１００多万样次，通过大量的规模化的筛选， 已经获得一批药物先导化合物和药物候选物，有些已经进入临床前研究阶段。就微生物药物 的筛选规模和水平来讲，我国的创新微生物药物筛选已达到国际先进水平。 随着人类基因组学的研究和微生物基因组学研究的深入，近期有５０００个功能基因或蛋 白被认为是潜在的药物靶标，是２０世纪末已经确定的药物靶点的１０倍以上，这为微生物新 药的筛选与发现奠定了更广阔的基础，但由于真正的药物靶标需要有可靠的有效药物的验 证，因此这些潜在的药物靶标被确认为真正的药物靶标还需要新药研发的实践来证明。 微生物药物特别是抗感染药物的药物靶标又更多地与药用微生物及病原微生物的基因 组学及功能基因组学研究的进展相关。据不完全统计，迄今，世界范围内已有２５００种以上
微生物药物的研究与开发综述
微生物药物的研究与开发综述作者：吴佳新来源：《现代农业科技》2014年第21期摘要在临床上，微生物药物是一类应用非常广泛的药物，在抗感染、抗肿瘤、血糖调节、降血脂及器官移植等临床治疗中发挥着重要的作用。
该文对微生物药物的发展历程、特点、资源研究及开发等方面进行了论述。
关键词药物；微生物；放线菌；基因组学；研究；研发中图分类号 Q939.93 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2014）21-0284-02在临床药物学研发中，针对中药、化学药物及生物技术药物研究较多，而微生物药物方面的研究并不多。
随着微生物次级代谢产物研究的增多，有关微生物新药的开发也越来越多，而且微生物药物还具有条件温和、易工业化生产及污染小等优点，加强微生物类药物研究和开发具有现实意义。
1 微生物药物的发展历程人类认识微生物的历史悠久，但研究微生物药物的历史并不长，尤其是对微生物次生代谢产物方面的药物研究历史更短，至今不过70年。
微生物药物中的青霉素是由英国的细菌学家在1929年发现的，20世纪40年代初学者Chain与Florey将青霉素应用到了临床治疗中。
随后，从微生物次生代谢产物中发现了庆大霉素、红霉素、螺旋霉素及林可霉素等药物。
随着医药学的发展，人们对疾病分子基础与药物作用机制越来越了解，还能在体外构建各类药物筛选的模型，极大地提升了微生物药物研制。
微生物所筛选的生理活性物质中，除了抗生素外，在抗肿瘤用药、免疫抑制剂及酶抑制剂等领域也具有很大的药物开发价值。
在近70年的微生物药物研究中，科学家从土壤、动物、植物、海洋中获取微生物，还有些微生物来自高寒、高温及高压等极端环境，而人类对微生物的了解仍然较少，还不到3%，在微生物代谢的产物当中，还存在着大量待开发的药物，需要人们进一步研究与开发。
2 微生物药物的特点微生物药物是指微生物在生命活动过程中，产生的具有生理活性的次生代谢产物及其衍生物。
近些年，随着其微生物次生代谢产物生理活性的研究，微生物中靶位确切的多糖及蛋白分子等活性物质被发现[1-2]。
马尔尼菲青霉菌药靶基因发掘与利用
马尔尼菲青霉菌药靶基因发掘与利用作者：任双喜来源：《中国新技术新产品》2008年第23期摘要：随着免疫抑制剂、深度化疗、广谱抗生素等的广泛应用，真菌感染尤其是条件致病真菌感染在艾滋病、恶性肿瘤等病人中发病率日趋升高，成为艾滋病、恶性肿瘤等患者的主要致死因素。
其中马尔尼菲青霉菌感染已被公认是艾滋病指征之一。
本文论述了马尔尼菲青霉菌药靶基因发掘与利用。
关键词：真菌；马尔尼菲在泰国，70%－80%的艾滋病患者感染上马尼菲青霉病，是继结核病和隐球酵母病之后的第三大并发病；在香港，10%的爱滋病病人感染上马尼菲青霉病；在中国大陆，马尼菲青霉病多发生于广西、广东、云南、贵州等地。
然而，由于对马尼菲青霉病及其病原菌认识不够，经常造成误诊、误治，死亡率很高。
由于病原真菌属于真核类生物，开发高效、广谱的抗真菌药物一直是举世公认的难题。
目前，临床上仅有氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B等有限的几种抗真菌药物；而且现有抗真菌药物存在明显的缺点：作用慢、抗菌谱窄、毒性一般都比较大。
另外耐药菌株的出现（如：马尔尼菲青霉菌对临床上广泛使用的氟康唑具有耐药性），限制了仅有的几个抗真菌药物的使用。
但抗真菌药物的市场潜力巨大，据预测到2007年抗真菌药物市场份额将达到87亿美元（），抗真菌药物的研究仍是目前药物研发方面的一个热点。
此外，抗真菌药物不仅具有很大的市场潜力，也是发展新的抗肿瘤药物、免疫抑制剂等的一个有效途径。
如临床上广泛使用的免疫抑制剂（环孢霉素A、他克莫司、雷酚酸、雷帕霉素等）最初都是作为抗真菌活性药物来开发的。
目前最具开发前景的新一代抗肿瘤药物埃博霉素是由粘细菌产生的一新型天然细胞毒化合物，通过诱导微管蛋白多聚体形成超稳定态，阻碍有丝分裂，具有抗真菌和抗肿瘤活性。
因此，通过对主要引起我国和东南亚地区发病的马尔尼菲青霉菌，筛选特异的诊断标记物、药物靶标，展开基因功能研究，不仅为解决临床诊断和预防奠定基础，而且也为创新药物的研发提供一个新的思路。
小柴胡颗粒生物靶标网络及潜在作用机制解析
第60卷第3期2021年5月Vol.60No.3May2021中山大学学报（自然科学版）ACTA SCIENTIARUM NATURALIUM UNIVERSITATIS SUNYATSENI小柴胡颗粒生物靶标网络及潜在作用机制解析*毕聪1，郑如文1，杜海泳1，张俊华1，江志强1，何逸禧1，廖彦2，陈秀丽2，彭维2，姚宏亮3，刘宏11.广州白云山光华制药股份有限公司，广东广州5102852.中山大学生命科学学院/广东省中药上市后质量与药效再评价工程技术研究中心，广东广州5102753.广东省生物资源应用研究所，广东广州510260摘要：小柴胡颗粒系广州白云山光华制药股份有限公司生产的名优中药品种，具有解表散热、舒肝和胃的功效。
本研究基于网络药理学技术解析小柴胡颗粒生物靶标网络及潜在作用机制。
通过TCMSP、Pubmed、UniProt等数据库筛选小柴胡颗粒的活性成分与作用靶点，采用String、Cytoscape分析作用靶点蛋白质相互作用PPI网络并进行GO功能、KEGG通路富集，构建小柴胡颗粒活性成分—靶点—通路网络。
结果表明，小柴胡颗粒中共筛选得到了82个活性成分与242个潜在作用靶点。
其中，黄酮类成分槲皮素、山奈酚、木犀草素、汉黄芩素、柚皮素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮、黄芩素、黄芩苷以及甾醇类成分豆甾醇、β-谷甾醇为主要活性成分；VEGFA、JUN、MAPK3、AKT1、MMP9、IL6、ALB、PTGS2、CXCL8、CASP3为关键作用靶点；共富集得到20条关键作用通路，其中50%与抗病毒密切相关，包括Human cytomegalovirus infection、Influenza A、Epstein-Barr virus infec⁃tion等，其他作用通路主要包括免疫及炎症相关通路PI3K-Akt pathway、MAPK pathway、TNF pathway等及凋亡相关通路Apoptosis等。
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微生物药物靶标摘要：微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。
在因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下，一些新的微生物药物靶标寻找方法应运而生了。
靶标可根据作用对象，作用原理等进行分类。
许多新型的药物靶标被发现，如以群体感应为靶标，调控群体感应过程中的关键步骤可以达到治疗感染性疾病的目的。
关键词：微生物药物靶标群体感应微生物耐药性问题日益严重,很多病原微生物,例如结核分枝杆菌和恶性疟原虫等对人类生命健康造成了极大的威胁,开发新的抗菌药物迫在眉睫。
微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。
这些天然化合物本身或其改造后的产物已经成为医疗领域中主要使用的药物；同时，在农业领域的病虫害防治上也有重要的应用。
它们进入细胞与特定的生物分子即靶标相结合，通过靶标影响整个细胞及组织的功能，起到特定的治疗或预防作用。
微生物药物靶标在整个过程中起关键作用。
1 微生物候选药物靶标的选择候选药物靶点(标) 的条件之一是微生物生存或致病所必需。
目前微生物的毒力因子和保守基因为主要的药物靶标。
细菌毒力因子包括黏附素,侵袭素,内、外毒素以及细菌超抗原与革兰氏阴性(G - )菌的Ⅲ型分泌系统等。
1.1 微生物生存相关的药物靶标目前临床应用的抗生素主要包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类等,其作用机制主要包括抑制细菌细胞壁合成和损伤细胞膜功能、影响蛋白质合成、抑制核酸合成等过程,这些抗生素的作用点都是细菌生存所必需。
广谱抗生素的作用靶点为多种细菌中保守的蛋白。
在多个物种中高度保守的基因很可能就是生存必需的基因,可通过比较不同物种尤其是进化距离比较远的物种之间寻找保守基因。
1.2 微生物致病和毒力相关的药物靶标微生物致病和毒力相关的一些基因产物为微生物非必需,针对这些药物靶点的药物可降低微生物的致病力但并不能杀灭它们,例如,结核分枝杆菌fbpA 和sapM 基因双敲除后,其毒力降低。
将这两个基因克隆后发现它们属于结核分枝杆菌的非必需基因。
另外,致病性G - 菌的Ⅲ型分泌系统(type Ⅲsecretion system,T3SS) 主要位于细菌致病岛中,编码其输送系统的基因高度保守,编码20 多种基因产物。
不同的病原菌之所以能够产生不同的疾病和症状,可能是因为它们分泌不同的蛋白质,作用于不同的宿主细胞和分子。
耶尔森菌可分泌10 多种效应分子,并将它们分别注入宿主细胞,其中YopE 和YopH 可修饰巨噬细胞蛋白,破坏细胞的功能,使巨噬细胞不能够吞噬和杀伤该菌;YopJ/ P 蛋白抑制MAPK 和NF-κ B 信号通路,抑制促炎细胞因子和趋化因子(TNF-α、IL-8、IL-12 和IL-18 等) 的产生,诱导细胞凋亡。
1.3 可作为药物靶标的其他分子其他一些分子也可成为潜在的药物靶点,例如G - 菌的外膜蛋白参与黏附侵袭、受体识别、物质转运和防护等功能,在细菌生理活动中发挥重要作用。
RNA分子也能作为药物靶点,例如大环内酯类药物的作用靶标为rRNA。
氨基糖苷类,大环内酯类,四环素类,氯霉素类等抗生素可作用于tRNA 的前体、修饰及成熟等生物合成环节。
近年来,人们发现细菌生物被膜(bacterial biofilm)可阻挡抗生素的渗入和机体免疫分子的杀伤作用;此外,生物被膜内的细菌彼此间还可发生信号转移、耐药基因和毒力因子捕获与转移,也是抗细菌药物的潜在靶标。
2微生物药物靶标寻找方法药物与细胞内靶标相互作用，是药物发挥作用的基础。
这种相互作用有的是可逆结合，有的是不可逆结合；而且这些药物的靶标可能是一个，也可能是多个。
传统的小分子药物靶标寻找方法主要有同位素示踪法和紫外及荧光光谱法。
近年来随着基因组学技术、蛋白质组学技术及生物信息学技术的广泛应用与发展，一些高通量、高效率的新药物靶标寻找方法相继产生，它们大多是从基因组或蛋白质组的整体水平上来寻找药物靶标。
这些技术的应用大大加快了药物靶标寻找的速度，也为进一步分离活性微生物次生代谢物提供了大量的靶标资源，有助于进一步寻找新的高效药物。
其中，基因组学的方法主要是通过分析基因组表达情况研究药物对生物体造成的影响，推测未知功能药物的作用方式；蛋白质组学的方法则主要是直接寻找药物影响的蛋白质，为小分子药物靶标发现提供直接的证据。
2.1 基于基因组学的小分子药物靶标寻找方法比较基因组学是在基因组图谱和测序的基础上,利用某个基因组研究获得的信息推测其他原核生物、真核生物类群中的基因数目、位置、功能、表达机制和物种进化的学科,从而获得有关微生物物种进化与分类、相关毒力因子、药物靶标的信息,并将其及早应用于预防诊断和治疗微生物感染性疾病。
比较基因组学通过对不同物种或者不同个体的基因组数据进行比较分析,揭示彼此间的相似性和差异性,以了解不同物种间或者不同种群间在功能上、进化上的特征。
目前,超过39 000 个基因组测序,大约 3 000 个微生物全基因组测序已经完成,每年有500 个新种被发现。
综合这些信息能够为进一步探究病原菌的致病机制、生理生化特点、种群多态性和进化研究提供新的途径。
大约30% ~ 40% 药物实验的失败是由于选择的靶标不合适。
微生物中的必需基因很多(占10% ~15% ),其中许多基因缺乏详细注释,给选择优化带来困难。
全基因组测序及生物信息技术应用于微生物基因组信息的研究,为比较基因学研究提供有力支撑。
因此,有必要通过比较基因组学,选出临床上主要病原微生物的共有基因作为候选药物靶标,而且确保这些基因是人类基因组中没有的,这是降低药物毒性的关键。
2.2基于蛋白质组学的微生物药物靶标寻找方法根据药物与靶标的亲和性、靶标的表达量、靶标的结构稳定性等特征，科研工作者们开发了多种用于微生物药物靶标寻找的方法。
其中，根据靶标表达量改变发展出的靶标寻找技术具有最为普遍的应用，这些技术强烈地依赖于蛋白质定量技术的支撑，所以蛋白质定量技术在小分子药物研究中是一个关键技术。
目前，比较成熟的蛋白质定量策略主要有两种，一种是基于传统二维凝胶电泳(2-D PA G E ) 及染色的技术，另一种是基于质谱检测的技术。
2.2.1蛋白质差异表达在微生物药物靶标寻找中的应用蛋白质组学研究方法通过比较不同条件下(药物作用前后、不同组织、不同生长阶段等) 细胞产生的蛋白质种类及数量上的差异来研究药物的作用机制。
为了应对环境的改变，生物体必须进行自身的调整，这必然导致某些基因开始表达或表达上调，某些基因不再表达或表达下调，反应在蛋白质水平上则表现为蛋白质的种类和数量的改变，这些变化为寻找药物作用靶标提供了依据。
2.2.2 蛋白质亲和特性在微生物药物靶标寻找中的应用亲和纯化技术很早就被认为足寻找生物活性分子靶标的最有效方法。
该技术的原理如：首先将药物分子固定到固相载体(如微珠) 上，与细胞蛋白质裂解液温育，去除没有结合的蛋白质，再通过高离子强度洗脱或是煮沸处理等方法将靶标与固相载体上的药物分离，这样上清液中的蛋白质即为药物结合的蛋白质。
2.2.3蛋白质稳定性在微生物药物靶标寻找中的应用近年来，蛋白质的稳定性特征结合基于质谱的蛋白质组学技术在小分子药物靶标寻找中开始发挥作用。
W est等利用药物与靶蛋白相互作用时蛋白质结构发生改变的特性，借助热动力学方法测定蛋白质折叠反应，以表征靶标不同的折叠状态，其原理是蛋白质中的甲硫氨酸残基在化学变性剂存在条件下发生氧化的速率能反映蛋白质折叠的情况。
在一定时间及一定浓度的化学变性剂存在时，蛋白质的甲硫氨酸残基只发生部分氧化，不同折叠状态的蛋白质氧化程度不同，即可以通过氧化速率反映同一蛋白质的不同折叠状态，总蛋白经蛋白酶消化得到包含甲硫氨酸的肽段，进一步用串联质谱分析肽段中甲硫氨酸的氧化程度，那些含不同氧化程度肽段的蛋白质即为靶标。
3 目前发现的新药物靶标人类功能基因组学、蛋白组学、生物信息学、结构生物学、化学生物学等揭示了更多新型的药物靶标(1 500 ~4 000 个),这些也为揭示微生物产物更广范围的生物活性和为新型微生物药物的大量研发奠定了良好基础。
由于大量耐药菌的出现,尤其是多重及广泛耐药结核杆菌、耐药革兰氏阴性菌造成了抗菌药物治疗的严峻形势,客观上需要更新、更多的抗生素。
资源微生物基因组学研究,揭示了微生物具有更大的合成天然产物的潜力,也成为研究的热点之一。
一般的放线菌基因组具有20 ~ 30 个天然产物生物合成基因簇,一般的丝状真菌基因组具有30 ~50 个天然产物生物合成基因簇和复杂调控基因机制以及天然产物结构后修饰酶。
约有90%以上的微生物不能在常规条件下培养。
极端环境(如海洋与植物内生菌等特殊生境)中生存的微生物和新型次级代谢产物的大量获得,为新型抗生素及微生物药物的开发奠定基础。
3.1 抗真菌药物靶标有抗真菌药物(氮唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类)普遍存在如抗菌谱窄、副作用大等局限性,导致其临床应用受限。
因此,研究与开发新型抗真菌药物无疑将成为解决此类难题的重要希望。
3.1.1 抑制真菌细胞壁合成的药物真菌细胞壁中,β-1,6-葡聚糖与几丁质通过β-1,3-葡聚糖还原末端连接形成三维网络结构,此外,某些β-1,6-葡聚糖也可直接与几丁质相连。
细胞壁蛋白中,糖基磷脂酰肌醇(GPI) 锚定蛋白与内部重复蛋白(Pir 蛋白) 分别通过β-1,6-葡聚糖及β-1,3-葡聚糖共价连接于真菌细胞壁多糖骨架上。
以Gwt1p 为靶标的E1210:小分子化合物E1210 通过抑制Gwt1p (GPI 锚定蛋白合成过程中参与肌醇酰化反应的酶)活性,抑制GPI 锚定蛋白合成,进而减少GPI 锚定蛋白含量,抑制细胞壁甘露糖蛋白层对多糖骨架的附着,最终抑制真菌生长。
以Kre6p 为靶标的D11-2040:小分子化合物D11-2040 可通过抑制β-1, 6-葡聚糖合成酶Kre6p 的活性,抑制β-1,6-葡聚糖合成,直接破坏真菌细胞壁结构,降低真菌致病力。
3.1.2 抑制蛋白激酶或蛋白磷酸酶信号通路的药物真菌拥有类似哺乳动物的信号转导通路,可通过抑制真菌蛋白激酶或蛋白磷酸酶信号通路的化合物抑制真菌生长。
以Pkh1 /2 激酶为靶标的KP-372-1:抗癌化合物KP-372-1 (哺乳动物细胞PDK1 /Akt 抑制剂) 可抑制真菌Pkh1 /2 激酶活性,产生抗真菌作用。
Pkh1 /2 激酶被KP-372-1 抑制后,真菌细胞壁损伤、CWI 信号通路阻断,真菌死亡。
以Hsp90 为靶标的17-AAG:抗肿瘤化合物17-AAG 可抑制真菌Hsp90 活性。